Transcript Hemafagositoz ve Sepsis

İkincil hemofagositik lenfohistiositoz / sepsis /
çoklu organ yetersizligi / makrofaj aktivasyon
sendromuna bağlı hiperferritinemisi olan kritik
hasta çocuklarda tedavi nedir?
D Demirkol, D Yildizdas, B Bayrakci, B Karapinar, T Kendirli, TF
Koroglu, O Dursun, N Erkek, H Gedik, A Citak, J Carcillo
1
2
Sepsis/MAS/SHLH ayrıcı tanısı ….
Bitmeyen hikaye
 Belirlenmiş kriterlere rağmen sepsis / MAS ve SHLH ayırıcı tanısını
yapmak zordur
 HLH tanı kriterlerinin birçoğunu sepsis veya sistemik inflamatuvar
yanıt sendromu olan hastalarda da görmek olasıdır
 Birçok HLH hastasında çoklu organ yetersizliği gelişir ki benzer
durum sepsis ve SIRS için de söz konusudur
3
Hemafagositoz ve Sepsis
 12 hasta, toksik şok tanılı. Patolojik bulgularında RES’de hemofagositoz (Larkin et al Ann Int Med
1982)
 Hemofagositik sistem hisitositozu, CGD, and salmonella septisemisi olan hasta. Yazarlar bakteriyel
infeksiyon ve immun yetersizliğin malign hematolojik hastalıklarla karıştığını vurgulamışladır
(Benz- Lemoine et al Arch Fr Pediatr 1983)
 Histiositik Meduller Retikulositozis, orijinalde neoplastik hastalık olarak tanımlanmasına karşın
aslında bakteriyel infeksiyon sonucu gelişen reaktif hemofagositik sendromdur (Risdall J et al
Cancer 1984)
 Weber-Christian sendromu (tekrarlayan nodular pannikülit) hemofagositozla giden histiositik
proliferatif yanıttır (Aronson et al J Am Acad Dermatol 1985)
 Üç tüberküloz vakasında hemofagositozun görüldüğü benign histiositik prolifersayon gösterilmiştir
(Campo et al Cancer 1986)
 Benign hematolojik proliferasyonların patolojik incelemesi. 230 ardışık erişkin otopsisinde 102
hemofagositoz gösterilmiştir. Yakın zamanlı RBC transfüzyonu ve sepsis ile ilişkilendirilmiştir.
HLH’nin ikincil olabileceği ve her zaman malign değerlendirilmemesi gerektiği yorumu yapılmıştır
(Suster et al Hum Pathol 1988)
 Sistemik E.Coli ve Candida infeksiyonu olan iki çocuk hastada KIA’da DIK ve HLH gösterilmiştir
(Hara T et al Acta Paediatrica Jpn 1989)
 Fatal EBV infeksiyonu olan 3 hisitositik medüller retikülositozis saptanmıştır. Atipik histiositler
poliklonal B immunoblastlarından transforme olmuşladır. (Su IJ et al Human Pathol 1990)
 Brucella septisemi tanılı hastada histiositik hemofagositoz infeksiyonun tedavisi ile düzelmiştir (Di
Mario A et al Ann Hematol 1995)
4
Hemafagositoz ve Sepsis
 ALL tanılı iki çocuk hasta, selülit ve sepsis ikincil hemofagositik sendrom gelişmiş (Hsiao CC et al
Zhogua Min 1996)
 Thrombositopeni, M-CSF and sepsisde hemofagositoz. 50 ardışık hasta; hemofagositoz (64%)
ilişkili ÇOY (OR = 31) ve infeksiyon (OR = 6.8) arasında bağlantı gösterilmiş. M-CSF
hemofagositozu artırmakta (Francois B et al Am J Med 1997)
 3 aşında H. Flu, ÇOY ve hemofagositoz antibiyotik , tekrarlanan kan değişimi, deksametazon ve
IVIG ile düzelmiş (Nishimura et al Am J Nephrol 2000)
 Preterm bebekte Pseudomonas inf ve hemofagositik sendrom antibiyotik tedavisi ile kısmi
düzelme (Aliefendioglu et al Turk J Pediatr 2000)
 Down sendormu tanılı çocuk hasta, şüpheli lösemi, KIB ise hemafagositoz, granülomlar ve
Salmonella. Antibiyotik tedavisi ile düzelme (Sakhalkar VS et al J Pediatr Hematol Onc 2001)
 Renal trans hastası HHV-8 inf sonrası hemofagositoz, immunsupresyonu azaltılması ve foscarnet
tedavisi ile düzelme (Luppi M et al Transplantation 2002)
 Metastatik prostat kanseri tanılı hastada E. Coli sepsisi ve HLH. Antibiyotik tedavisi ile düzelme
(El Khoury et al Rev Med Interne 2003)
 KIT hatasında Plasmodium falciparum infeksiyonuna ikincil hemofagosititk sendrom kinidin ile
düzelme (Abdelkefi A et al Hematol J 2004)
5
Hemofagositoza bağlı lenfohistiositik aktivasyon HLH’de
ve sepsisde aynı mekanizmayı paylaşmakta
6
Periferik hemofagositoz, ciddi SIRS ve/veya hemofagositik sendromun erken
bulgusu olabilir
7
HPS ve Sepsis
 HLH tanısı alan 122 çocuğun %41’de birincil infeksiyon var
 Hemofagositoz olan hastalarda yapılan 107 otopsinin
%64.5’de infeksiyon var
8
9
10
Bu örtüşme tedavi ve prognozla
doğrudan ilişkili
Uluslararası Histiosit derneğine göre familyal veya ikincil HLH 8
hafta kemoimmun terapi ile tedavi edilmelidir.
11
12
13
14
Kemoterapi ile tedavi edilen çocuklarda
mortalite %40
15
Kemoterapi ile tedavi edilen hastalarda mortalite 24%
IVIG ve steroid ile tedavi edilen hastalarda mortalite 1%
16
Virüs ilişkili hemofagositik sendrom tanılı erişkin altı hastadan beşi çoklu organ
yetersizliği nedeniyle kaybedilmiş. Virüs ilişkili hemofagositozda mortalite %89.
17
Bu örtüşme tedavi ve prognozla
doğrudan ilişkili
Tanısı örtüşen SHLH/MAS vakalarında sitotoksik HLH protokolünü
kullanmak gerekli olmayabilir veya ciddi sepsis, ÇOY, veya SHLH’de
zararlı olabilir.
18
FHL- absent NK/CTL function- no cell mediated immunity or activated
immune cell death
MAS-Decreased T
reg cells and NK
function so
undamped
inflammation but no
immune supression
SEPSIS/SHLH-Prominent TH2
phenotype with reduced NK activity
and macrophage TNF response
immune supression
19
Indeks Vaka
 Beş yaş altı aylık erkek, ALL+varisella infeksiyonu
 ÇYBÜ’ne organ yetersizliği ve mukozal kanama nedeniyle
yatırıldı
 PRISM-III skoru 18 ve dört organ tutulumu vardı
 Hepatomegali 8 cm, günde 8 keze varan melena ve
hematoşezi olmaktaydı
 Masif eritrosit transfüzyonu gerekti- ilk gün 11 ünite
20
Indeks Vaka
 Hb 4.8 g/L, platelet 19000/mm3, lökosit 13500/mm3
 PT 35 sn, aPTT 47 sn, fibrinojen 93 mg/dL
 AST 6534 IU/L, ALT 2362 IU/L, LDH 11270 IU/L
 Trigliserid 474 mg/dL, Ferritin > 40.000 cg/mL
 KIA hemofagositik hücreler
 ÇOY düzelene kadar 11 kez TPE yapıldı
 Üçüncü değişim sonrası kanama durdu
 Hasta yaşadı
21
22
Hipotez
Hiperferritinemi ilişkili sepsis/ÇOY/SHLH/MAS primer HLH
için önerilen kemoterapi protokolüne göre daha az
immunsupresif tedaviler ile düzelebilir.
23
Metot
 Gözlemsel kohort çalışma
 8 merkez
 Tüm merkezlerin çocuk yoğun bakım uzmanlarının önerisi
ile standart bir form geliştirildi ve her hasta için dolduruldu
 Çalışma İTF Etik Komisyonu tarafından Ref. No. 2011/205469 onaylandı
24
Metot
MAS/HLH sekiz kriterlerden 5 tanesi olan hastalar (primer
HLH olmamalı, aile öyküsü ve etkilenen çocuk olmamalı)
Hiperferritinemi ve ÇOY tanılı 34 hasta çalışmaya alındı. Sekiz
hasta primer HLH tanısı aldığı ve 3 hasta kriterleri
karşılamadığı için çalışma dışı bırakıldı.
25
26
Hastaların Özellikleri
27
28
Tanı ve Predispozan Faktörler
 %65 (n=15) hasta SHLH tanısı aldı
 Predispozan faktörler hastaların %93’de (n=14) viral ve
viral olmayan infeksiyonlardı
 %35 hasta (n=8) MAS olarak tanımlandı
 Predispozan faktörler üç hastada ilaçlar ve bir hastada
infeksiyondu
29
Tedavi Proteokolleri ve Survi
 Protokol 1: TPE+ iv metil prednizolon (n=8)
 Protokol 2: TPE+ IVIg (n=9)
 Protokol 3: iv dexamethasone + iv cyclosporine
ve/veya etoposide + IVIg tedavi yanıtsızlığı TPE
(n=4)
 Protocol 4: iv dexamethasone + IVIgtedavi
yanıtsızlığı TPE (n=2)
30
Tedavi Protokolü ve Survi
 Tüm merkezlerde TPE hastanın hiperferritinemi ve en az iki organ
yetersizliği varsa başlandı ve organ yetersizliği düzelene, ferritin
düzeyi azalana ve trombosit sayısı > 100.000/ mm3 olana kadar
devam edildi.
TPE medyan 5 (1-18) kez yapıldı, medyan dozu 1.5 TPV’nun 1.5
katı ve 78 mL/kg (60-80).
31
32
Tedavi Protokolleri ve Survi
Toplam mortalite %13 (n=3). Mortalite kemoterapiye dayanan
protokollerle ve deksametazonla tedavi edilen hastalarda 50%
(2/4) ve 50% (1/2) –sırasıyla protokol 3 and 4- TPE and IVIg or
metil prednisolon ile tedavi edilen grupta mortalite yok
33
34
Yaşayanlar vs Ölenler
35
36
Yaşayanlar vs Ölenler
Çoklu regresyon analizinde, survi bağımlı değişken ve cins,
ferritin düzeyi ve tedavi protokolleri bağımsız değişken kabul
edildi. Regresyon analizi survinin en iyi tedavi protokolü ile
açıklanabildiğini gösterdi (R=0.65, β=0.65, p=0.001, 95% CI
0.24-0.76)
37
Sonuçlar
SHLH/MAS/ÇOY tanı kriterleri benzerlik göstermektedir
 SHLF/MAS vakalarında kemoterapi yerine TPE kullanılması
mortalitede belirgin azalma sağlayabilir
38