Transcript Diapositive 1

Agents Cytotoxiques et Cycle Cellulaire
Inhibiteurs de
topoisomérase Antimétabol
ites
S
(2-6h) G2
(2-32h)
M
(0.52h)
Agents
alkylants
G1
(2-h)
busulfan
G0
Vincaalcaloïdes
Taxoïdes
QUELQUES DEFINITIONS


Pharmacocinétique : ce que
l ’organisme fait au médicament
(absorption, distribution, métabolisme,
élimination)
Pharmacodynamie : effet thérapeutique
(efficacité + toxicités)
Toxicité rénale
Agents alkylants

« Les agents alkylants sont des composés
organiques capables d ’introduire sur une
molécule donnée un groupement
hydrocarboné de type alkyle (enchainement
hydrocarboné simple) » (définition sensu
stricto » (par opposition aux antimétabolites
qui miment les molécules utilisées par la
cellule.

Donnent naissance à des composés
instables, très réactifs capables d ’alkyler
certains constituants de la cellule.

Cibles d ’intercation : ADN, ARN, Protéines.
Différentes classes d ’agents alkylants

Les moutardes à l’azote : melphalan,
oxazaphosphorines, chlorambucil, caryolysine.

Les éthylènes-imines : thiotépa, altrétamine.

Les alkyls sulfonates : busulfan.

Les nitrosourées : carmustine, lomustine, fotémustine
steptozotocine.

Les triazènes
témozolomide.

Les dérivés de platine : cisplatine, carboplatine,
oxaliplatine.
:
procarbazine,
dacarbazine
et
Dérivés de platine

Différents composés

Pharmacologie pré-clinique

Mécanisme d’action et résistance

Pharmacocinétique et adaptation
de dose

Indications et toxicités
Historique

1960 : Barnett Rosenberg demontre que le platine possède des
propriétés antitumorales.

1969 : Barnett Rosenberg montre que l ’isomère cis- a une

activité antitumorale potentielle chez la souris.
Pt (IV) est aussi actif, mais trans Pt(II) est inactif.

1974 : introduction en clinique.
activité importante mais toxicité très importante.
 Faible activité dans certains types tumoraux comme les
cancers colorectaux.
Développement d ’une deuxième (carboplatine) et d ’une
troisième (oxaliplatin) génération.


Toxicité du Cisplatine

TOXICITE RENALE:
 Aigue



Chronique


...
Mécanisme d’action: nécrose tubules rénaux
réversible
défaut d’hydratation ou médicaments
ASSOCIES++++
cumulative, baisse définitive de la clairance de la
créatinine; rôle des adduits??
Cisplatine: Questions ?

Pratiques

Durée d ’administration:


30 mn, 1h, 3h, >3h?
Administration unique ou fractionnée?
Hebdomadaire?

Théoriques

Dose?

Contourner la résistance acquise et intrinsèque
Cisplatine: en pratique

hydratation avec NaCl +++

calcul de la clairance de la créatinine avec chaque
cure

surveillance de la diurèse

pas de diurétiques

administration en 30 mn, dans 250cc de nacl à 0,9%

surveillance hebdomadaire de la créatininémie+++
Cisplatine et Associations
A PROSCRIRE++++
Iode
Diurétiques
Aminosides
Ampho B
AINS
Ifosfamide
Les oxazaphosphorines
Cl-CH2-CH2
NH- CH2
N-P O
CH2
Cl-CH2-CH2
O - CH2
Cl-CH2-CH2
Cl-CH2-CH2
N --- CH2
N-P O
CH2
H
O - CH2
Cyclophosphamide
Ifosfamide
Cl-CH2-CH2
Cl-CH2-CH2
N --- CH2
N-P
O
CH2
Cl-CH2-CH2
O - CH2
Trofosfamide
OOH
Cl-CH2-CH2
NH- CH
N-P
O
CH2
Cl-CH2-CH2
O - CH2
4-hydroperoxycyclophosphamide
S- CH2- CH2-SO3-
Cl-CH2-CH2
NH- CH
N-P
O
CH2
Cl-CH2-CH2
O - CH2
Mafosfamide
Toxicité rénale

CPM à fortes doses



syndrome transitoire, survenant dans l'heure suivant
l'administration caractérisé par une chute de la diurèse
(favorisant les cystites hémorragiques) et
spontanément réversible.
rétention hydrique par atteinte tubulaire rénale
IFM



Toxicité dose-dépendante et dose cumulative.
plus fréquente chez les patients mal hydratés.
Atteintes tubulaires simulant celles de Fanconi.
Acroléine

Responsable cystites hémorragiques.

Induit des lésions vésicales après instillation locale
(même chose avec 4 - OH).

Déchloro-CP, agent non alkylant, métabolisé en
acroléine induit des lésions vésicales.

5.5-diméthyl CP non métabolisé en acroléine
n'induit pas de lésions vésicales.

Demi-vie biologique très courte.
Carboxy -cyclophosphamide ou -ifosfamide

Métabolite majeur urinaire, jusqu'à
50% de la dose administrée pour le
CPM.

Métabolite inactif.

Métabolisation principalement dans le
foie, le rein et la muqueuse intestinale.
Pharmacodynamie : toxicité urologique

CPM :

cystites hémorragiques :
lésions diffuses, voisines de celles induites par la
radiothérapie.
 dues à la formation locale d'acroléine et à la
stagnation des urines dans la vessie.
en clinique, caractérisée par une hématurie
microscopique transitoire aux doses conventionnelles ,
incidence faible, prévenue par une hyperhydratation
classique.
A fortes doses (>50 mg/kg), fréquence plus importante
favorisée par les irradiations pelviennes préalables.
Prévention par une hyperdiurèse (3 l/m²) +
uroprotecteurs.



Pharmacodynamie : toxicité urologique

IFM



Plus toxique que le CPM. Toxicité dose
dépendante, plus fréquent en dose unique
qu'en dose fractionnée.
Induit des hématuries microscopiques et
macroscopiques et des cystites
hémorragiques pendant et jusqu'à deux
semaines après le traitement.
Hyperhydratation + Mesna : bonne
prophylaxie : incidence de toxicité urologique
inférieur à 5%.
Qualités intrinsèques d'un Néphroprotecteur

Protection efficace de la muqueuse
vésicale

Faible toxicité intrinsèque

Pharmacocinétique favorable :
clairance rénale rapide et complète

Absence d'interactions avec les
métabolites actifs.
Mesna : Pharmacologie






Médicament non toxique.
Après iv, transformation en dimesna, composé
majeur circulant, stable, n'inter-réagissant pas avec
les métabolites actifs.
Filtré par le glomérule : T1/2 : 1,5 h.
Réduit dans le tubule rénal pour redonner du mesna.
35-40% de la dose éliminé dans les 4 premières
heures sous forme de mesna.
Mécanisme d'action nécessite :
 présence de mesna dans les urines pendant
l'élimination des métabolites toxiques.
 concentration au moins égale à celle de
l'acroléine : liaison môle à môle.
Toxicité neurologique


Spécifique de certains anticancéreux
Elle peut être centrale ou périphérique
Atteintes du système nerveux central liées à la
chimiothérapie

Elles sont le fait des antimétabolites (Aracytine,
Fluorouracile, méthotréxate)

Elles sont le plus souvent transitoires et
disparaissent à l’arrête du traitement.
Toxicité neurologique de l'IFM

Toxicité spécifique à l'IFM, constatée surtout à
fortes doses ou après administration orale. Pas de
relation évidente dose-toxicité. Incidence 6 - 22%.

Encéphalopathie caractérisée par :



confusion, somnolence, hallucinations, incontinence,
fatigue, mutisme, syndrome cérébelleux, symptômes
extra-pyramidaux et rarement coma.
peut survenir pendant l'administration et résolutif
spontanément 2 à 3 jours après l'administration.
Etiologie non entièrement élucidée : rôle du
chloro-acétaldéhyde.
Toxicité neurologique de l'IFM

Toxicité associée à un grand nombre de facteurs
de risque :






faible taux de sérum albumine (<35g/l) : reflet d'une fonction
hépatique altérée et/ou possible diminution de la liaison aux
protéines du métabolite en cause.
patients ayant eu une néphrectomie ou un pré-traitement
avec du cisplatine : diminution de l'élimination urinaire de
métabolites due à un dysfonctionnement tubulaire rénal.
durée d'administration courte
PS altéré
créatinine élevée, bicarbonates diminués et maladie du SNC
préalable.
antécédents d'irradiation cérébrale
Toxicité neurologique périphérique

Atteinte périphérique due aux vincaalcaloïdes, aux Taxanes, aux sels de platine,

Ele est dose – dépendante et cumulative
avec une forte variation interindividuelle.

Elle est souvent limitante, persiste malgré
l’arrêt du traitement
Neuropathie post chimiothérapie

Les neuropathies toxiques sont secondaires à des
atteintes axonales distales, le plus souvent symétriques
sentraînant des atteintes sensitives et motrices.

La dégénerescence axonale peut se produire pendant
l’exposition ou qques semaines après l’arrêt de
l’anticancéreux
Persistance définitive avec séquelles si symptômes
sévères.

Neuropathies périphériques
liées aux chimiothérapies

Tableau clinique :

Polynévrite
 Neuropathie

distale symétrique
Prédominance sensitive
 sensitive
 sensitivomotrice

Dose-dépendantes (+++)

Régressives à l'arrêt du traitement

Gêne variable

Parfois invalidantes (Qualité de vie ...) et séquelles
Complications neurologiques
liées à la chimiothérapie





Fréquentes
Peuvent constituer un facteur limitant majeur
(exemple cisplatine)
Neurotoxicité le plus souvent dose-dépendante
La cible de neurotoxicité variable d’un produit à
l’autre (nerf périphérique, cervelet, substance
blanche cérébrale, ….)
Diagnostic différentiel +/- compliqué selon les cas
(examens complémentaires nécessaires, avis
spécialisé)
Neuropathies liées au Cisplatine :
I Symptômes

Stade I : Paresthésies des extrêmités
 picotements, fourmillements, engourdissement
 sensation d'étau des pieds, jambes

Stade II : Gêne fonctionnelle
 troubles de l'équilibre, de la marche
 dans l'obscurité ---> permanents
 difficultés aux gestes
 fins : écrire, boutonner, coudre
 maladresse

Signe de Lhermitte
Neuropathies au Cisplatine, Les signes

Sensibilité vibratoire

Hypoesthésie au tact fin

Areflexie : achilléénne --> généralisée

Erreurs au sens de position du gros orteil

Signe de Romberg, astéréognosie

Force préservée
Neuropathies liées au Cisplatine


Doses :
> 300-400 mg/m²
Variabilité interindividuelle (+++)
 Surveillance cas par cas

Parfois invalidante :


risque (+++) si doses cumulées > 600 mg/m2
Evolution

Possibilité d'aggravation à l'arrêt (+++), pendant 3 mois

Séquelles :
 paresthésies des pieds
 areflexie
Récupération plus lente que l'atteinte est sévère

Neuropathies périphériques
liées à l'oxaliplatine

Précoces et transitoires




Dysesthésies déclenchées au froid
Extrêmités, periorale, pharyngée
Fin de perfusion, (  si perfusion prolongée)
et/ou Chronique :


Neuropathie proprioceptive (> 4-5 cures)  cisplatine
Parfois invalidante
 10% si dose cumulée : 780 mg/m2
 50% si 1170 mg/m2
Neuropathies périphériques
liées à la vincristine






Polynévrite sensitivomotrice
1er signe : abolition des Reflexes achilléens >4 mg
1er symptôme : paresthésies extrêmités
> 5 mg
Atteinte motrice :
> 10 mg
Dysautonomie possible : rare, tardive
 constipation ---> iléus paralytique; hypotension
orthostatique
Atteinte de nerfs crâniens ?
 exceptionnel et tardif  PL, IRM
Neuropathies périphériques: Taxoïdes

Taxol :




Polynévrite sensitive ou sensitivomotrice
Pour doses > 250 mg/m2
Atteinte invalidante si doses cumulées > 4 gr
Taxoter  :


polynévrite sensitive (+++), ou sensitivomotrice
Aggravation possible à l'arrêt (Hilkens et al, 1996)
Neuropathies post-chimiothérapie
Facteurs prédisposants à sévèrité
 Dose cumulée (+++)
 Susceptibilité individuelle (cisplatine +++)
 Neuropathie sous-jacente



sujets diabétiques
neuropathie héréditaire, autre ...
Association de drogues "neurotoxiques » Ex : CDDP + Taxol …
Mécanismes
 Ganglionopathie (cisplatine +++)
 Agregation tubulaire et perturbation du transport axonal
 vincaalcaloïdes / taxoïdes
Neuropathies périphériques
Quelle surveillance ?

Clinique (+++)


Symptômes : l’interrogatoire lors des cures (+++)
 Paresthésies et douleurs
 Gêne fonctionelle ? (+++)
 Marche, équilibre
 Difficultés à faire les gestes fins
Ecrire, boutonner, bricoler, coudre
Signes
 Anesthésie
 Déficit moteur
Neuropathies liées aux chimiothérapies
Diagnostic différentiel

Neuropathies paranéoplasiques (+++)
 suspecter si aggravation de neuropathie
plus de 4 mois après arrêt de CDDP : biopsie
nerveuse ?

Autres neuropathies mais asymétriques ou motrices :
 Atteintes infiltratives :
radiculalgies  PL
(méningite K)
 plexopathies
 Compressive-positionnelle (paralysie sciatique poplité
externe)
 syndrome de Guillain-Barré
Neuropathies périphériques :
Traitement curatif ou préventif

Arrêt suffisamment tôt de la drogue neurotoxique


CDDP (+++)
Autres

Protecteurs …




ACTH 4-9
WR 2721
Gluthation
Facteurs de croissance nerveuse


NGF
NHT3
Neuropathies périphériques :
Traitement préventif ?

ACTH 4-9

WR 2721 Thiophosphate organique

Protecteur des tissus sains chez l'animal / rayons X et agents
alkylants

 Sévérité de toxicité neurologique

Effets indésirables (+++)


Gluthation


digestifs (30% sévère), hypotension orthostatique ++ (14%)
chelateur du platine, efficacité clinique ?
NGF
Possibilité d'une nouvelle chimiothérapie
"neurotoxique" ?
CONDITIONS

Pas de symptômes ou signes séquellaires du traitement
antérieur



Respecter délai


gêne fonctionnelle = 0
déficit moteur = 0
après CDDP : 3 mois (+++)
Surveillance attentive (+++), intérêt de l'EMG de référence ?
39
Toxicité cardiaque
Toxicité cardiaque, Généralités







Spécifique de certains médicaments
(Anthracyclines, étoposide,
cyclophosphamide, fluoro-uracile, paclitaxel, le
traztuzumab)
Les atteintes et les formes cliniques dependent
des médicaments
La plus frequente est retardée et cumulative
Sévérité dépend des schémas d’administration
Toxicité limitante risque d’insuffisance
cardiaque dépend de la dose
Irréversible
Facteurs aggravants (HTA, RTE médiastinal, ..)
Anthracyclines
* ANTHRACYCLINES
* ANTHRACÈNE-DIONES
MÉCANISME D’ACTION
Stabilisation du complexe de clivage
ADN-topoisomérase II
Intercalation (anthracyclines)
Indications des anthracyclines
* doxorubicine
lymphomes Hodgkiniens et non-Hodgkiniens
adénocarcinomes : sein, estomac, ovaire
cancer du poumon à petites cellules
sarcomes des parties molles et ostéogéniques
myélome multiple
vessie, hépatocarcinomes
carcinomes épidermoïdes, testicule
leucémies
Indications des anthracyclines
* épirubicine :
mêmes indications que la doxorubicine
à haute dose : adénocarcinome mammaire
cancer du poumon à petites cellules
* pirarubicine : adénocarcinome mammaire
* daunorubicine, idarubicine :
leucémies aiguës (myéloïde et lymphoblastique)
leucémie lymphoïde chronique
lymphomes malins
Toxicités des anthracyclines




Mécanisme de la cardiotoxicité
Pas parfaitement connu
Formation de radicaux libres
superoxydes ++ ou toxicité cellulaire
par lésions membranaires.
2 types de toxicité aigue et chroniques
Toxicités de la doxorubicine
FREQUENTES :
* myélosuppression : surtout granulocytes
* nausées et vomissements
* mucite d’intensité variable
* alopécie souvent complète
RARES et GRAVES :
* toxicité cardiaque aiguë ou cumulative (+++)
* nécrose tissulaire si extravasation
Le problème de l’équivalence des doses
Toxicité hématologique : 50 mg de doxorubicine
= 60 mg de daunorubicine
= 75 mg d’épirubicine
= 40 mg de pirarubicine
= 12 mg d’idarubicine
Toxicité cardiaque : 50 mg de doxorubicine
= 90 mg d’épirubicine
= 90 mg de pirarubicine
Toxicité aigue




48 H après injection
Imprévisible, indépendante de la dose, du
mode d’administration, de l’état du malade
Clinique: troubles du rythmes, rarement
formes graves myocardipéricardite..
Plus souvent des modifications ECG
Toxicité chronique cardiaque
des anthracyclines
Quelques
jours à qques mois après injection
MECANISME
:
* Production de radicaux libres
Apparition de troubles cardiaques corrélés à la dose à la
dose totale administrée
 450 mg/m2 pour DXR (7 % 550 mg/m2; 15% 600mg/m2,30 à
40% 700mg/m2)
900 mg/m2 pour EPR (3 % à 900 mg/m2; 15 % à 1000
mg/m2)
Toxicité chronique cardiaque
des anthracyclines

FACTEURS PREDISPOSANTS





Cardiopathie pré-existante, HTA, XRT médiastinale,
Age <4ans; >65 ans
Femmes
Clinique: troubles du rytme et cardiomyopathie
IMPLICATION CLINIQUE :

Absence de traitement spécifique (mortalité 3070%)
Formes liposomales des
anthracyclines
Conditionnement dans des structures liposomales :
*Amélioration de la pharmacocinétique
*Augmentation de la pénétration intra-tumorale
*Élévation de l ’index thérapeutique ?
*Diminution des toxicités induites (hématologique,
cardiaque+++)
Profil d ’effets secondaires spécifiques locaux
CAELYX®:1ère anthracycline liposomale pégylée
Doxorubicine
Capsule bicouche lipidique
Stabilité plasmatique élevée
Enveloppe MPEG
• Pour éviter la détection et la
dégradation par le système
phagocytaire mononucléaire(8)
• Pour prolonger le temps de
circulation plasmatique
Martin J.M. Clinical pharmacology and antitumor efficacy of Doxil (pegylated liposomal doxorubicin). Medical applications of liposomes.
Lasic and Papahadjopoulos (eds.). Elsevier Sciences B.V. 1998 : 635-688.
% de Variation de la FEVG Initiale
% de Variation de la FEVG Initiale
% de Variation de la FEVG en Fonction de la Dose
Cumulée d’Anthracycline
Tous
<300
>300-450
>450
0
-2
-4
-6
-8
-10
-12
CAELYX ® médiane
Doxorubicine médiane
-14
-16
-18
Dose cumulée d’anthracycline (mg/m2)
Kaplan-Meier Estimates of
Cumulative Event Rates
Cardiotoxicité
Aux doses cumulées > 450 mg/m2 Caelyx® est
significativement moins cardiotoxique que la
doxorubicine conventionnelle
100
90
80
70
60
50
40
30
20
10
0
Caelyx®
Doxorubicine
0
100
200
300
400
500
600
700
800
900 1000
Dose Cumulée d’Anthracycline (mg/m2)
* Ligne continue ; résultats de l’étude, en pointillés : extrapolation à partir des essais publiés.
Tendler. Protocol I97-328.
Toxicité cardiaque

CPM : fortes doses (100 mg/kg)
insuffisance cardiaque congestive.

17% dans intensification (50mg/kg x 4
jours), 6 décès par insuffisance cardiaque
aiguë.

Relation inverse avec AUC de CPM.
5-Fluoro-Uracile
- Fausse base pyrimidique (uracile)
- Synthétisé en 1957
- Seconde jeunesse
- Entre dans la composition de plus de
60% des chimiothérapies (ORL, Colorectal,
Sein)
- Prodrogues administrables per os
Modes d’action du 5-FU
1) inhibition de la thymidylate synthétase (TS) +++
- FdUMP + TS + MeTHF = complexe ternaire stable
- importance de la concentration en folates réduits
- acide folinique en même temps
 potentialisation de la cytotoxicité (Machover 1983)
 modulation biochimique du 5-FU
 Standard dans le TTt Cancer colorectal
Modes d’action du 5-FU
2) incorporation du FUTP dans les ARN
- tous les types d’ARN
- dommages spécifiques peu clairs
- toxicité : diarrhée ; antidote: uridine
3) incorporation du FdUTP dans l’ADN
- altérations de ADN
- Rôle exact inconnu
Cardiotoxicité



4 à 7% de symptomatologie clinique, très
variée
FEV : chez 25% des patients si +
cisplatine
Pas de spasme coronarien : myocardite
aiguë toxique : « stunned myocardium »

 FEV jusqu’à choc cardiogénique

décès ou restitutio ad integrum
Cardiotoxicité
Vasospasme coronarien  ischémie
Théorie de endothéline peu convaincante


Toxicité directe sur le myocarde 
hypoxie cellulaire.
 5-FU, FUH2, Fluoroacétate
métabolite impliqué ?
Cardiotoxicité

Plus fréquente si :
combinaison 5-FU - cisplatine
concentrations de 5-FU élevées

Plus grave si ATCD cardiaques
Prodrogues :
sans inhibiteur de DPD: xéloda :
cardiotoxicité
 avec inhibiteur : UFT, S1:pas de
cardiotoxicité

Cardiotoxicité

Précaution : FEV avant TTT 5-FU +
cisplatine
si < 50% : CI
ou attention !!! : FEV à J2
UFT ?

surveillance pharmacocinétique
choc cardiogénique : Réa, dopamine -dobutrex
Toxicité polyviscérale: déficit en DPD

Pas de corrélation entre S.C. et Cl 5-FU

enzyme majeure de catabolisme : DPD
soumise à :

distribution gaussienne

polymorphisme génétique

déficits partiels : 3% : toxicité grave


déficits complets : 0,2% : mortels
facteurs épigénétiques
Trastuzumab et cancer du sein
Sélection des patientes HER2+
- 1er AC monocolonal humanisé de souris anti
HER 2
- L’effet thérapeutique n’est observé que chez les
patientes dont la tumeur comporte une
amplification génique de cerbB2, elle même
corrélée à une forte surexpression en immunohistochimique ++++
Toxicité du trastuzumab




Induit des cardiomyopathies
Incidence augmente avec l’association aux
molécules cardiotoxiques (35 % avec les
anthracyclines)
Non dépendant de la dose
Reversible
TRASTUZUMAB ET CARDIOTOXICITE:
SURVEILLANCE

FEVG tous les 2-3 mois :



Arrêt T si < 50% ou chute > 10-15%
Possibilité de reprise si récupération
FEVG.
Autres méthodes biologiques en cours
d’évaluation: troponine C, BNP…
Toxicité cutanée

Le syndrome mains pieds ou
erythrodyesthesie palmo-plantaire
Syndrome mains - pieds
Probablement dû au FUH2 : métabolite du 5-FU
lié aux hautes doses, perfusions prolongées
Prodrogues :
sans inhibiteur de la DPD : capécitabine:
syndrome
gênant
MP
avec inhibiteur : UFT, S1 : pas de syndrome MP
Toxicité gonadique


Oligo ou azoospermie réversibles
plusieurs années après le traitement.
Aménorrhée voire atrophie gonadique
réversible chez la femme jeune.