Transcript 3. Federica Colleoni: TLR-dependent T cell activation in autoimmunity

UNIVERSITÁ DEGLI STUDI DI MILANO
FACOLTÁ DI MEDICINA E CHIRURGIA
SCUOLA DI SPECIALIZZAZIONE IN
BIOCHIMICA CLINICA
TLR-dependent T cell activation
in autoimmunity
Kingston H. G. Mills
Nature Review Immunology
Vol 11 - Dec 2011
Colleoni Federica
Matr: S57307
Malattie autoimmuni - origine
Si possono sviluppare attraverso una combinazione di fattori ereditari ed ambientali
che portano a “fallimento” della regolazione del SI in risposta agli Ag del “self”.
In particolare sembra essere legata ad un “guasto” nella funzione dei Treg che
porta ad un’incontrollata produzione di Ab anti-self e di cellule T patogeniche che
mediano infiammazione (Th17).
Treg:
Cellule T regolatrici che
controllano l’espansione
dei cloni di cellule T
Th17:
cellule T CD4+ effettrici.
IL6, IL23, IL1 ne
promuovono lo sviluppo.
Sono la popolazione
cellulare patogenica in
molte malattie autoimmuni
PATTERN RECOGNITION RECEPTORS
NLR - Nod Like Receptors
CLR - C-type Lectin Receptors
RLR - RIG-1 like Receptors
TLR - Toll Like Receptors
Ligandi esogeni o endogeni attivano la risposta infiammatoria innata che porta
alla generazione di cellule autoreattive, in particolare Th17 e cellule T δγ
I TLRs legano DAMPs e PAMPs
Funzioni
Infezione (PAMPs)
Danno tissutale (DAMPs)
Microrganismi e danni tissutali
patogenici e non patogenici
(MAMPs e DAMPs)
Le cellule T vengono attivate da MAMPs e DAMPs
seguendo
via diretta:
PRRs espressi dalle cellule T
via indiretta:
citochine pro-infiammatorie
secrete da cellule del SI innato
Attivazione dei TLRs
Il legame coi TLR porta all’attivazione di 3 vie trascrizionali:
NF-kB => TNF, IL6, IL1β pro-IL8
IRF => IL12p35, IFN di tipo I
ERK => p38, MAPK, IL23p19, IL10
PAMPs e autoimmunità
Le infezioni sono solitamente la causa scatenate
di una malattia autoimmune, possono peggiorarla
ma in alcuni casi anche inibirla.
Polimorfismi di TLR2 sono stati associati a diabete di tipo I, di TLR4 e TLR9 in
pazienti con malattia di Chron.
Mutazioni di NOD2 sono state associate a malattia di Chron, con effetto sinergico
all’attivazione di TLR9.
L’infezione può:
- precipitare la malattia autoimmune
Questo legame è stato attribuito alla similitudine tra gli Ag patogeni e le
molecole del self che portano ad un’attivazione del SI innato con
conseguente “rottura” della tolleranza immunologica e sviluppo di anticorpi
specifici per il self da parte di cellule T.
Topi transgenici che esprimono un TCR specifico per un peptide di
derivazione
mielinica,
sviluppano
spontaneamente
encefalopatia
autoimmune se mantenuti in condizioni non pathogen free.
Studi in pazienti con SM hanno evidenziato che la patologia può essere
scatenata da infezioni di Chlamydia p., HV6 o EBV
Il parvovirus B19 e l’EBV sono considerati il fattori scatenanti dell’artrite
reumatoide
Anche microorganismi commensali (in particolare filamenti batterici e ATP)
possono attivare Th17 che causano infiammazione intestinale e possono
portare poi a sviluppare artrite reumatoide
L’infezione può:
- esacerbare la malattia autoimmune
S. Pneumoniae peggiora l’artrite reumatoide indotta in topi wt ma non in
quelli tlr2-/-.
Peptidoglicani che interagiscono con NLRs e TLRs, sono stati trovati in
diversi tessuti: tessuto sinoviale di pazienti con artrite reumatoide; sulle
pareti dell’intestino di pazienti con malattia di Chron; nel cervello di primati
con encefalopatia autoimmune e di pazienti con sclerosi multipla.
Inoltre, nei pazienti con sclerosi multipla si ha una maggiore espressione
dei TLRs (2 e 3) nei macrofagi e nelle cellule dendritiche cerebrali.
- inibire la malattia autoimmune
Ipotesi Igiene: alcune infezioni possono attivare una miglior funzione delle
Treg che mediano a reazione autoimmune con un effetto bystander
Infezioni di elminti inducono la produzione di citochine anti-infiammatorie e le
cellule T reg ad inibire i Th17 autoantigene-specifici
Ruolo dei DAMPs nelle malattie autoimmuni
Le APCs rispondono ai danni o ad allarmi endogeni
riconoscendo molecole prodotte dai tessuti danneggiati
HMGB1 si lega ad acidi nucleici e ne favorisce il legame con i PRRs che
riconoscono acidi nucleici (TLR3, TLR7, TLR9, RIG-1).
Esiste una correlazione positiva tra la concentrazione di HMGB1 e l’attività
della malattia in pazienti con LES.
Il1-α promuove la produzione di IL17 da parte delle cellule T patogeniche
15- α idrossicolestene attiva la microglia via TLR2 ed è molto elevato nel
siero di pazienti con SM in fase progressiva.
Cellule sinoviale di pazienti con artrite reumatoide esprimono TLR2 e TLR4
e rilasciano ligandi che contribuiscono all’infiammazione delle articolazioni.
Heterogenous nuclear ribonucleo-protein (hnRNP) attiva TLR7 eTLR9 di
APCs artritogeniche che attivano cellule T patogeniche
TLRs in modelli animali di malattie autoimmuni
Hanno permesso di studiare il ruolo dei TLR nelle malattie autoimmuni
Modulazione indiretta delle cellule T da parte dei TLR
Cellule Th17
Cellule dendritiche e macrofagi attivati da PAMPs secernono citochine proinfiammatorie che inducono la proliferazione dei Th17.
TLR4 e NOD2 inducono la produzione dei IL1 e IL23 che stimolano le cellule T
memoria a secernere IL17 che promuove il differenziamento dei Th17.
Cellule Treg
I TLR hanno la funzione di attivare una cascata di segnali volti a bloccare la
funzione delle cellule Treg attraverso la produzione di IL6 e TGFβ.
Strategia per limitare i danni
Modulazione diretta delle cellule T da parte dei TLR
Cellule che esprimono TLRs
CD4+
Esprimono TLR2 che ne promuove la proliferazione
CD8+
Esprimono TLR2 che ne promuove la proliferazione
TLR9 che induce l’attivazione di cellule T autoreattive via IL8
Agiscono con un meccanismo poco conosciuto ma legato alla cross-presentazione
di autoantigeni.
γδ
Esprimono TLRs 1 e 2 che inducono la produzione di IL17
Esprimono TLRs 1,2,4,6,9 in qq maggiori rispetto alle T CD4+
Non rispondono però solo a questo stimolo, devono esistere almeno due stimoli per
attivare una risposta autoimmune (controllo)
Treg
TLR8 ne reverte la funzione soppressiva, aumenta la proliferazione.
Esprime anche TLRs 4, 5, 7.
TLRs come target terapeutico
L’inibizione del signalling dei TLRs in risposta a PAMPs o a DAMPs
è un approccio efficace e sicuro per il trattamento delle malattie
autoimmuni
I difetti di espressione o di signalling dei TLRs sono associati alla
modulazione del SI innato e acquisito che mediano l’autoimmunità
La somministrazione di agonisti esogeni dei in topi promuove
l’esacerbazione di autoimmunità
Bloccare un singolo TLR può essere sufficiente per l’inibizione del
SI che promuove l’autoimmunità ma l’effetto è malattia dipendente
Usare i TLRs come target terapeutico può avere quindi un ruolo
importante per la comprensione e la cura delle malattie autoimmuni