Transcript LA LEUCÈMIA AGUDA

LA LEUCÈMIA AGUDA
Elena Rámila
S. Hematología
Gener de 2013
ESQUEMA
•
•
•
•
Introducció i concepte
Clínica
Diagnòstic
Maneig del pacient amb Leucèmia aguda
• Inicial
• Quimioteràpic:
– Profilaxi Sd lisi tumoral
– Elecció tractament
– QT
• Durant l`aplàsia:
– Infeccions: febre neutropènica
– Risc d'hemorràgia
• Altres aspectes
•
•
•
•
Introducció i concepte
Clínica
Diagnòstic
Maneig del pacient amb Leucèmia aguda
• Inicial
• Quimioteràpic:
– Profilaxi Sd lisi tumoral
– Elecció tractament
– QT
• Durant l`aplàsia:
– Infeccions: febre neutropènica
– Risc d'hemorràgia
• Altres aspectes
HEMATOPOIÈSI
Linfocito T
Linfoc. pre-T
Progenitora
linfoide
común
Linfoc. pre-B
B/UFC-E
UFC-Meg/E
Célula madre
repobladora
Linfocito B
Cél. plasmática
UFC-Meg
UFC-Mast
Progenitora
mieloide
común
Autorrenovación
Megacariocito
Plaquetas
Basófilo
Mastocito
Eosinófilo
UFC-Eos
Neutrófilo
UFC-GM
Monocito
Macrófago
UFC-Ost
Células madre
Eritrocito
Progenitoras comprometidas
Osteoclasto
Células maduras
Confidencial. No distribuir.
Frotis sang perifèrica
normal
Aspirat de moll
d'ós normal
• Proliferació neoplàsica de cèl·lules immadures
(BLASTES) que procedeixen d'un progenitor
hematopoètic lesionat amb capacitat de
maduració alterada; el seu creixement excessiu
desplaçarà les cèl·lules normals del moll de l ós.
– LEUCÈMIA AGUDA MIELOBLÀSTICA (LAM):
• Progenitor d'estirp mieloide
• 1.5 casos/100000 hab/any
• Pot ser 1ària o 2ària (desprès d'altres malalties hematològiques
o tractaments QT o RTP)
– LEUCÈMIA AGUDA LIMFOBLÀSTICA (LAL):
• Cèl·lula immadura de la limfopoiesis (LIMFOBLASTE)
• 3 cassos/100000 hab/any
• Més freqüent en adults joves
Frotis sang
perifèrica:
blastes
Tinció de moll d'ós:
Leucèmia aguda mieloide
Tinció de moll d'ós:
Leucèmia aguda
limfoblàstica
•
•
•
•
Introducció i concepte
Clínica
Diagnòstic
Maneig del pacient amb Leucèmia aguda
• Inicial
• Quimioteràpic:
– Profilaxi Sd lisi tumoral
– Elecció tractament
– QT
• Durant l`aplàsia:
– Infeccions: febre neutropènica
– Risc d'hemorràgia
• Altres aspectes
• Insuficiència medul·lar:
– Anèmia: intensitat variable
– Neutropènia. infeccions (30-50% AL DIAGNÒSTIC). Més freqüents:
orofaringe, pulmó i zona perianal
– Trombopènia: risc hemorràgic (sobre tot si plaquetes <20x109/l).
Púrpura, hematomes, epistaxi, gingivorràgies…
• Infiltració extra-medul.lar:
–
–
–
–
–
–
SNC: meninges (5-7%)
Hepatosplenomegàlia, adenopaties (LAL: 30%)
Pell, Cloromes (LAM d'estirp monocítica)
Mucosa oral, hipertrofia gingival (LAM d'estirp monocítica)
Eixamplament mediastínic (LAL) (1/3 amb Sd VCS)
Ulls, gònades, altres
• Clínica per hipercelularitat i alliberació de
substàncies:
– Alteracions metabòliques: hiperuricèmia,
alteració del metabolisme del K...
acidosi
làctica,
– Síndrome de lisi tumoral: conjunt d'alteracions metabòliques
degut a la lisi massiva de cèl·lules tumorals espontàniament o al
iniciar la QT, amb alliberació ràpida al torrent sanguini de
potassi, urats i fosfats i altres productes del catabolisme dels
àcids nuclèics.
– Leucostasis i hiperviscositat (en leucèmies molt hipercelulars)
amb alentiment i alteració de la microcirculació.
Afectació del SNC (mal de cap, confusió, coma) i pulmó
(insuficiència respiratòria)
- Per alliberació de substàncies intracelulars: CID→ sagnat
CID: Més freqüent en el subtipus LAM3:
Bastons d´Auer o
astelles en una
Leucèmia aguda
mieloide M3
• Símptomes inespecífics:
– Anorèxia, dolors ossis (ossos llargs,costelles, esternó)
– És una malaltia AGUDA, no acostuma a haver-hi pèrdua de pes
•
•
•
•
Introducció i concepte
Clínica
Diagnòstic
Maneig del pacient amb Leucèmia aguda
• Inicial
• Quimioteràpic:
– Profilaxi Sd lisi tumoral
– Elecció tractament
– QT
• Durant l`aplàsia:
– Infeccions: febre neutropènica
– Risc d'hemorràgia
• Altres aspectes
• Clínica:
– Variable
– Neoplàsia AGUDA I AMB RÀPÌD TURN-OVER CEL·LULAR:
possibilitat de pacient afectat i greu d´entrada
• Hemograma:
– Variable. El més habitual: Leucocitosi i Blastosi perifèrica,
Anèmia i Trombopènia
• Aspirat de moll d'ós (a esternó o cresta ilíaca):
–
–
–
–
Dx de confirmació: > 20% blastes
Citoquímica: diferencia LAM/LAL
Inmunofenotip: diferencia si és limfoide o mieloide
Anàlisi citogenètica i estudis moleculars: defineixen el pronòstic
• Bioquímica, Coagulació, Rx tórax, serologies hepàtiques, VIH, grup
sanguini, ECG.....
• Punció lumbar per anàlisi del líquid cefaloraquidi en limfoblàstiques i
alguns subtipus de mieloblàstiques
CLASIFICACIÓ LEUCÈMIA MIELOIDE AGUDA FAB
CLASIFICACIÓ LEUCÈMIA
MIELOIDE AGUDA OMS 2008
FACTORS PRONÒSTICS EN LA MIELOIDE
Döhner. Blood 2010
CLASIFICACIÓ IMMUNOFENOTÍPICA LEUCÈMIA LIMFOBLÀSTICA
Pro-B
Común
Pre-B
B madura
cCD2
2
CD19
CD79
a
CD34
CD10
TdT
sCD2
2
CD2
0
+

+
+
-
+

-
+
+
+
+
+

+

+
++
-
+
+

-
+
+

+
+

CD3
8

+
+
++
+


CD4
5
C
µ
S
I
g
-
-

ESTIRP B

-
-
+
/

+
+
-
+
citCD3
sCD3
CD7
CD1
a
TdT
CD2
CD5
CD4/CD8
Pro-T
+
-
+
-
+o
-
-
-/-
Pre-T
+

+
-
+o
+
+
-/- o +/+
Tímica
cortical
+
+
+
+

+
+
/
Tímica
madura
+
+
+
-
o-
+
+
+/- o -/+
ESTIRP T
•
•
•
•
Introducció i concepte
Clínica
Diagnòstic
Maneig del pacient amb Leucèmia aguda
• Inicial
• Quimioteràpic:
– Profilaxi Sd lisi tumoral
– Elecció tractament
– QT
• Durant l`aplàsia:
– Infeccions: febre neutropènica
– Risc d'hemorràgia
• Altres aspectes
Valoració inicial
– Valoració clínica exhaustiva: presentació variable. De vegades pacient
afectat amb aspecte de gravetat
– Està anèmic? Si Hb <80 g/l, transfusió hematies
– Està trombopènic o sagna? Si plaquetes <10 x109/l (sense sagnat) o
segons tipus de sagnat (clínica!!): transfusió 1 pool de plaquetes
– Està o sembla infectat? Febre, hipoTA, Rx amb pneumònia: cultius i
antibiòtics d'ampli espectre (Tazocel). Inici urgent.
– Hi ha Sd Sd lisi tumoral espontània?: demanar creatinina, ions, àcid
úric: hidratació abundant i al·lopurinol
– Té una coagulació intravascular disseminada (CID)? (valorar la
coagulació inicial: TP, TTPA i fibrinogen)?: Transfusió de plasma
– Informació: considerar-los sempre com a pacients greus. Si joves son
potencialment curables
Abans d'iniciar la quimioteràpia: Profilaxi de la
Sd de lisi tumoral
• Sd lisi tumoral aguda: alteracions metabòliques 2àries a la lisi
massiva de cèl·lules tumorals espontàniament o al iniciar la QT;
alliberació ràpida al torrent sanguini de potassi, urats, fosfats i
altres productes del catabolisme dels àcids nuclèics.
• Factors predisposants:
– Neoplàsies amb alta activitat proliferativa
– Massa tumoral elevada (LA amb hiperleucocitosi)
– Tipus de tractament: intensiu, citostàtics nefrotóxics (Metrotexato,
Cis-platí)
– Factors del pacient: insuficiència renal prerrenal (deshidratació,
hiper Ca), I cardíaca
• Clínica: molt variable
– Hiper K: nàusees, vòmits, diarrea, parestèsies, alt. ritme cardíac
– Hipo Ca: hipoTA,
parestèsies, tetània, alt ritme cardíac,
confusió....coma
– Hiperuricèmia: anorèxia, nàusees, vòmits, debilitat.....anúria
• Tractament:
– El millor: LA PREVENCIÓ!!!!
• Identificar els pacients de risc
• Hidratació abundant (2 litres/m2/dia)
• Al·lopurinol
• Alcalinització orina (Sèrum bicarbonatat 1/3M 1l/dia)
• Pacients d'alt risc: Rasburicasa
• Control funció renal, ions, eq àcid-base/12 hores
• Balanç líquids; evitar fàrmacs nefrotóxics
– Un cop instaurada:
• És una emergència mèdica
• Tractament hiperuricèmia: RASBURICASA 0,2 mg/Kg/dia 5-7
dies
• Correcció dels ions: tractament hiper K (furosemida,
ResinCalcio, insulina.. segons intensitat), hiperfosfatèmia
(hidróxid d´alumini..), hipo Ca (gluconat càlcic), hiperuricèmia
• Control ECG (arítmies), control estat neurològic
• Contacte amb Nefrologia i DIÀLISI precoç si s'escau
Quimioteràpia
– Leucèmies agudes: tumors quimiosensibles amb
creixement tumoral de vegades molt ràpid
– Els tractaments amb INTENCIÓ CURATIVA
consisteixen en quimioteràpies INTENSIVES, amb
complexitat i risc de complicacions importants
– El tractament consisteix:
• 1-2 cicles d´INDUCCIÓ a la remissió
• CONSOLIDACIÓ.
• De vegades, MANTENIMENT de la resposta
– Inducció: pitjor tolerància (pacient de debut,
infiltració moll d ós). Ingrés mínim 30 dies.
– De què depèn l'elecció del tractament:
• És una leucèmia mieloide o limfoide?: els fàrmacs son
diferents
• És un pacient jove (<70 anys) i sense patologies greus?:
candidat a tractament intensiu +/- transplantament al·logènic
de moll d'ós (depenent del risc de la leucèmia)
• És un pacient gran (>70 anys) o amb patologies greus de
base?: tractament menys intensius i No transplantament
• De la decisió del pacient
• L. MIELOBLÀSTICA:
– Fins a 70 anys: protocol LAM-2012 CETLAM
– >70 anys: protocol CETLAM11LAM70
– LAM secundària < 75 anys: CETLAM2009
– LMA3 (promielocítica): protocol LPA 2005
PETHEMA/HOVON
• Relatiu bon pronòstic
• Risc de CID
• Poca QT i ús de ÀCIDO HOLOTRANSRETINOICO (ATRA),
que promou la maduració dels promielòcits atípics
• L. LIMFOBLÀSTICA EN ADULTS:
– Risc stándard (< 30 anys, leucòcits < 25x109/l, no alteracions
citogenètiques de mal pronòstic (t(9;22), alt 11q23, alt MLL):
PETHEMA LAL-RI/2008
– Alt risc: PETHEMA LAL-AR-2011
– LAL B madura i Limfoma de Burkitt: PETHEMA BURKIMAB 08
– Majors de 55 anys: PETHEMA LAL-07OLD
– Majors de 55 i fràgils: PETHEMA-07FRAIL
– LAL Ph+ (bcr-abl) < 55 anys: GETH LAL Ph 2008
• Imatinib + QT + transplantament
– LAL Ph + (bcr-abl) >55 anys: PETHEMA LAL-07 OPh (sense
transplantament)
LAM de novo <70 años
Inducción:
IC + G-CSF (1 ó 2 ciclos
para RC)
RC
Consolidación:
Dosis altas de Ara-C + GCSF
Buen pronóstico
IL<20
Pronóstico intermedio
No hermano
HLA idéntico
IL>20
Anti-CD33
Ara-C 3 g/m2
Auto-TPH
Auto-TPH
Pronóstico desfavorable
Hermano HLA
idéntico
<50
años:
alo-TPH
>50: minialo
TRATAMIENTO INDUCCIÓN: IC
– Idarrubicina 12 mg/m2 días 1-3 IV
– Ara-C 200 mg/m2/12 h días 1-7
– G-CSF (Neupogen) 150 microgr/m2 SC desde el día 0
hasta finalizar la inducción. No si la cifra de leucocitos
es >30x109/l al diagnóstico.
– Medidas
complementarias:
hidratación,
alcalinización,
alopurinol, antieméticos, soporte hemoterápico, profilaxis
antiinfecciosa, colirio DXM y vitamina B6 (durante Ara-C)
– Profilaxis SNC (Triple quimioterapia intratecal): si
leucocitosis >50x109/l o LAM4 y LAM5 FAB. El día 1
de la inducción.
LAM >70 años
ER
2ª inducción
IAG
1ª inducción
FAG
RC/RP
Alguna respuesta.
Blastos >30%
RC/RP
Consolidación
IAG
RC/RP
(<30%blastos)
FAG ó IAG
Refractariedad
absoluta
RC/RP
(<30% blastos)
Seguimiento
Mantenimiento
Azacitidina x 12 M
• INDUCCIÓN FAG:
– Fludarabina (Beneflur) 25 mg/m2 dias 2-3-4-5 VO
– Ara-C 100 mg/m2 dias 2 a 8 SC
– G-CSF (Neupogen)1 vial SC días 1-8
Tratamiento de soporte:
- Antieméticos
- Fiebre por Ara-C
- Antihistamínicos si rash
- Profilaxis antinfecciosa a criterio de cada centro
• INDUCCIÓN-CONSOLIDACIÓN IAG:
– Idarrubicina (Zavedos) 20 mg/m2 dias 2-3-4 VO
– Ara-C 100 mg/m2 dias 2 a 8 SC
– G-CSF 1 vial Sc dias 1 a 8
– Tratamiento de soporte: idem
• TRATAMIENTO DE MANTENIMIENTO:
– AZACITIDINA 75 mg/m2 dias 1 a 5 SC. Ciclos de 28 días x 12
ciclos.
L AGUDA LIMFOBLÀSTICA D´ALT RISC
•
INDUCCIÓN :
– Vincristina: 1.5 mg/m2 IV dies 1 i 8, 15 i 22
– Daunorrubicina: 60 mg/m2 Iv dies 1 i 8, 15 i 22
– Ciclofosfamida: 1000 mg/m2 el dia 35
– Prednisona: 60 mg/m2/dia IV dies 1al 27; 30 mg/m2 VO els dies 28 al 31;
15 mg/m2 els dies 32 al 35
– QT intratecal triple els dies 1 i 22
•
CONSOLIDACIÓ
– BLOC 1:
• Vincristina 1,5 mg/m2 Iv els dies 1 i 8
• Metrotexato 3000 mg/m2 IV en 24 hores el dia 1
• Ara-C 2000 mg/12 h IV el dia 5
• 6-mercaptopurina 100 mg/dia VO els dies 1-5
• Dexametasona 20 mg/dia els dies 1-5; 10 mg/dia els dies 6-7; 2.5
mg/dia els dies 8
• Triple intratecal el dia 1
• Rescat folínic
– BLOC 2:
• Vincristina 1,5 mg/m2 Iv els dies 1 i 8
• Metrotexato 3000 mg/m2 IV en 24 hores el dia 1
• Ciclofosfamida 150 mg/dia Iv els dies 1 al 5
• Mitoxantrona 12 mg/m2 IV el dia 5
• Dexametasona 20 mg/dia els dies 1-5; 10 mg/dia els dies 6-7; 2.5
mg/dia els dies 8
• Triple intratecal el dia 1
• Rescat folínic
– BLOC 3:
• Ara-C 2000 mg712 h Iv els dies 1 i 2
• VM-26 150 mg/m2 IV els dies 3 i 4
• Dexametasona 20 mg/dia els dies 1-5; 10 mg/dia els dies 6-7; 2.5
mg/dia els dies 8
• Triple intratecal el dia 1
•
MANTENIMENT:
– 6-mercaptopurina 50 mg/m2/dia VO
– Metrotexato 20 mg/IM/setmanal
QT
INDUCCIÓ
LAM dia 1
dia 15:
APLÀSIA
dia 30:
REMISSIÓ
COMPLETA
Tractament durant l`aplàsia
• Aplàsia és el temps que el pacient estarà sota els
efectes de la quimioteràpia amb neutropènia (neutròfils
< 0.5) i plaquetopènia severa.
• Serà una aplàsia llarga, de 21-30 dies. Son
quimioteràpies intensives
Infeccions: febre neutropènica
• Definició: combinació de recompte absolut de neutròfils
< 0.5x109/l i Tª > 38 ºC durant més d´una hora. També si
Tª > 37.8ºC en 2 determinacions en 6 hores
• La majoria de pacients tindran una infecció bacteriana
oculta malgrat manquin signes clínics o símptomes
d'infecció (no neutròfils=no pus).
• La mortalitat sense antibiòtics pot ser de fins al 70%.
• És una emergència mèdica
• En Leucèmia aguda fem servir antibiòtics (quinolona) i
antifúngics profilàctics (fluconazol/posaconazol)
• Pell, pulmó i tracte gastrointestinal
• Gèrmens més freqüents:
– Gram + (Staphylococcus epidermidis, Staphylococcus
aureus)
– Bacils Gram – (E. coli, Klebsiella spp, Pseudomona
aeruginosa)
– A mesura que augmenten els dies de neutropènia,
augmentaran les infeccions per fongs (Aspergillus,
Candida)
– Virus (herpes virus)
Aspergillus
– Clínica i exploració física. Especial èmfasi: punt inserció catèter,
pulmó, pell (zona perianal)
– REPERCUSIÓ HEMODINÀMICA DE LA FEBRE: Control de
constants vitals: TA, FC, FR
– SHOCK SÈPTIC: evidència d'infecció (febre, calfreds) en pacient
amb hipotensió (TA sistòlica<90 mmHg o reducció en 40 mmHg a
la basal) que no respon a líquids i evidència d´hipoperfusió o
alteració de l'estat mental. Considerar també en neutropènics
encara que no tinguin febre si hi ha aquesta clínica. “Un pacient
neutropènic hipotens està infectat mentre no es demostri el
contrari”
– Hemograma, funció renal, hepàtica, coagulació, làctic
– HEMOCULTIUS
• 1 de sang perifèrica y 1 de cada llum de la via central
• o dos de via perifèrica
– Rx de tòrax
– Urinocultiu
– Cultiu d´esput, copro o de qualsevol exudat sospitós
– Administració d'antibiòtics empírics d'ampli espectre.
• Piperacil.lina-tazobactam (Tazocel)
• (afegir glucopèptid (vancomicina) si sospita d'infecció
de catèter o hipotensió greu)
• (Afegir glucopèptid i aminoglucòsid (amikacina) si
Shock sèptic o sepsi greu
– Serumteràpia
– Antitèrmics
La PRECOCITAT I RAPIDESA del inici del antibiòtic
millora la supervivència)
• Ajust antibiòtics segons cultius (en els casos +)
• Si persisteix la febre als 3-5 dies amb cultius
negatius, considerarem valorar l'estat de la via
central, repetició de proves d'imatge, afegir nous
antibiòtics
• Si persisteix amb febre als 5-7 dies amb cultius
negatius, afegirem antifúngics
• Mantindrem antibiòtics fins que els neutròfils
siguin >0.5x109/l
Hemorragia
• Plaquetes < 10x9/l comporten un risc augmentat d'hemorràgia
• Exploració diària. Atenció a símptomes com mal de cap o clínica
neurològica o sagnat gastro intestinal
• Hemograma diari
• Transfusió plaquetes si <10x109/ (sense sagnat) o amb xifres
superiors si sagnat o exploració agressiva (ex: intratecal)
• Per un pes normal: 1 pool de plaquetes ( plaquetes 25-45
x109/l)
Altres aspectes
• Via central
• Ambient (habitació)
– Millor si aïllament
• Mesures d'higiene del personal sanitari:
– El rentat de mans és la mesura més important per evitar la
transmissió d'infeccions nosocomials (única mesura amb grau de
recomanació A1).
• Mesures d'higiene del pacient/barreres mucocutànies:
– Intentar evitar lesions i agressions de mucoses i pell: tactes
rectals, enemes (també un micralax!), sondes urinàries,
nasogàstriques…manicura
• Dieta
• Suport Psicològic
COBERTURA SERVEI D´HEMATOLOGIA
• Presència física resident i adjunt:
– Dimarts i dimecres de 17 a 21 hores
• Presència física resident i localitzable adjunt:
– 2 festius /mes de 9 a 21 hores (dies penjats a
la intranet)
• Busca Hematologia:
– 720204(Ucies)
– 721955 (Planta)
Conclusions
• Les leucèmies agudes són neoplàsies amb alta
capacitat proliferativa
• La seva presentació clínica pot ser variable. Cal
considerar al pacient com a potencialment greu
• Son quimiosensibles i en pacients joves es
poden curar
• L'abordatge inicial a Urgències (dx de sospita)
és de suport i és fonamental
– Valoració clínica exhaustiva: presentació variable. De vegades
pacient afectat amb aspecte de gravetat
– Està anèmic? Si Hb <80 g/l, transfusió hematies
– Està trombopènic o sagna? Si plaquetes <10 x109/l (sense
sagnat) o segons tipus de sagnat (clínica!!): transfusió 1 pool de
plaquetes
– Està o sembla infectat? Febre, hipoTA, Rx amb pneumònia:
cultius i antibiòtics d'ampli espectre (Tazocel). Inici urgent.
– Hi ha Sd Sd lisi tumoral espontània?: demanar creatinina, ions,
àcid úric: hidratació abundant i al·lopurinol
– Té una coagulació intravascular disseminada (CID)? (valorar la
coagulació inicial: TP, TTPA i fibrinogen)?: Transfusió de plasma
– Informació: considerar-los sempre com a pacients greus. Si
joves son potencialment curables