Transcript Diapositiva 1

Modulazione del dolore
corteccia
talamo
neurokinine
sostanza P
VIP
sost. grigia
periacqueduttale
n. ventricolare
magno
5-HT
ENK
NA
Fibre A, C
5-HT
kinine
prostaglandine
istamina
ac. lattico
ipotalamo
locus
ceruleus
CLASSIFICAZIONE degli OPPIOIDI
Origine
Struttura chimica
Interazione recettoriale
oppiacei
composti sintetici
opiopeptine
morfina, codeina
metadone, meperidina, fentanil
encefaline, β-endorfina, dinorfina
fenantrenici
fenileptilamine
fenilpiperidine
morfinani
benzomorfani
morfina
propossifene
difenossilato, loperamide
butorfanolo
pentazocina
agonisti puri
agonisti parziali
agonisti-antagonisti
antagonisti
morfina, eroina, metadone, fentanil
buprenorfina, codeina
pentazocina, buprenorfina
naloxone, naltrexone



proteine G
inibizione
AC
apertura
canali K+
chiusura
canali Ca++
 AMPc
iperpolarizz.
cellulare
 release
mediatori
selettività recettoriale
μ
δ
κ
+++
+++
+++
leu-encefalina
+
+++
met-encefalina
++
+++
dinorfina
+
+
PEPTIDI ENDOGENI
(opiopeptine)
β-endorfina
+++
morfina
metadone
meperidina
pentazocina
fentanil
sufentanil
selettività recettoriale
μ
δ
κ
AGONISTI PURI
morfina (← codeina)
ossimorfone
destropropossifene
metadone
meperidina
fentanil, sufentanil
+++
+++
+++
+++
++
+++
+
+
+
+
+
+
+
+
+
AGONISTI (parziali)- ANTAGONISTI
buprenorfina
pentazocina
codeina
tramadolo
(+++)
–
(+?)
(+?)
ANTAGONISTI
naloxone
naltrexone
–––
–––
+ agonisti
(+) agonisti parziali
+
––
++
–
–
––
–––
– antagonisti
O-dealchilazione della codeina
da parte del CYP2D6
ATTIVAZIONE METABOLICA DEL TRAMADOLO
CYP2D6
Blocco re-uptake di
NA (S,S) e 5HT (R,R)
Agonista μ (R,R)
Rapporto selettività recettoriale-effetto
μ
Analgesia
sopraspinale
spinale
periferica
Depressione respiratoria
Miosi
↓ Motilità intestinale
Euforia
Sedazione
Dipendenza fisica
+++
++
++
+++
++
++
+++
++
+++
δ
κ
++
+
++
++
++
+
+
++
+
Via di somministrazione
orale
Dose
morfina
1
sottocutanea, endovenosa
1/3
peridurale
1/10
subaracnoidea
1/100
FARMACOGENETICA
DEGLI OPPIOIDI
S.N.C.
polimorfismi
modulazione del dolore
trasduzione segnale
COMT
MC1R
recettori μ, δ, κ
OPRM1
farmaco
ABCB1
P-gp
barriera E-E
PLASMA
farmaco
bile
farmaco
P-gp
FEGATO
Enzimi:
CYP2D6
UGT2B7
metabolita/i
ABCB1
CYP2D6
UGT2B7
MODULAZIONE FARMACOGENETICA DELL’EFFETTO ANALGESICO
GENE
variante
frequenza
OPRM1
118>G
17.2%
472G>A
46.2%
29insA
451C>T
478C>T
2%
4.5%
4.3%
farmaci coinvolti effetto analgesico
(recettore μ)
COMPT
alfentanil
morfina
6-glucuronide
l-metadone
ridotto (50-70%)
morfina
aumentato (20%)
(catecol-O-metil
transferasi)
MC1R
(recettore
melanocortina)
CYP2D6
(citocromo
P450 2D6)
2549>del
duplicazione
1846G>A
ABCB1
(glicoproteina P)
3435C>T
morfina
6-glucuronide
pentazocina
2%
2%
20.7%
47.6%
aumentato (60-70%)
aumentato (30-40%)
aumentato solo nelle donne
codeina
codeina
tramadolo
tramadolo
assente
intossicazione
aumentato
ridotto (35%)
morfina
fentanil
aumentato (90%)
maggiore depressione
respiratoria
EFFETTO ANALGESICO
Oppioidi ad alta efficacia:
morfina, idromorfone, ossimorfone
metadone
fentanil, sufentanil, remifentanil
Oppioidi a media efficacia:
buprenorfina
pentazocina
Oppioidi a bassa efficacia:
codeina, diidrocodeina, ossicodone
tramadolo
propossifene
DE50 morfina
naloxone
0
12
morfina
24
36
48
60
ore di esposizione alla morfina
J Pharmacol Exp Ther 1969; 167: 1
DE50 naloxone
Effetto morfina = analgesia (test piastra calda)
Effetto naloxone = sindrome da astinenza
72 ore
Ipotesi di meccanismo biochimico della tolleranza e dipendenza
morfina
400
300
%
adenilato
ciclasi
200
100
AMPc
0
tempo
Proc Natl Acad Sci USA 1975; 72: 3092
Naloxone
0.4 mg 0.4 mg
1.2 mg
coma di IV grado
Frequenza respiratoria
(atti respiratori al minuto)
Pressione sanguigna
(mmHg)
completamente cosciente
20
15
10
5
80
50
20
100
50
90
50
100
50
160
80
160
75
15
Volume minuto
(L/min)
10
5
0
0
1
2
Ore
3
4
ALTRI FARMACI ANALGESICI:
Ziconotide (bloccante i canali del Ca+2 di tipo N, via intratecale)
Ketamina (antagonista recettori NMDA, dosi sub-anestetiche)
Tetraidrocannabinolo (agonista recettori CB1)
dolore
neuropatico
Anticonvulsivanti (gabapentina, carbamazepina, etc.)
Antiaritmici (mexiletina)
farmaci
adiuvanti
Antidepressivi (bloccanti il re-uptake di NA e 5-HT)
Glucocorticoidi