Transcript 第三章：3药品的检查(一般杂质)

第三章
药品的杂质检查
（如何通过药品的杂质检查判定其优劣）
Special impurities
General impurities
NHCOCH3
COOH
OCOCH3
OH
COOH
NH2
OH
OH
Cl- 、 SO42- 、 CN- 、
As3+ 、 Pb2+ 、 H20 、
残留溶剂
Cl- 、 SO42- 、 CN- 、
As3+ 、 Pb2+ 、 H20 、
残留溶剂
Cl-、SO42-、CN-、
As3+、Pb2+、H20、
残留溶剂
§3.药品中一般杂质的检查
General impurities test
灵敏度 专属性
一、杂质检查的依据
二、杂质检查的方式
三、杂质检查的方法
limit test
quantitative analysis
limit test
对照法
灵敏度法
比较法
重金属检查法
砷盐检查法
重金属检查法(P120)
重金属：能与硫代乙酰胺或硫化钠生成沉淀的一类金属杂质。
Ag、Pb、Hg、Cu、Cd、Bi、Sb、Sn、As、Ni、Co、Zn等.
Ch.P（2010）附录
化学对照法
第一法:硫代乙酰胺法
第二法:炽灼后硫代乙酰胺法
第三法:硫化钠法
重金属检查法(P120)
第一法:硫代乙酰胺法
适用范围
▲
▲
药品溶于水、稀酸和乙醇的药品。
重金属呈游离状态。
1.原理：
2.方法：P101示例3-2
更正
Pb(NO3)2
谷氨酸钠中重金属检查（CRPb:10μg/ml；L=10×10-6 ）
2ml
CV
甲
乙
丙
V=1.00ml
RPb:C×V×10-6
S:1.0g 甲+乙
3.注意事项
判定
最佳呈色条件
供试品溶液有颜色时的处理
干扰物的排除方法
判 定
1.三管同置白纸上，开盖自上向下透视。
2.如丙管颜色浅于甲管，用第二法。
最佳呈色条件
1. 标准铅溶液浓度及最佳用量:
浓度：10  g/ml
最佳用量： 1～2ml
目视比色浓度：10 ～ 20  g/27ml
2. buff的pH：
pH在3.0～3.5时, 呈色较完全.
酸度增大, 呈色变浅甚至不呈色.
甲
乙
丙
供试品溶液有颜色时的处理
●对照管中加稀焦糖
●颜色无法调到一致时用第二法
甲
乙
干扰物的排除方法
例：Ch.P（2010）硫酸亚铁的重金属检查
●干扰成分：微量Fe3+
Fe3++H
2S
弱酸
→ S↓
●排除方法：加入Vc或盐酸羟胺使Fe3+→Fe2+.
例：Ch.P枸橼酸铁铵的重金属检查
●干扰成分：大量Fe3+
Fe3++H2S→S↓
●排除方法：
Fe3++HCl →[HFeCl6]2-
乙醚层：黄色配合物
水层：加氨试液调至碱性，残存的Fe 3+
可用次KCN掩蔽, 按第三法检查。
例：葡萄酸锑钠中重金属的检查
●干扰成分：药物本身能生成不溶性硫化物↓
●排除方法：
加掩蔽剂KCN,使锑形成稳定的配合物
后, 用第三法检查。
重金属检查法(P120)
第二法 炽灼后的硫代乙酰胺法
适用范围
●芳环、杂环及难溶于水、稀酸、乙醇的有机药物。
头孢克洛
头孢哌酮钠
Na
●重金属与芳环、杂环形成较牢固的价键。
1.原理：
2.方法：
供试品先炽灼破坏后,使有机结
合的重金属游离, 再按第一法检查.
为什么不
用丙管？
氟罗沙星
甲
乙
Na
重金属检查法(P120)
第三法 硫化钠法
适用对象：
适用于难溶于稀酸但能溶解于碱性溶液
的药物中重金属的检查。 如：
O
O
H
N
Na
H
N
O
O
N
H
O
O
N
H
磺胺甲噁唑
临用新配
1.原理：
在碱性介质中,以Na2S为显色剂
Pb2++S2-→PbS↓
2.方法：
甲
乙
砷盐检查法
多数由生产过程中使用的无机试剂引入
Ch.P（2010）附录
化学对照法
第一法 古蔡氏法(Ｇutzeit)
第二法 Ag-DDC法
国外药典其它方法
第一法 古蔡氏法(Ｇutzeit)
HgBr2试纸
特点与适用范围：
● 仪器：古蔡氏砷装置
● 灵敏度较高(1 μg As/25ml)
● Sb干扰
KI试液
酸性SnCI2试液
Zn与HCI
1.原理：
KI试液：
酸性SnCI2试液：
配位离子
[ZnI4]2-
Zn与HCI：
HgBr2试纸：
2.方法：
示例ch.P2010
CR砷=1µg/1mL
标准砷斑制备:取标准砷溶液2ml加显色剂。
样品砷斑制备:供试品量加显色剂。
As2O3
CV
=0.0001%
R砷：1×2ml×10-6g
S：2.0g
① 导气管B中装入醋酸铅棉球。
②再于旋塞C的平面上放一片溴化汞试纸。
③样品、标准杂质液分别置于检砷瓶中, 加盐酸5ml与
水21ml, 再加2.5%碘化钾试液5ml 与0.3%酸性氯化亚锡
试液5滴, 在室温放置10分钟。
④加锌粒2g, 立即将装妥的导气管 密塞于 砷 瓶,
置25-40 ℃水浴中, 反应45分钟, 取出溴化汞试纸,
比较砷斑。
3.注意事项
1.反应最佳条件
2.干扰物的排除
1.反应最佳条件
① Zn粒的大小及用量
大小：能通过1号筛（850~2000m）
用量：约2g.
② 标准砷溶液：2 ml (1 μg /ml)
③ 水浴中加热：25～40℃，45min
④ 溴化汞试纸较氯化汞试纸与砷化氢反应
灵敏，但砷斑不稳定，应保持干燥避光。
2.干扰物的排除
例：
2.干扰物的排除
例：
3+
供试品是铁盐(Fe
)
●干扰成分：
Fe3+能消耗还原剂(KI、SnCl2)，并能氧化
生成的AsH3
●排除方法：先加酸性SnCl2试液使
Fe3+ → Fe2+
2.干扰物的排除
●干扰成分：共价键结合的砷化物
●排除方法：进行有机破坏后再依法检查
例： 如酚磺酞中砷盐检查
碱破坏法:加入氢氧化钙 500-600 C灼烧。
砷盐检查法
第二法 二乙基二硫代氨基甲酸银法
Ag-DDC（silver diethyldithiocarbamate）
C2H5
S
N
C2H5
C
Ag
S
特点与适用范围：
●灵敏度↑ 0.5 gAs/30ml.
● Sb干扰↓.
2.原理
3.方法
第一步：同古蔡氏法生成砷化氢
第二步：
C2H5
AsH3
＋
S
N
C2H5
C
Ag
Ａg
S
可目视比色,也可仪器测定（510nm）
砷盐检查法
国外药典其它方法
Betterdorff
对含锑药物中砷盐的检查不能用古蔡氏法。
1.特点与适用范围
● 不受Sb干扰，适于主成分含Sb的药物
● 灵敏度低（
20μgAs2O3/10ml）
2.原理与方法
SnCl2在HCl中能将砷盐还原为棕褐色的胶
态砷, 与一定量的标准砷溶液按同法处理后进
行比较, 判断供试品中砷盐的限量。
2As 3+ + 3SnCl2 + 6HCl
2As + 3SnCl4 + 6H+
棕褐色
砷盐检查法
国外药典其它方法
次磷酸法
1.特点与适用范围
●不受S2-,SO32-,Sb干扰，适于主成分含S、Sb的药物。
● 灵敏度较古蔡氏法低。
2.原理与方法
在盐酸酸性溶液中, 次磷酸还原砷盐为
棕色的游离砷,与标准砷溶液同法处理后
比较颜色.
NaH2PO2+HCl→H3PO2+NaCl
3H3PO2+H3AsO3→3H3PO3+2AS↓ 棕色
小结与思考题
1.利用硫代乙酰胺法检查重金属的原理？此法仅能检测出
来药品中的杂质铅吗？
2.Ch.P(2010)附录中对重金属检查提供几种方法吗？下列
药品分别用哪种方法检查重金属？
O
Na
H
N
O
O
N
H
Na
3.古蔡氏法检砷原理？化学试剂KI、酸性SnCI2、
溴化汞试纸、锌、盐酸的作用？
4.古蔡氏法检砷中，醋酸铅绵花的作用？
5.Ag-DDC法、白田道夫法、次磷酸法与古蔡氏法
比较，特点是什么？
6.药物中微量的氯化物在 稀硝酸？
酸性条件下与硝酸银试液
反应，
生成氯化银的胶体微粒而显白色浑浊，与一定量的标准
氯化钠溶液（浓度为10  g/ml）在相同条件下产生的氯化
银浑浊程度比较，判断供试品中氯化物是否符合限量规
定。内消色法？P118
7.ch.p(2010)无机杂质硫酸盐、铁盐的检查采用的是对照
法还是灵敏度法？请问杂质标准溶液、显色剂及显色原理
是什么？P119
1. Ch.P采用硫代乙酰胺法能检测出来的杂质：
A. Pb B. Ag C.Hg D.ABC
2.Ch.P利用硫代乙酰胺法检查重金属的原理？
A.
限量法项下的比较法：
B.限量法项下的对照法：
C.
NaOH
Pb2++ Na2S → PbS↓
D.
高温炽灼后的限量法。
3.Ch.P附录提供三种重金属检查方法，下列正确的是：
A.炽灼后的硫代乙酰胺法：
氟罗沙星
Na
B.葡萄酸锑钠中重金属的检查：经化学法前处理后，采用硫化钠法。
C.采用硫代乙酰胺法
O
Na
H
N
O
O
N
H
D.采用硫化钠法
4.古蔡氏法中碘化钾与酸性氯化亚锡试液的不正确作用：
A. 碘化钾试液将五价的杂质砷氧化为三价的砷。
B. 酸性氯化亚锡试液将五价的杂质砷还原为三价的砷。
C. 酸性氯化亚锡试液将碘化钾被氧化生成的碘还原为碘离子，后者
与反应中产生的锌离子能形成稳定的配位离子，有利于生成砷化
氢的反应不断进行。
D. 酸性氯化亚锡试液可与锌作用，在其表面形成锌锡
齐，起去极化作用，从而使氢气均匀而连续地产生。
5.古蔡氏法检查杂质砷的原理中不正确的是：
A.
B.
C.
D.
5+
6.古蔡氏法检砷中，醋酸铅绵花的作用是：
A. 去除供试品及锌粒中可能含有的少量硫化物。
B. 去除供试品中可能含有的大量硫化物。
C. 去除含硫药物中产生的硫化氢气体。
D. 去除含锑药物中锑对砷斑的干扰。
7.葡萄糖酸锑钠中砷盐检查时，不适合采用的方法是：
A.Ag-DDC法 B.白田道夫法 C.古蔡氏法 D.次磷酸法
8.请计算葡萄糖中砷的限量：
A.0.0001% B.百万分之二 C.2ppm
D.0.001%
9. Ch.P标准砷溶液是指：
A.以As2O3配制储备液，临用稀释成1 μg /ml的As溶液
B.以As2O3配制储备液，临用稀释成1 μg /ml的As2O3溶液
C.以As2O5配制储备液，临用稀释成1 μg /ml的As溶液
D.以As2O5配制储备液，临用稀释成1 μg /ml的As2O5溶液
10. Ch.P标准铅溶液是指：
A.以Pb(NO3)2配制储备液，临用稀释成1 0μg /ml的Pb溶液
B.以Pb(NO3)2配制储备液，临用稀释成10 μg /ml的Pb(NO3)2溶液
C.以Pb(Ac)2配制储备液，临用稀释成1 μg /ml的Pb溶液
D.以Pb(Ac)2配制储备液，临用稀释成1 μg /ml的Pb(Ac)2溶液
再见