Transcript étude?

Article ranélate de strontium Protelos*
Question 1: Quel est l’objectif de
cette étude ?
Question 1: Quel est l’objectif de
cette étude ?
• Évaluation de l’efficacité du ranélate de
strontium (2g/j per os pendant 3 ans) sur le
risque de survenue de fracture vertébrale chez
des femmes atteintes d’ostéoporose postménopausique ayant déjà présenté une fracture
vertébrale
• Évaluation de la sécurité d’emploi du ranélate
de strontium
Rappel: importance de
l’introduction
2 messages principaux :
• Situe le contexte médical de l ’étude, fait l’état de la
question et justifie la question posée
« Passerelle entre les connaissances de l’auteur et du
lecteur »
• L’objectif de l ’étude
« La Question… »
Question 2: De quel type d’étude
s’agit-il ? Est-il adéquat ?
Question 2: De quelle type
d’étude s’agit-il ? Est-il adéquat ?
Type d ’étude?
•
•
•
•
•
•
Étude prospective
Randomisée
Contrôlée
en Double Insu
Multi-centrique
Versus placebo
Gold Standard
Question 2: De quelle type
d’étude s’agit-il ? Est-il adéquat ?
Méthodologie adéquate?
Question 2: De quel type d’étude
s’agit-il ? Est-il adéquat ?
Méthodologie adéquate ?
• Éviction des biais: biais de sélection [randomisation],
facteurs confondants [groupe contrôle], biais de suivis
[double insu]
• Pas d’effet centre [multi-centrique]
• Une question : était-il légitime de comparer le
médicament à un placebo ?
- Oui , en 1996 quand l’étude a débuté.
- Non , aujourd’hui puisqu’il existe des traitements
prévenant les fractures vertébrales ostéoporotiques dont
l’efficacité a été prouvée (biphosphonates).
Rappels à propos de la méthodologie (1)
•
•
•
•
•
•
Population d’étude
Protocole de traitement
Protocole de suivi
Consentement et règles éthiques
Critère de jugement principal
Critère(s) de jugement secondaire(s) : en
l’occurrence il n’y en a pas mais il pourrait y en
avoir.
• Analyse statistique
Rappels à propos de la méthodologie (2)
• Population d’étude
–
–
–
–
Méthode de recrutement…. Volontaires?....mal précisé
Période de recrutement bien explicitée
Critères d’inclusion: bien définis dans l’étude
Critères d’exclusion: bien définis dans l’étude
 Si critères d’inclusion / exclusion « étroits », population homogène
favorable à la détection d’une significativité statistiques MAIS échantillon
« sélectionné » avec difficultés potentielle d’extrapolation des résultats
Les critères de la population étudiée ne recoupent pas forcément ceux de la
population cible.
Rappels à propos de la méthodologie (3)
• Protocole de traitement
– Randomisation
• Méthodologie non détaillée
• Pas de « stratification » a priori dans cette
étude
Rappels à propos de la méthodologie (4)
• Protocole de traitement
• Protocole de suivi
 Bien explicités….mais
 Modalités d’administration du placebo (mal formulé)
 Dispersion des critères d’analyse +++: clinique (taille
corporelle), radiologiques (fracture non vertébrale, DMO),
biologiques (strontium sérique, marqueur du turn-over
osseux)
Rappels à propos de la méthodologie (5)
• Consentement des patients et respect des
règles éthiques
 OUI (« l’étude a été approuvée par le
comité éthique de chaque centre »)
Question 3 : Commentez le diagramme
des flux ou flow-chart (ou synopsis) de
l’étude
Question 3 : Commentez le diagramme
des flux ou flow-chart (ou synopsis) de
l’étude
Il est représenté dans la figure 1
• 9 patients exclus sans traitement reçu, sans explication.
• 198 patients exclus après randomisation soit 16 % au
seul motif (prétexte ?) de l’absence de radiographie de
l’étude. Il s’agit d’un biais de sélection qui est atténué
par le fait que la population en intention de traiter est
constituée de 2 groupes à peu près équivalents en
nombre (placebo n = 723, Strontium n= 719) et au
caractéristiques comparables (tableau I).
Question 3 : Commentez le diagramme des
flux ou flow-chart (ou synopsis) de l’étude
• Il manque le nombre de patients évalués pour l’inclusion
• Le suivi complet ne concerne plus que 1260 patients à 3
ans soit 188 patients de moins que la population en
intention de traiter. Il existe un risque de biais de suivi,
sans comparabilité de 2 groupes non maintenus en cours
d’étude.
Le flow-chart devrait comporter des indications sur les perdus de vue ou les
décès, ce qui n’est pas le cas ici.
Ici le flow-chart indique en revanche la population des deux niveaux
d’analyse, après un an et après 3 ans.
Diagramme de Flux (en anglais : Flowchart)
Le diagramme de flux décrit sous forme
d’organigramme le recrutement, la randomisation
et le suivi de l’ensemble des patients lors de
l’étude.
Il permet de connaître rapidement le nombre
d’inclusions, l’équilibre des groupes et
l’éventuelle perte de cet équilibre au long de
l’essai.
Il permet donc de connaître à chaque étape de l’étude
le devenir des sujets ayant participé à l’étude. Le
diagramme de flux donné ci-dessous est le
diagramme de la grille CONSORT.
Evalués pour inclusion (n= )
Inclusion
Randomisation
Attribués au groupe A
(n= )
A reçu le traitement A
(n= )
inclus à tort :
N’a pas reçu le traitement A (n= )
Causes :
Perdus de vue
Causes :
(n=
)
Arrêt de l’intervention
Causes :
(n=
)
Inclus dans l’analyse (n= )
Exclus de l’analyse (n=
Causes :
)
Allocation
Suivi
Analyse
Exclusions (n= )
Ne répond pas au critère d’inclusion
(n=
Refus de participation
(n=
Autres raisons
(n=
Attribués au groupe B
A reçu le traitement B
inclus à tort :
N’a pas reçu le traitement B (n=
)
)
)
(n=
(n=
)
)
)
Perdus de vu
Causes :
(n=
)
Arrêt de l’intervention
(n=
)
Inclus dans l’analyse (n= )
Exclus de l’analyse (n=
Causes :
)
Le diagramme des flux
Le diagramme des flux comporte 4 niveaux majeurs
• Inclusion : patients évalués avec la cause des exclusions : ne
répons pas aux critères, refus de participation, autres raisons
• Randomisation et allocation : sujets attribués au traitement
A ou B ayant reçu le ttt A ou B, n’ayant pas reçu le ttt A ou B ou
inclus à tort
• Suivi : perdus de vue ou arrêt de l’intervention dans les 2
groupes
• Analyses : mentionne les sujets inclus et exclus de l’analyse
Diagramme des flux
Le flow-chart permet de visualiser facilement
• Le biais de sélection : lorsque les deux groupes construits ne
sont pas comparables (au moins par le nombre).
• Le biais de suivi lorsque la comparabilité n’est pas maintenue
tout au long de l’étude.
• Le biais d’attrition lorsque les patients randomisés sont exclus
de l’étude ou de l’analyse. Ici les effectifs sont bien définis et
infirment l’hypothèse d’un tel biais.
• Le biais de confusion ne peut être écarté car il est entraîné par
l’absence de prise en compte d’un facteur pouvant influencer le
résultat.
Question 4: quel est le critère de jugement
principal? Est-il clairement défini?
Question 4: quel est le critère de jugement
principal? Est-il clairement défini?
• Mal explicité et flou pour ne pas dire pas explicité.
• Il est mentionné indirectement à la fin de l’introduction
et est double :
– Efficacité : Incidence des nouvelles fractures vertébrales
(annoncé à la fin de l’introduction et expliqué en début de
l’analyse statistique) chez les femmes ménopausée ayant
une fracture vertébrale prévalente
– Sécurité d’emploi
Question 4: quel est le critère de jugement
principal? Est-il clairement défini?
Tel quel cet objectif pourrait être qualifié de composite
puisqu’il comporte 2 items différents regroupés. En ne
prenant en compte que l’efficacité, l’ambiguïté demeure
puisque deux méthodes d’évaluation des fractures ont
été utilisées sans que soit précisé celle qui a été utilisée
. La densité minérale osseuse a été mesurée tous les 6
mois et aurait pu être un objectif secondaire.
Question 5: le calcul «a priori » du
nombre de patients à inclure et la
puissance de l ’étude sont-il
explicités?
Question 5: le calcul «a priori » du nombre de patients à
inclure et la puissance de l’étude sont-il explicités?
• Non. Le nombre de patients à inclure dans une
étude devrait être calculé a priori, en fonction de:
• Le risque  (ou de première espèce): risque de conclure à
une différence qui n’existe pas
• risque  habituellement fixé à 5% = on prend un risque de 5 % de
conclure à tort à une différence qui n’existe pas dans la réalité
• Le risque  (ou de deuxième espèce): risque de ne pas
saisir une différence alors qu’elle existe
• Est étroitement lié à la puissance de l ’étude (puissance = 1- ,
habituellement  80%)
• La puissance est la probabilité de détecter une différence (de
répartition du critère de jugement principal) entre les 2 groupes
• La différence jugée intéressante cliniquement
• La variabilité du critère de jugement (dispersion de sa
mesure sur l’échantillon)
Question 6: Selon quel principe les
résultats de l’étude ont-ils été
analysés ?
Question 6: Selon quel principe les
résultats de l’étude ont-ils été
analysés ?
• ITT, en intention de traiter = les patients
inclus dans l ’essai ont été analysés dans le
groupe dans lequel ils ont été randomisés
quel que soit le traitement reçu.
Question 6: Selon quel principe les
résultats de l’étude ont-ils été analysés ?
• Pourquoi l ’ITT:
– Essai contrôlé compare l’intention de traiter par un TTT A à
l’intention de traiter par un TTT B, tous les patients inclus
selon leur répartition au hasard Randomisation = garantie que
les 2 groupes de patients (TTT A et TTT B) sont comparables
– Toute soustraction de patients en cours d’étude risque
d ’altérer la comparabilité des 2 groupes et risque d’induire un
biais
– Prise en compte de la réalité clinique (tous les malades à qui
on prescrit un traitement ne le prendront pas sur la durée
prévue)
Question 7 : Quels sont les résultats
principaux de cette étude exprimés en
risque absolu et en risque relatif ?
Quelques notions de statistique :
1. Le risque relatif (RR): ratio entre le taux d’évènements du groupe
traité par rapport au groupe témoin (TETraité/TETémoin).
Ex: TE=Nbr évènements/Nbr total de malades
2. L’intervalle de confiance (IC): place les bornes (M±2SD) entre
lesquelles on a n% de chances qu’une autre série comparable de
malades se trouve.
3. Le nombre de sujets à traiter pour prévenir 1 événement:
NST=1/(TETémoin-TETraité)
4. L’Odd (cote): nombre de malades qui présentent
l’événement/nombre de malades qui ne le présentent pas. Proportion
de malades par rapport aux sains (il y a n fois plus de malades que
de sains dans ce groupe).
Odd-ratio: rapport des 2 Odds dans les 2 groupes.
OR= Odd expérimental/Odd témoin
Si >1: traitement néfaste; si <1: traitement bénéfique.
Question 7 : résultats principaux exprimés en
risque absolu et en risque relatif
a) A 1 an le risque relatif de nouvelle fracture vertébrale est
de 0,51 (IC 0,36 à 0,74 p<0,001)
A 3 ans il est de 0,59 (IC 0,48 à 0,78 p=0,001)
La réduction relative du risque attribuable est de 49% à
1 an et de 41 % à 3 ans.
Nombre de femmes à traiter
prévenir
événement:est (à 3 ans) de
b) Le risque absolupour
qui n’est
pas1comparatif
N = 1/(0,328-0,209)
= 8,5placebo. La
20,9% sous traitement
et de 32,8 % sous
réduction du risque est de (32,8 – 20,9)/32,8 = 36,2% (à 1
an : (12,2 – 6,4)/12,2 = 47,5%).
En risque absolu, il faut traiter 9 femmes (1/0,119) pendant 3 ans par du
ranélate de strontium (2g/j) pour prévenir 1 fracture vertébrale
Question 7: résultats principaux exprimés en risque absolu
et en risque relatif
2. Tolérance. Elle a été globalement satisfaisante et le taux d’observance
thérapeutique a également été satisfaisant.
• Groupe ranélate de strontium
– 87,3% des sujets ont terminé les 3 ans de suivi
– Observance thérapeutique: 83%
• Groupe placebo
– 87,4% des sujets ont terminé les 3 ans de suivi
– Observance thérapeutique: 85%
Concernant les effets secondaires il existe plus de patients (p<0,02) qui présentent
une diarrhée sous traitement que sous placébo
augmentation du risque absolu de 3,6 % à 6,1% = 2,5%
augmentation relative du risque de 0,69 (69%) = (6,1 – 3,6)/3,6
Question 8: quelle est l’implication du
(des) laboratoire(s)
pharmaceutique(s)? Qu’en pensezvous?
Question 8: quelle est l’implication
du (des) laboratoire(s)
pharmaceutique(s)? Qu’en pensezvous?
• La collecte des données a été effectuée par une firme
pharmaceutique (Servier)
• Idem pour les analyses statistiques (après collecte
préalable par des investigateurs indépendants)
• Conflits d’intérêt: honoraires (consultant, orateur) et
subventions attribués à certains auteurs
• Mais…
Question 8: quelle est l’implication du (des)
laboratoire(s) pharmaceutique(s)? Qu’en
pensez-vous?
Mais…
« l ’étude a été approuvée par le comité d’éthique dans
chaque centre »
« Toutes les radiologies ont été évaluées de manière
centralisée »
« Les auteurs avaient accès à toutes les données et
assument la véracité des analyses »
« Cette étude a été coordonnée et organisée sous le
contrôle d ’un comité consultatif indépendant »
Question 9 : Le résultat de l’étude
pouvait-il être extrapolé au traitement de
l’ostéoporose en général ?
Question 9 : Le résultat de l’étude
pouvait-il être extrapolé au traitement de
l’ostéoporose en général ?
Non, il ne peut l’être qu’aux femmes ménopausées ayant
déjà présenté une fracture vertébrale d’origine
ostéoporotique.
Il s’agit d’une étude de prévention secondaire dont les
résultats ne peuvent être appliqués tels quels au
traitement préventif de l’ostéoporose non fracturaire ou
au traitement de l’ostéoporose fracturaire chez les
hommes
•
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•
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Les 10 recommandations d ’un essai
thérapeutique
Essai contrôlé?
Étude randomisée?
Essai en double insu?
Nombre de sujets nécessaires calculé
Définition claire de la population
Critère de jugement unique et pertinent
Analyse en intention de traiter
Une analyse en fin d’essai sur la totalité des patients
Différence statistiquement significative
Différence cliniquement signifiante
Pour info …