Transcript A. Belogurov Jr., et al. FASEB J. 2012

Подходы к терапии нейродегенеративных заболеваний с помощью
инкапсулированных нанолекарств
Александр Габибов
Autoimmune disorders as a source of catalytic antibodies
“normal” repertoire is powered in autoimmunity
•
MESSAGE
Basically ALL Autoantigens may serve as substrates for autoantibodies.
Shuster et al. Science, 1992
Kolesnikov et al. PNAS, 2000
Ponomarenko et al. Meth. Immunol., 2002
Kozyr et al. Imm.Lett., 2002
Ponomarenko et al. PNAS, 2006
Ponomarenko et al. Biochemistry 2006
Ponomarenko et al. Biochemistry, 2007
Belogurov et al. J.Immunology, 2008
Durova et al. Molecular Immunology, 2009
Belogurov et al. Autoimmunity, 2009
A. Belogurov Jr. et al, BioEssays 2009
Рассеянный склероз
The B-Cell – Old Player, New Position on the Team NEJM, 2008
Do Myelin-Directed Antibodies Predict Multiple Sclerosis? NEJM, 2003
Традиционные подходы к лечению
рассеянного склероза
Новые подходы к лечению
рассеянного склероза,
разрабатываемые в лаборатории
биокатализа ИБХ РАН
Copaxone (глатирамера ацетат)/IFNb Индукция толерантности иммунной
– общая иммунносупрессия
системы к ОБМ. Пептиды основного
белка миелина.
Миелоксен®
Моноклональные антитела
Rituximab/Natalizumab –
неспецифическое воздействие на
Т-/В-клетки
Направленная элиминация клонов
аутореактивных В-клеток
иммунотоксинами
Ингибиторы активности протеасомы: Иммунопротеасома в ЦНС как
Bortezomib – апоптоз активно
мишень для направленного действия
пролиферирующих клеток
низкомолекулярных ингибиторов
MBP
Musse et al, PNAS 2006
Abzymatic Site-specific
MBP hydrolysis
The cleavage sites are localized inside the
encephalitogenic epitopes
Ponomarenko et al, PNAS 2006
EPeFRET - сенсор каталитической активности
аутоантител
Progressive MS
n=13
Other Neurological Diseases
n=22
9%
77%
85%
Novel Biomarker for Multiple Sclerosis
RR MS
n=13
0%
Healthy Donors
n=11
Belogurov et. al Journal of Immunology 2008
Определение фрагментов МВР, связывающихся
аутоантителами, при рассеянном склерозе
A. Belogurov Jr., et al. Journal of Immunology 2008, FASEB J. 2012
Specific B-Cells depletion in MS
CD4CD25High
TOLERANCE
MBP
BCR
Autoreactive
B-Cell
B-Cell Receptor (BCR), fragments of myelin basic protein (MBP)
Создание рекомбинантных молекул, способных избирательно
уничтожать определенную популяцию В-клеток
Совместно с лабораторией молекулярной иммунологии ИБХ РАН
A. Stepanov, A. Belogurov Jr., et al. PLoS ONE 2011
Персонализированная медицина
XX век
Терапия «блокбастерами»
«Одно лекарство для всех»
XXI век
Индивидуальный подбор терапии в
зависимости от иммунологических
особенностей пациента и индивидуального
течения РС
Доклинические испытания инкапсулированных
пептидов МВР, подавляющих развитие ЕАЕ
A. Belogurov Jr., et al. FASEB J. 2012
Доклинические испытания инкапсулированных
пептидов МВР, подавляющих развитие ЕАЕ
A. Belogurov Jr., et al. FASEB J. 2012
Доклинические испытания инкапсулированных
пептидов МВР, подавляющих развитие ЕАЕ
1.
2.
Инкапсулированные пептиды МВР более чем на 40% снижают тяжесть заболевания у
модельных животных
Предложенная терапия ингибирует нейродегенеративный процесс, подавляет
экспрессию провоспалительных Th1 цитокинов и аутоантител, а также индуцирует
ремиелинизацию и экспрессию нейротропного фактора мозга
A Belogurov Jr. et al., Autoimmunity 2009, FASEB J. 2012
Моноклональное антитело, отобранное из фаг-дисплейной библиотеки, способно
единовременно связывать МВР и вирусный белок EBV LMP1
1.
2.
Впервые показана способность моноклонального антитела, отобранного на миелиновый
антиген, связывать вирусный белок
Подтверждение гипотезы о вирусной этиологии рассеянного склероза
A. Gabibov, A. Belogurov Jr., et al. FASEB J. 2011
Гипотеза кросс-реактивности в этиологии РС
Molecular mimicry in Multiple
Sclerosis
Combinatorial antibody library from multiple sclerosis patients reveals antibodies that
cross-react with myelin basic protein and EBV antigen
H. Wekerle et al, NEJM 2003
A. Gabibov, A. Belogurov Jr., et al. FASEB J. 2011
Комбинаторный поиск новых биомаркеров и
аутоантител при аутоиммунных заболеваниях
A Belogurov Jr. et al. FEBS Lett. 2012
Durova et al, Mol Immunology, 2009
Der Mensch als Industriepalast (Man as Industrial Palace) Stuttgart, 1926. Chromolithograph. National Library of Medicine. Fritz Kahn
(1888-1968) Kahn’s modernist visualization of the digestive and respiratory system as "industrial palace," really a chemical plant
Институт биоорганической химии
им. академиков М.М.Шемякина и
Ю.А.Овчинникова РАН
Алексей Белогуров, Иван Смирнов, Алексей Степанов, Денис Илюшин, Инна
Куркова, Азад Мамедов, Яков Ломакин, Мария Захарова, Наталья Пономаренко