Jose G Speciali

Prof. Associado de Neurologia. Faculdade de Medicina de Ribeirão Preto (USP)

Migrânea

• •

Hipersensibilidade (herdada) Sensibilização - periférica - central

Migrânea hemiplégica familiar (MHF)

• Há 3 loci conhecidos para a MHF – MHF1: gene codificado para canal de cálcio tipo P/Q subunidade α, CACNA1A (expressa em neurônios) – MHF2: <25% das MHF cases, mutação no gene Na+/K+-ATPase em astrócitos) (expressa

FHM-1 CACNA1A

P/Q voltage-gated Ca 2+ channel chr 19

FHM-2 ATP1A2

Na + /K + ATPase chr 1q23 – FHM3 subtipo raro mutação no canal de sódio, subunidade α codificando o gene, SCNA1 (expressa em neurônios)

Dismodulação cortical

Deficiência de Magnésio ( Ramadan e col, Headache, 1989; 29:416-19) - Disfunção mitocondrial - Óxido Nítrico - Aumento de aspartato e glutamato ( Welch e col. Headache, 1990; 8 : 817-28) - Disfunção dos canais de Cálcio tipo P/Q ( Joutel e col, Nature Genetics, 1993; 5:40-5) - Presença de depressão alastrante cortical

DISFUNÇÃO NEUROVASCULAR NA MIGRÂNEA

Estímulos exógenos ou endógenos Hiperexitabilidade encefálica Predisposição genética

premonitórios

aura dor

sintomas gastro intestinais

Migrânea Remissão

Sem sintomas após período de tempo variável

Persistência Progressão

Relativa estabilidade clinica sem fatores de risco para progressão

Clinica

Evolução para migrânea crônica

Funcional

Modificações na PAG -

Sensibilização central Anatômica

Lesões no cérebro Lesões fora do cérebro

Sensibilização Central

•

Sensibilização leva à:

– Redução do limiar de deflagração da migrânea – Aumento da resposta à estímulos aferentes – Aumento dos campos receptivos – E recrutamento de aferências nociceptivas silenciosas – Resulta em maior frequência de dor, hiperalgesia e alodinia.

Sensibilização Central

•

Alterações no processamento cortical da dor

•

Estruturas do tronco cerebral

– Substância periaquedutal (região ventro-lateral): canais de cálcio tipo P/Q – Núcleo mediano da rafe – “Locus Coeruleus”

• O tratamento profilático deve ser dirigido para as duas principais evidências envolvidas na fisiopatologia da migrânea: – dismodulação nociceptiva – sensibilização central – em teoria as medicações preventivas devem agir nesses dois eixos . • Sob ponto de vista médico, sucesso no tratamento profilático da enxaqueca é obtido quando houver melhora da intensidade, da freqüência e do número de dias sem dor igual à, no mínimo, 75%.

J. Pascual-Gómez. Papel de los neuromoduladores en el tratamiento preventivo de la migraña REV NEUROL 2009; 49 (1): 25-32 • • • 25% dos que se consultam necessitam tratamento preventivo Apenas 5% deles recebem tratamento adequado Tratamento preventivo não é fácil pois: – cada tipo de paciente se beneficiará especificamente de alguns fármacos e não de outros – as doses não são fixas, devem ser elevadas lentamente até haver um equilíbrio entre eficácia e EA – tratamento preventivo requer tempo, interesse, conhecimento e experiência

J. Pascual-Gómez. Papel de los neuromoduladores en el tratamiento preventivo de la migraña REV NEUROL 2009; 49 (1): 25-32 • •

DIFICULDADES do PACIENTE o paciente migranoso é habitualmente jovem, sem outras enfermidades e pode não estar acostumado com tratamento de longa duração o paciente migranoso tem antecedentes familiares de migrânea e pode assumir a crise como ‘natural’

TRATAMENTO PROFILÁTICO

J. Pascual-Gómez. Papel de los neuromoduladores en el tratamiento preventivo de la migraña REV NEUROL 2009; 49 (1): 25-32

MIGRÂNEA INDICAÇÕES PARA PROFILAXIA?

 FREQÜÊNCIA: > 3 CRISES/ MÊS.

 GRAU DE INCAPACIDADE IMPORTANTE  FALÊNCIA DE MEDICAÇÃO ABORTIVA.

BETABLOQUEADOR NÃO TRATAMENTO AGUDO

(quanto à intensidade)

SIM TRATAMENTO PROFILÁTICO TRICÍCLICO FLUNARIZINA

1. dismodulação nociceptiva 2. sensibilização central

INIBIÇÃO DA DEPRESÃO ALASTRANTE CORTICAL DIVALPROATO de SÓDIO TOPIRAMATO

Drug

Beta blockers Antiserotonin Pizotifen Methysergide Calcium channel blockers Verapamil Flunarizine Antidepressants TCAs SSRIs MAOIs 4+ 4+ 2+ 4+ 4+ 2+ 4+

Effic acy

4+

Table 2. Choices of Preventive Treatment in Migraine Adverse Events

2+

Comorbid Condition Relative Contraindication

Asthma, depression, congestive heart failure, Raynaud's disease, diabetes

Relative Indication

Hypertension, angina 2+ 4+ 1+ 2+ 2+ 1+ 4+ Obesity Angina, vascular disease Constipation, hypotension Parkinson's disease, depression Mania, urinary retention, heart block Mania Unreliable patient Orthostatic hypotension Aura, hypertension, angina, asthma Dizziness, vertigo Depression, anxiety, insomnia, pain Depression, OCD Refractory depression Anticonvulsants Divalproex/valpr oate Gabapentin Topiramate 4+ 2+ 4+ 2+ 2+ 2+ Liver disease, bleeding disorders Liver disease, bleeding disorders Kidney stones Mania, epilepsy, anxiety Mania, epilepsy, anxiety Mania, epilepsy, anxiety

NSAIDs = nonsteroidal anti-inflammatory drugs; TCAs = tricyclic antidepressants; SSRIs = selective serotonin reuptake inhibitors; MAOIs = monoamine oxidase inhibitors; OCD = obsessive-compulsive disorder

. *

Ratings are on a scale from 1+ (lowest) to 4+ (highest) on the basis of the strength of the evidence.

Paolo Calabresi, Francesca Galletti. M. Cupini et al. Antiepileptic drugs in migraine. TRENDS in Pharmacological Sciences Vol.28 No.4

• • • • Os 5 principais profiláticos a migrânea – topiramato, divalproato, propranolol, amitriptilina e metisergide – têm um mecanismo de ação em comum: Todos eles inibem a depressão alastrante por completo, 17 semanas, em média, após sua administração em ratos No uso como profilático sua ação é maior 3 meses após o início de sua admistração Sua ação até certo ponto é dose dependente

NEUROMODULADORES

J. Pascual-Gómez. Papel de los neuromoduladores en el tratamiento preventivo de la migraña REV NEUROL 2009; 49 (1): 25-32 • • • • O termo ‘neuromodulador’ se aplica àqueles fármacos inicialmente desenvolvidos como antiepilépticos e que mostraram eficácia na prevenção da migrânea Nem todos os fármacos antiepilépticos são úteis para essa indicação. Por exemplo, carbamazepina e oxcarbazepina As doses para migrânea são menores e, essas doses, não são antiepilépticas Ácido valpróico e o topiramato foram aprovados formalmente pela Food and Drug Administration

CONCLUSÕES

• • • Os neuromoduladores permitiram um avanço importante no tratamento profilático da migrânea Atuam na modulação da instabilidade neurono glial herdada dos pacientes, aumentando o limiar de desencadeamento da crise E, possivelmente atenuam a sensibilização central adquirida quando do aumento da frequência das crises e uso excessivo de analgésicos