Affaire MEDIATOR Conséquences pour la PV

- Commercialisation : 1976-2009 - Indications : adjuvant du régime • Hypertriglycéridémie • Diabète asymptomatique avec surcharge pondérale En France • 145 M de boites vendues • 3 M de personnes traitées - PV : • • HTAPs : Valvulopathies

MEDIATOR

• Structure amphétaminique - fenfluramines (PONDERAL, ISOMERIDE) • N-(2-benzoyl-oxyéthyl) norfenfluramine • Classé « anorexigène » par l’OMS (benfluorex) • Classé comme produit dopant • 1972 : métabolite commun avec les fenfluramines • 1995 : étude IPPHS (lien : anorexigènes et HTAP) • 1995 (pas de notifications avec le benfluorex) : – Encadrement strict des prescriptions des Mts du groupe des amphétamines – Inscription du MEDIATOR (par sécurité) dans la liste des substances interdites dans l’exécution et la délivrance des préparations magistrales, en même temps que les autres anorexigènes (10 mai 1995) – Mais la prescription du MEDIATOR reste libre • 1997 : retrait du marché des fenfluramines (HTAP, valvulopathies) • 1998 : mésusage du MEDIATOR en tant qu’anorexigène souligné par l’Assurance Maladie auprès de l’Agence du MT • 1999 : SMR insuffisant par la Commission de la Transparence

PV du MEDIATOR

®

en France

• 11/07/95 (CTPV) : mise au point sur les EIs (IPPHS) • 1998 : Enquêtes officieuses – EIs notifiés aux CRPVs (HTAPs + anorexigènes) : CTPV, 30/04 – Métabolisme et ventes : CTPV-10/09 • 1998 (CTPVs) : 2 NS (HTAP, V vie ) sous benfluorex seul • 1998/1999 : 1 ère enquête officielle – HTAPs – CTPV sans passage en CNPV ?

• 2000-2003 : PV européenne (« enlisement ») • 7/12/2004 (CTPV) : demande de mise à jour de l’enquête – EIs amphétaminiques – HTAPs (fréquemment associées à PONDERAL ou ISOMERIDE) • 2005 : 2 ième Enquête officielle (HTAPs) – CNPV, 29/11

CNPV du 29 novembre 2005

• Effet indésirables : – Effets neuropsychiatriques : « confusion, DTS, troubles du comportement, agitation, délire, hallucinations » – Pas de syndrome de sevrage – Faible nombre de cas d’HTAPs idiopathiques (2) • Propositions de la CN en novembre 2005 : – Une étude d’utilisation/prescription (mésusage) – Une étude expérimentale sur modèle animal d’HTAP (jugée non réalisable pour le groupe préclinique) – Une réévaluation du rapport B/R +++ 

14 mois plus tard …

CNPV du 30/03/2007

• 3 ième enquête officielle : compte : actualisation des données (HTAPs) en vue de la commission d’AMM (B/R) • Incidence des cas notifiées d’HTAP idiopathiques – 1 cas pour 17,2 millions de mois de traitement – Incidence attendue de l’HTAP idiopathique de 1 à 2 cas/10 • Nouvelle demande de réévaluation du B/R en tenant – La présence de norfenfluramine chez les patients traités – Les EI du type « anorexigène » notifiés ou décrits – Deux observations de valvulopathies publiées 6 /an – Une évaluation de l’efficacité (jugée modeste) établie sur un critère intermédiaire – Un B/R ayant été jugé défavorable par certains membres de la CNPV ayant tenu à faire connaître leur position

Commission d’AMM

• HTAP : 20 observations – 6 idiopathiques • Valvulopathies : – 2 observations publiées

V

• Ribera R.et al. Rev Esp Cardiol 2003;56:215-6 • Noise P. et al. Fund Clin Pharmacol 2006;20:577-8 – Avec les caractéristiques anatomo-pathologiques des

vies rapportées avec les dérivés de l’ergot et les anorexigènes sérotoninergiques fenfluraminiques

– Rôle du 5-HT2

B , évoqué expérimentalement

– Métabolisation du benfluorex en norfenfluramine 

Commission d’AMM : B/R favorable (diabète)

Après 2007

• Multiplication des notifications : 4 ième • 05/05/2009 (CTPV) : – 28 cas d’HTAPs (+ 8) – 30 V vies : • 19 issues de la NS • 11 du CRPV de Brest (Dr I. Frachon) enquête • 07/07/2009 (CNPV) : attendre les résultats (V vies ) – Etude cas/témoins - PMSI de Brest (Dr I. Frachon) – Etude échocardiographique en cours (Regulate) • 29/09/2009 : – Etude cas/témoins : risque de V – Risque inacceptable vie (biais) – Etude Regulate : affirme le risque de valvulopathie

Affaire



Scandale

• En Octobre 2009 – Etude de la CNAM • sur 10 6 diabétiques • Confirmation du lien – Commission d’AMM : B/R défavorable • 25 novembre : suspension du marché • 30 novembre : retrait des pharmacies • 7 juin : Médiator (Combien de morts) – I. Frachon • 16 novembre : – Etude CNAMTS/PMSI – 500 morts au minimum (2000)

Enseignements

• MEDIATOR ® 

5 rapports (?)

– IGAS 1 et 2 – Messieurs Ph. Even et B. Debré – Assises du Médicament – Parlementaire (G. Bapt) – Sénatorial (F. Autain) • Conséquences pour la PV (?) : – Au niveau national

à envisager

– Au niveau régional (CRPVs, praticiens, patients)

Conséquences régionales

• Patient :

possibilité de déclarer ses EI

– Inéluctable – Volonté européenne déjà ancienne – Déjà pratiquée (Amérique du Nord – IP) – Intérêt : remontée d’EI affectant la qualité de vie • Praticiens – Problème identifié (récurrent) :

sous notification

– Illustrée clairement avec le MEDIATOR – Malgré l’obligation légale de déclarer : • Les EI graves • Les ET inattendus

PROFESSIONNELS DE SANTE

• Obligation de signalement (décret 1995) : – Tout médecin, chirurgien-dentiste, pharmacien ou sage-femme ayant constaté un effet indésirable grave ou inattendu doit en faire la déclaration immédiate au Centre régional de pharmacovigilance – De même, tout membre d ’une profession de santé ayant fait la même constatation peut également en informer le Centre régional de pharmacovigilance  Directive et Règlement du Parlement européen de 2010 : déclaration de tous les EI

Déclaration obligatoire (décret de 1995)

• Effet indésirable grave : – létal – susceptible de mettre la vie en danger – entraînant une invalidité ou une incapacité – provoquant ou prolongeant une hospitalisation • Effet indésirable inattendu : effet non mentionné dans le Résumé des Caractéristiques du Produit (RCP)

Quantité ne remplace cependant pas la qualité (anti-H1 et troubles du rythme cardiaque) ANTI-H 1 de «1 ère génération» : - prométhazine (PHENERGAN) - hydroxyzine (ATARAX) - alimémazine (THERALENE) - bromphéniramine (DIMEGAN) 1947 1955 1959 1960 - dexchlorphéniramine (POLARAMINE) 1961 … inconvénients ANTI-H 1 de «2 ème génération» : - terfénadine (TELDANE) 1982 - astémizole (HISMANAL) - loratadine (CLARITYNE) 1986 … … avantages NL

Notification spontanée OMS

(anti-H 1 et troubles du rythme cardiaque) Lindquist M, Edwards IR. Risks of non sedating antihistamines WHO Collaborative Centre for international drug monitoring. Lancet 1997; 349: 1322

Conséquences régionales

• CRPVs – Disparition (a été envisagée) – Diminution de leur nombre • Possible – 1 CRPV/ARS • Région Nord – Pas de Calais (4 M d’habitants) – Sortie des CHU (erreur majeure) • Est en discussion • Rattachement ARS, INVS … – Notification au CRPV : remise en cause (erreur majeure) – Imputabilité des NS : remise en cause (effet pervers du biais d’exposition voire protopathique) – Renforcement en personnel : probable (?)

Conséquences nationales

• Analyser les données différemment – Critiques nombreuses (sévères) : • Attente de cas indiscutables (certitudes)/décisionnel, amenant à ce que le bénéfice du doute ne profite pas aux patients • Non prise ne compte des faisceaux d’arguments présents • Absence de culture de Santé Publique … – Cependant et sans ignorer certaines erreurs commises • Attente de cas indiscutables est la règle au niveau mondial (une fois de plus : spécificité française !) • Prise en compte d’un faisceau d’arguments n’est pas sans risque  paracétamol

Paracétamol/acétaminophène

• Métabolite de la phénacétine : antalgique (1887) • Phénacétine : retirée du marché mondial en 1997 – Risque rénal +++ : néphropathie aux antalgiques • Utilisations abusives (+ AAS, paracétamol…) • Néphrite interstitielle chronique, nécrose papillaire – Néphropathie aux antalgiques • Depuis :  , sans disparaître • Rôle des autres antalgiques ? : AAS/paracétamol/AINS • Paracétamol : hépato- et néphrotoxique en surdosage  alors : on retire le paracétamol du marché ?

Conséquences nationales

• Mettre en place des outils de Phco-épidémiologie – Développés par certains CRPVs – Réclamés à l’échelle nationale depuis de nombreuses années par la PV – Disponibles depuis peu (2009/Médiator) • A partir de la CNAM-SNIIRAM (données de remboursement) • A partir des données du PMSI – Suspension du marché de la pioglitazone est à ce titre informative

Pioglitazone (ACTOS

®

…)

- Agoniste «sélectif» des PPAR-gamma - Commercialisation en 2002 en France (AMM - UE) - Indication chez le diabétique en surpoids Suivi de pharmacovigilance Europe et USA • Cas de cancers de la vessie (49 en octobre 2010) = alerte FDA en septembre 2010 • Données pharmacologiques et expérimentales (toxicologiques) contributives, dans le sens d’un risque • Etudes épidémiologiques confirmant ce risque • Balance bénéfice/risque réévaluée à la lumière d’une étude pharmacoépidémiologique SNIIRAM/PMSI :

Retrait en juin 2011 en France

Pioglitazone : étude CNAM/PMSI

• 1 491060 diabétiques • Age : 40-70 ans • Groupe exposé à la PIO : 155 535 patients • Groupe témoin non expose : 1 335 525 patients • Résultats : – 175 cas incidents de K vessie chez les exposés vs 1841 chez les non exposés – Augmentation du risque de 22% – Effet dose cumulée : dose > 28 g  risque : + 75% – Effet durée d’exposition : durée > 24 mois  risque : + 36%

Conséquences nationales

• Communiquer efficacement : pioglitazone

Cas 1 GR20070237 Cas 3 Cas 9 PV20110031 Cas 5 Cas 7 Cas 14 TO20110373 Cas 12 Cas 15 Cas 13 EC444 Cas 2 Alerte FDA Cas 4 MP20101206 Cas 6 Cas 8 Cas 10 Cas 11 2011 : 15 NS 25/03 puis 46 au 31/05

• Liste actualisée des Mts sous surveillance

Conséquences nationales

• Décider sans retard – Inertie/cloisonnement de l’Afssaps – Dossier PROTELOS est une première : • ATEV (EP) : essais cliniques (x 1,5 vs placebo) • DRESS syndromes : 2007 – Déroulé des événements (Site Afssaps) : • 09/09/2011 : Etat des lieux de la surveillance • 14/09/2011 : Point de PV (CTPV le 13) • 27/09/2011 : Avis de la CNPV (le jour même) • 29/09/2011 : Réévaluation du B/R par la commission d’AMM

Conclusions PROTELOS

• Pas de suspension en France (efficacité dans la réduction du risque de fractures vertébrales et de la hanche • Demande de réévaluation du B/R au niveau européen • Avis transmis au DG concernant : – Prescription en 2 biphosphonates ième intention (biphosphonates) – Prise en compte des facteurs de risque d’ATEV • Décision du DG de l’Afssaps du 04/10/2011 : – patientes de moins de 80 ans – ayant une contre-indication ou une intolérance aux – à risque élevé de fractures

Conséquences nationales

• Décider et communiquer en toute transparence – PV des commissions sur site Afssaps (CNPV : 2006) – Séances filmées (extraits sur le site Afssaps) • Des commissions d’AMM • Des CNPV (on en parle) – Ouvrir les commissions aux acteurs de la vie civile (patients) • Transparence (et sanctions) concernant les conflits d’intérêts des experts

Conséquences nationales

• Positionner les décisions nationales par rapport aux barrières juridiques et européennes • Problèmes très délicats et non réglès : – En France : pas de décisions possible concernant un MT sans faits nouveaux (Pb des Mts anciens à bénéfice – En Europe : pour les procédures communautaires d’enregistrement des MTs, la PV est communautaire et contraignantes  Illustration par les photoallergies au kétoprofène gel

Photoallergies au kétoprofène gel

• 3 spécialités : KETUM (1993), PROFENID, TOPFENA • Indication : tendinites • Enquêtes PV débutées en 09/94 : photosensibilisations signalées dès 1994 • Incidence des cas notifiés : – KETUM +++ – 20 cas notifiés par million de traitement • 88% d’EI au printemps et en été • Photosensibilisations de contact, parfois graves

Cas clinique

• Homme/69 ans • Gonalgie droite • Consultation médicale : KETUM gel • Deux applications : les 15 et 16/06/97 au matin • Le 16/06 dans l’AM : érythème et prurit débutant à la main D • Extension rapide des lésions : avant bras D, jambe D puis G • Transformation des lésions : + œdème, vésicules, phlyctènes • Lésions photodistribuées • Biopsie d’une bulle : résultat non spécifique • Evolution traînante, nombreuses consultations spécialisées • Le 09/09/1997 : amélioration … guérison • Le 04/06/1998 : – trajet vers le midi en voiture – réapparition le lendemain des lésions avant bras G et cuisses

Photoallergies au kétoprofène

• En 2009 : bilan inchangé (4 enquêtes !) malgré les mesures prises et précautions d’emploi – Lavage soigneux et prolongé des mains !

– Protection solaire : pendant le traitement, et 2 semaines après • Rares, mais parfois graves, prolongées, rémanentes • 75 % des cas sont photo-induits (printemps, été) • Réactions croisées : CI antécédents d’allergie au kétoprofène, acide tiaprofénique, fénofibrate (benzoylcétone) • Avis de la commission de la transparence : – SMR modéré – ASMR 5 (absent)

Photoallergies au kétoprofène

• Décembre 2009 : • Novembre 2010 : suspension d’AMM en France CHMP Europe  B/R favorable • La suite : – Laboratoire : requête en référé-suspension auprès du conseil d’état – Ordonnance du juge des référés du 26 janvier 2010 : suspension de la décision du DG de l’Afssaps

Conséquences nationales

• Modifier le circuit de la NS et son analyse – Circuit antérieur : • Déclaration au CRPV • Détection des signaux/alertes en CTPV – Proposition : • Notification centralisée à l’Afssaps • Détection automatique du signal • Mauvaise idée : conséquences attendues – Diminution du nombre des NS (contact praticien/CRPV) – Appauvrissement en qualité des NS – Aucun système de détection automatique n’est validé

Conséquences nationales

• Modifier l’expertise – Renforcement de l’expertise interne en PV • Constat : faible séniorisation de cette expertise interne • Encore faut-il être attractif !

– Travaux préparés en comités • Disparition de la Commission d’AMM • Disparition de la CNPV (?) – Supra-Commission du B/R • Paritaire (membres B = R) • Siégeant pour les cas difficiles • Sans conflits d’intérêt (?) • Avis au DG de l’Afssaps • Modifier le nom (ANSM ?) et le financement de l’Afssaps

Conclusion : nous sommes dans l’après MEDIATOR ® , mais il y a eu un avant

• Cérivastatine (CHOLSTAT ® ), THM, rofécoxib (VIOXX ® ) • VIOXX ® : 30 à 40 000 décès aux USA – Commission sénatoriale 2005 (François Autain) – Rapport de 2006 : « Restaurer la confiance » : • Dépendance du système national sur le MT / IP • Opacité du fonctionnement des agences / décisions parfois tardives • Architecture organisationnelle éclatée des agences (efficacité !) • Incompatibilités des liens d’intérêt avec les présidences et vice présidences de commission • Nécessaire transparence des débats • Associer les patients à la notification • Ouverture au public des commissions • Déremboursement des MTs à SMR insuffisants …

Hypertension pulmonaire (Venise 2003)

• HTAP (« proliférative ») – Idiopathique – Familiale – Associée : • Connectivites • Shunts G-D • HT portale • HIV • Médicaments et toxiques • Autres (splénectomie, hémoglobinopathies …) – Par atteinte veineuse ou capillaire • Maladie veinocclusive • Hémangiomatose capillaire pulmonaire – HTAP persistante du NNé • HTP veineuse (« passive ») – Pathologies auriculaire ou ventriculaire du cœur G – Pathologies valvulaires du cœur G • HTP associée à l’hypoxémie (« hypoxémique ») • HTP par maladie thrombotique et/ou embolique chronique (« obstructive ») • HTP de causes diverses

Définition de l’HTAP

• PAP moyenne :

– Supérieure à 25 mm Hg au repos (ou

supérieure à 30 mm Hg à l’effort)

– Avec une PCP bloquée et une PTDVG

inférieure à 15 mm Hg

• PAP moyenne

: PAD + 1/3 PAS

Métabolisme du benfluorex

• Hydrolyse plasmatique et hépatique par estérases en un dérivé alcool (S422) • Transformation du S422 en 8 métabolites • Métabolite principal : dérivé acide (S1475) • Norfenfluramine (S585) : 5 % (?) • Norfenfluramine = métabolite de la fenfluramine (30% de son métabolisme) • Cp de norfenfluramine sous MEDIATOR ® ou PONDERAL ® sensiblement identiques