Etiologia i patogeneza cukrzycy.

1. Biosynteza i mechanizm działania insuliny.

2. Mechanizmy rozwoju oporności komórkowej na insulinę.

3. Typy cukrzycy i ich różnicowanie (cukrzyce pierwotne – typu I, II, cukrzyca ciążowa, wtórne (typu III) i nietolerancja glukozy).

4. Etiologia i patomechanizmy rozwoju cukrzycy typu I i II u psów i kotów.

5. Patogeneza cukrzycy ciążowej u suk i kotek.

6. Objawy cukrzycy.

7. Zaburzenia metaboliczne w cukrzycy ze szczególnym uwzględnieniem ketoacidozy cukrzycowej.

8. Patomechanizmy wybranych powikłań cukrzycy (zaćma, retinopatia cukrzycowa, nefropatie, neuropatie).

9. Etiologia i patogeneza kacheksji cukrzycowej.

10. Znaczenie białek glikozylowanych w przebiegu cukrzycy u psów i kotów. Różnicowanie cukrzycy z zespołem Fanconiego u psów. 11. Cukrzyca jako choroba autoimmunologiczna.

12. ĆWICZENIE PRAKTYCZNE – u królika kontrolnego oraz przeprowadzenie testu tolerancji glukozy u królika z farmakologiczną blokadą wydzielania insuliny (model cukrzycy typu I).

Cukrzyca (

diabetes mellitus

na utracie zdolności do prawidłowego zużytkowania przez ustrój węglowodanów w następstwie bezwzględnego lub względnego niedoboru insuliny

(typ I) )

– choroba przemiany materii polegająca lub obniżonej wrażliwości bądź oporności komórek na insulinę

(typ II)

.

Schemat budowy cząsteczki proinsuliny

Mechanizm wydzielania insuliny pod wpływem glukozy przez prawidłowe komórki β trzustki

i Schemat przedstawiający zależność pomiędzy metabolizmem glukozy sekrecją insuliny przez komórki



(rycina została przedstawiona na następnym slajdzie).

i Glukoza po wejściu do komórki jest fosforylowana przez glukokinazę (GK) przekształcana do pirogronianu (Pyr) na drodze glikolizy. Pirogronian w sposób uprzywilejowany energetyczny jest przedostaje się do mitochondrium, gdzie jako substrat włączany do cyklu kwasów trójkarboksylowych (TCA).

Zredukowane przenośniki elektronów powstające w efekcie cyklu TCA włączane są do łańcucha oddechowego. Zachodzi hiperpolaryzacja błony mitochondrialnej i produkcja ATP.

Równocześnie, zamknięcie zależnych od ATP kanałów jonowych dla K + otwarcie powoduje depolaryzację błony komórkowej, czego efektem jest z kolei („bramkowanych” voltażem) kanałów jonowych dla Ca 2+ .

Stężenie jonów wapniowych na terenie cytoplazmy znacznie wzrasta, czego wydzielanie insuliny z konsekwencją jest komórki na drodze egzocytozy. Istnieje również kilka innych domniemanych lub dodatkowych sygnałów, które uczestniczą w tym zjawisku: nukleotydy, ATP, GTP, cAMP, NADH, glutaminian, malonylo – CoA.

Schemat przedstawiający zależność pomiędzy metabolizmem glukozy i sekrecją insuliny przez komórki



Schemat przedstawiający wzajemne oddziaływania tkanek podczas regulacji metabolizmu glukozy. Insulina wydzielana jest przez komórki β trzustki w odpowiedzi na wzrostpoziomu glukozy w osoczu krwi. Zmniejsza ona wychwyt glukozy jej produkcję glukozy w wątrobie, równocześnie zwiększając utylizację oraz magazynowanie w tkance tłuszczowej i w mięśniach.

Adipocyty pełnią w tym mechanizmie istotną rolę uwalniając wolne kwasy tłuszczowe, które ograniczają pobieranie glukozy przez mięśnie i wydzielanie insuliny oraz zwiekszaja produkcję glukozy w wątrobie. Komórki tkanki tłuszczowej wydzielają także adipokiny, takie jak: i leptyna, adiponektyna i TNF, które regulują przyjmowanie pokarmu , tempo wydatkowania energii wrażliwość tkanek na insulinę.

1. Cukrzyca pierwotna :

Typ I cukrzyca insulinozależna (IDDM – insulin-dependent diabetes mellitus) Typ II – cukrzyca insulinoniezależna (NIDDM – non insulin dependent diabetes mellitus) Cukrzyca ciążowa (GDM – gravidatis diabetes mellitus) 2.

Cukrzyca wtórna (typ III)

3.

Upośledzenie tolerancji glukozy

Objawy cukrzycy:

1. Hiperglikemia w osoczu krwi 2. Glikozuria 3. Poliuria 4. Polidypsja 5. Polifagia 6.

Utrata masy ciała (w niektórych typach cukrzycy)

Mechanizm rozwoju cukrzycy typu I z udziałem autoreaktywnych limfocytów T (schemat znajduje się na kolejnym slajdzie)

Aktywne limfocyty T krążą we krwi i organach limfoidalnych, również w trzustkowych węzłach chłonnych (PLNs). W węzłach chłonnych napotykają komórki prezentujące antygen (APCs) – najprawdopodobniej dojrzałe komórki dendrytyczne (DCs) posiadające na powierzchni cząsteczki MHC niosące antygeny w formie fragmentów peptydów. W przypadku cukrzycy typu I antygeny te pochodzą z białek syntetyzowanych przez komórki  trzustki i nabywane są, gdy APCs (prawdopodobnie niedojrzałe DCs) przebywają w obrębie wysp trzustkowych.

Komórki T, które nie zetknęły się dotąd z antygenem nagle mogą rozpoznawać cząsteczki MHC/antygeny komórek  , po ich rozpoznaniu stają się aktywne, a następnie wydostają się z węzłów chłonnych zyskując dostęp do tkanek i narządów, w tym do trzustki, gdzie ponownie napotykają podobne antygeny, ulegają reaktywacji i atakują komórki  .

Mechanizm rozwoju cukrzycy typu I z udziałem autoreaktywnych limfocytów T

Etiologia i podstawy patogenezy cukrzycy ciążowej Wysoki poziom P 4 (ciąża, diestrus u suk) Redukcja wiązania endogennej insuliny z receptorem, ograniczenie dokomórkowego transportu glukozy Pobudzenie wydzielania somatotropiny powodującej wzrost sekrecji insuliny i w konsekwencji nasilenie oporności komórek na insulinę

Chiasson J.L. et al., CMAJ 2003.

Schemat przedstawiający patogenezę ketoacidozy cukrzycowej (DKA) oraz stanu hiperglikemicznego hiperosmolarnego (HHS).

Względny lub całkowity niedobór insulinypobudza produkcję glukozy w wątrobie, co skutkuje hiperglikemią,diurezą osmotyczną i odwodnieniem.Przy ciężkim niedoborze insuliny,wątroba zwiększa produkcję ciał ketonowych, co prowadzi do hiperketonemii i , następnie do kwasicy.

ßOHB = kwas ß-hydroksymasłowy; AcAc =kwas acetooctowy

W celu diagnozowania cukrzycy u psów analizuje się

poziom białek glikozylowanych

– fruktozaminy lub glikozylowanej hemoglobiny.

Glikozylowana hemoglobina powstaje w czasie nieodwracalnej reakcji nieenzymatycznej pomiędzy glukozą i hemoglobiną zachodzącej w erytrocytach. Stopień glikozylacji hemoglobiny jest bezpośrednio uzależniony od stężenia glukozy w osoczu krwi i długości życia erytrocytów. Glikozylowana hemoglobina jest uważana za wskaźnik średniego stężenia glukozy we krwi w ciągu ostatnich 2 – 3 miesięcy. W związku z tym, periodyczne oznaczanie hemoglobiny glikozylowanej jest korzystne przy monitorowniu postępów w leczeniu chorych na cukrzycę psów otrzymujących insulinę, jak też w monitorowaniu postępów choroby. Każdy wynik oznaczenia może być porównany z wynikiem otrzymanym w przypadku psa zdrowego, jak i z wynikiem uzyskanym poprzednio w przypadku danego pacjenta. Zmiany w poziomie glikozylowanej hemoglobiny mogą być jednak również wynikiem innych procesów, zarówno fizjologicznych, jak i związanych z innymi chorobami towarzyszącymi, nie mającymi bezpośredniego związku z cukrzycą. Z tego powodu warto znać tzw. wartość krytycznej różnicy (d Jeżeli różnica pomiędzy dwoma kolejnymi wykonanymi w pewnym odstępie czasu wynikami oznaczeń glikozylowanej hemoglobiny jest mniejsza od d k , przyjmuje k ).

się, że różnica ta jest spowodowana zmianami fizjologicznymi.

przyjmuje towarzyszącej.

Jednakże, gdy różnica ta jest większa od d k , się, iż jest ona spowodowana progresją cukrzycy lub rozwojem innej choroby

d k = 2



2(



s 2 +



e 2 )

gdzie: 

s

– zmiana w poziomie glikozylowanej hemoglobiny stwierdzona w ciągu 1 tygodnia u danego (tego samego) psa 

e

– zmiana w poziomie glokozylowanej hemoglobiny związana z błędem analitycznym.

Sposób postępowania w przypadku ketoacidozy cukrzycowej.

Chiasson J.L. et al., CMAJ 2003.

ĆWICZENIE PRAKTYCZNE – przeprowadzenie testu tolerancji glukozy u królika kontrolnego oraz u królika z farmakologiczną blokadą wydzielania insuliny (model cukrzycy typu I). Królik kontrolny:

1.

2.

wykonanie pomiaru poziomu glukozy we krwi (nakłucie żyły brzeżnej ucha) za pomocą glukometru (One Touch II) podanie dożylne 40% roztworu glukozy (0,5g/kg m.c.) 3. pomiar poziomu glukozy we krwi po 10 min oraz dwukrotnie co 15 min

Królik z farmakologiczną blokadą wydzielania insuliny:

1.

wykonanie pomiaru poziomu glukozy we krwi (nakłucie żyły brzeżnej ucha) za pomocą glukometru.

2.

wywołanie blokady wydzielania insuliny przez podanie domięśniowe roztworu zawierającego: atropinę (0,2 mg/kg m.c.), phentolaminę (0,2 mg/kg m.c.) 3.

i propranolol (0,25 mg/kg m.c.) po 30 min dożylne podanie 40% roztworu glukozy (0,5g/kg m.c.) 4. pomiar poziomu glukozy we krwi po 10 min oraz dwukrotnie co 15 min Wykreślenie i porównanie krzywych tolerancji glukozy dla królika kontrolnego oraz dla królika z farmakologiczną blokadą wydzielania insuliny.

Krzywa po dożylnym obciążeniu glukozą królika kontrolnego (kolor czerwony) oraz królika z zastosowaną krótkoterminową blokadą farmakologiczną wydzielania insuliny (kolor zielony)