Transcript Pneumopathies médicamenteuses

Pneumopathie médicamenteuse
Elodie Blanchard
Service des Maladies Respiratoires
CHU Bordeaux
DES médecine interne
7 mars 2014
Plan
Notions générales
Présentations cliniques et radiologiques compatibles
Démarche d’imputabilité
Exemples illustrés
Méthotrexate
Rituximab
Bléomycine
Autres exemples: Cyclophosphamide, carmustine …
Introduction
•
•
•
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•
« Drug-Induced Lung Disease » (DILD)
Fréquence en augmentation
Présentations cliniques/radiologiques variables
Délai variable par rapport à l’exposition médicamenteuse
Gravité variable
Diagnostic d’exclusion
Diagnostic de certitude difficile à établir sans être
délétère
Notions générales
Matsuno, Respiratory Research, 2012
Tableaux radio-cliniques et
anatomopathologiques
Tableaux radio-cliniques
Lésions anatomopathologiques:
• Toux isolée
• Voies aériennes:
– Bronchospasme
– Bronchiolite constrictive
• Pneumopathie infiltrante diffuse
– Aigüe ou suraigüe
– Chronique
– Fibrose pulmonaire
• Pathologie pleurale
– Épanchement/fibrose
• Pathologie vasculaire pulmonaire
– Embolie pulmonaire
– Hémorragie alvéolaire
– HTAP
• Dommage alvéolaire diffus
(DAD)
• Pneumopathie interstitielle non
spécifique (NSIP)
• Fibrose pulmonaire dite
idiopathique (UIP)
• Pneumonie organisée (OP)
• Pneumopathie d’hypersensibilité
(HP)
• Hémorragie alvéolaire diffuse
(AH)
• Granulomatose
Démarche d’imputabilité
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•
•
Documentation de l’exposition
Eventuel bilan respiratoire pré-thérapeutique
Chronologie parfois évocatrice
Séméiologie clinique, radiologique, biologique, anapath
Exclusion autres causes +++:
– Infections (terrain immunodéprimé)
– OAP
– affection sous-jacente
• Disparition ou diminution des symptômes lors de la
diminution ou l’arrêt
• Episodes antérieurs similaires sous ttt
Critères d’imputabilité
• Intrinsèque:
– Critère chronologique entre l’administration du
médicament et la survenue de l’évènement
respiratoire (suggestif/compatible/incompatible)
– Données séméiologiques
(très vraisemblable/ vraisemblable/ compatible/
douteux/ incompatible)
• Extrinsèque
– www.pneumotox.com
– Effet notoire (> 10 cas publiés de séméio identique /
connu (< 10 cas publiés) / non décrit
Mayaud, Rev Pneumol Clin, 2005
www.pneumotox.com
Facteurs de risque ?
• Ages extrêmes
• Dose
• Oxygène
• Radiothérapie
• Fumeurs, fonction respiratoire altérée
• Pré existence de pneumopathie interstitielle
Schwaiblmair, Open Resp Med 2012
LBA: une orientation
Formule normale:
150 000 cell/mm3
MC 80-90%, L < 15-20%
PNN < 5 %, Eo < 2%
Mayaud, Rev Pneumol Clin, 2005
Méthotrexate
• Grande variété des tableaux présentés
–
–
–
–
–
–
Pneumopathies d’hypersensibilité +++
Oedèmes pulmonaires non cardiogéniques
Dommages alvéolaires diffus
Pneumonie organisée cryptogénique (POC)
Fibrose pulmonaire
Hémorragies alvéolaires, asthme, …
• Incidence estimée 1-3.9 patients/100 000
• Pas de relation avec dose administrée et durée exposition
• Souvent pendant 1ère année ttt
Bonniaud RMR 2006
Méthotrexate (2)
• Facteurs de risque:
–
–
–
–
–
•
•
•
•
Âge avancé
Diabète
Hypoalbuminémie
Syndrome restrictif: baisse de la TLCO x 10 risque PID
ATCD PID
Dyspnée progressive, toux sèche, fièvre
GDS: hypoxémie
EFR: syndrome restrictif, diminution TLCO
LBA : lymphocytaire mais parfois neutrophilique/éosino
STERILE +++
Bonniaud RMR 2006
Rossi S E et al. Radiographics 2000
Méthotrexate (4)
• Proposition des pneumologues aux rhumatologues/internistes
– Le bilan initial d’une PR pourrait comporter:
• EFR/TLCO
• RP
permettant de dépister une atteinte pulmonaire de la PR et d’évaluer le
risque de PNP médicamenteuse
– Eviter le MTX si atteinte pulmonaire de la PR
OU au moins si TLCO < 50%
Bonniaud RMR 2006
Rituximab
N (%)
• Méta-analyse n=45
(lymphome sauf 2 PTI)
• 15 j après perfusion (7-21)
• + fréquent après 4è cycle
• Formes aigües ou
subaigües
• Formes hyperaigües: SDRA
• Formes tardives: nodules
Lioté, ERJ 2010
Clinique (n=37)
Toux
Dyspnée
Fièvre
Crépitants
Hypoxémie
Pattern radiologique (n=37)
Infiltrat alvéolaire focal
Verre dépoli
Infiltrats alvéolaires diffus
Macronodules
Pattern histologique (n=11)
Pneumonie organisée
NSIP
Fibrose pulmonaire (UIP)
Dommages alvéolaires diffus
Hémorragie alvéolaire
16 (43)
30 (85)
23 (62)
13 (35)
15 (37)
19 (54)
12 (34)
3 (8.5)
1
8 (5)
4 (0)
2 (0)
2 (0)
2 (0)
Rituximab (2)
•
•
•
•
UIP/NSIP/Hémorragie alvéolaire
LBA : lymphocytose
6 décès (13.3%)
Mécanismes:
hyperaigües: relargage cytokine
aigües/subaigües: hypersensibilité
tardives: toxicité directe
Lioté, ERJ 2010
Bléomycine
Principaux tableaux décrits
• Bronchiolite oblitérante avec pneumonie organisée
• Pneumopathie d’hypersensibilité (éosinophiles)
• Dommages alvéolaires diffus
• Nodules/masses pulmonaires
• Pneumopathie infiltrante diffuse subaigüe
• Fibrose pulmonaire
• Pneumomédiastin
Sleijfler, Chest 2001
Bléomycine
OP + éosinophile
• Homme 44 ans
• Séminome médiastinal
• Cisplat/eto/bléo (360),
4 cycles
• Rémission complète
• 3 mois après fin du ttt
– Toux, dyspnée
– Eosinophilie sanguine
– Pneumonie organisée
avec infiltrats
éosinophiles
Sanjaykumar Hapani, J Med Case reports 2010
Bléomycine
DAD
Rossi S E et al. Radiographics 2000;20:1245-1259
Bléomycine
Nodules
Rossi S E et al. Radiographics 2000;20:1245-1259
©2000 by Radiological Society of North America
Pneumopathie induite par la bléomycine (1)
• Développement pendant ou après le traitement
• Toux sèche, dyspnée d’effort, fièvre
• Crépitants des bases
• Pathogénèse:
– Altération endothéliale et alvéolaire
(cytokines/radicaux libres)
– Afflux de MC / L / PNN puis de fibroblastes
Sleijfler, Chest 2001
Pneumopathie induite par la bléomycine (2)
Rossi S E et al. Radiographics 2000;20:1245-1259
©2000 by Radiological Society of North America
Pneumopathie induite par la bléomycine (3)
Rossi S E et al. Radiographics 2000;20:1245-1259
©2000 by Radiological Society of North America
Pneumopathie induite par la bléomycine (2)
• Traitement précoce =
réversibilité
• Diagnostic précoce
– EFR : TLCO, CV
– TDM thorax
– Exclusion autres dg
• Traitement
– CTC 60-100 mg/j
• Facteurs de risque
Dose cumulée
< 300 mg  3/5%
> 500 mg  20%
Age > 70 ans
Insuffisance rénale
Fumeur actif
Radiothérapie ?
Oxygénothérapie ?
Sleijfler, Chest 2001
Inhibiteur des tyrosines kinases (EGFR)
Gefitinib / Erlotinib
•
•
•
•
•
•
•
•
•
•
Incidence 1% (0.3-2%)
3-7 sem après début ttt
Toux, dyspnée, fièvre
PID aigüe
Hémorragie alvéolaire
Dommages alvéolaires
diffus
TDM : Verre dépoli
Mortalité 40%
FDR: japonais, tabac,
homme, PID
CAT: arrêt ttt + CTC
Inoue A, Lancet 2003
Liu, Chest 2007
Inhibiteur des tyrosines kinases (BCR-ABL)
Dasatinib
Shah, JCO 2007
•
•
•
•
Epanchement pleuraux exsudatifs lymphocytaires
PID (NSIP)
Résolution souvent spontanée à l’arrêt
Traitement diurétique / CTC
Masiello, J Hematol Oncol, 2009
Bergeron, AJRCCM 2007
Et bien d’autres …
Ipilimumab
03/12/2013
31/12/2013
03/12/2013
31/12/2013
03/12/2013
31/12/2013
Et bien d’autres …
anti-TNF (infliximab)
01/2012
06/2012
OP
Bléomycine**** +
Busulfan***
FP
+
+
+++
+
+
++
+++
Gemcitabine**
MTX****
HP
++
Carmustine***
Cyclophospha
mide ***
NSIP DAD
+
Nodule Plèvre
+
+
++
+
+
+
++
+
+++
+
+++ +
+
DIP
+
OAP
MVO
+
OAP
HA
+
+
+++ ++
Dasatinib**
Autres
+
+
++
Vinblastine***
+
OAP
+++
Fludarabine**
+
++
Rituximab**
+
++
+
Cytarabin**
++
++
Docetaxel**
++
Tamoxifène*
VA
++
++
+
+
HA
HA
+
++
+
OAP
OAP
Conclusions
• Y penser devant quasiment toutes pneumopathies
infiltrantes diffuses
• Exclure les autres diagnostics possibles notamment
infectieux
• Etre rigoureux sur la démarche d’imputabilité
• Consulter « pneumotox »
• Quoiqu’il en soit, nous contacter !
[email protected]
Mme L.Ginette 75 ans
• Lymphome B diffus à grandes cellules, stade III (att gg
sus et sous-diaphragmatique, Bulk épigastrique)
• COP de débulking le 30 juin puis mise en route d’une
chimiothérapie par R CHOP 21 (C1 le 8 juillet 2011).
• RC après 8 cures, décision d’inclusion dans protocole
d’entretien comportant un inhibiteur m-TOR
• Janvier 2012 : traitement par un inhibiteur m-TOR
Scanners thoraciques de janvier et avril 2012 normaux
• Juin 2012 apparition d'une toux séche, invalidante,
associée à une dyspnée au moindre effort.
• Initialement mise sous le compte de l'OLMETEC®
(symptomatologie similaire lors d’une prise antérieure,
cédant à l’arrêt), persistance malgré l’arrêt
Mme L. Ginette
• Examen clinique
Toux sèche, dyspnée d’effort
Discrets crépitants des bases
• Examens complémentaires
NFS: lymphopénie 670/mm3
Fibro bronchique: macroscopiquement normal
LBA : 50 000 éléments, 53% lymphocytes (89% CD4)
Bactério, PCR virales/pneumocystis négatives
date
31/08/2012
CPT %
92
CV %
102
VEMS %
104
VEMS/CV
83
DEMM 25-75 %
95
VR %
101
PO2
78
PCO2
33
TLCO %
88
Test de marche
310m réalisés soit 69%th,
dyspnée stade 4 tout au long de
l'examen. Pas de désaturation
(95-98%O2),
01/2012
07/2012
01/2012
07/2012
Mme L. Ginette
• Aspect clinique et radiologique (NSIP)
compatible
• Chronologie compatible
Imputabilité intrinsèque
Mme L. Ginette
• Imputabilité extrinsèque
Daunorubicin-induced DAD in a 43-year-old man with osteosarcoma, fever,
dyspnea, and decreased DLCO. High-resolution CT scan shows diffuse thickening
of interlobular septa and scattered areas of ground-glass opacity, findings typical of
early DAD. No organisms were cultured from transbronchial lavage specimens, and
biopsy revealed findings consistent with DAD.
Rossi S E et al. Radiographics 2000;20:1245-1259
©2000 by Radiological Society of North America
Figure 6b. Vincristine and adriamycin-induced NSIP in a 68-year-old woman with myeloma,
dyspnea, and fever.
Rossi S E et al. Radiographics 2000;20:1245-1259
©2000 by Radiological Society of North America
Cytarabine-induced pulmonary hemorrhage in a 30-year-old man with acute
leukemia, severe dyspnea, and decreased DLCO. High-resolution CT scan shows
scattered areas of ground-glass opacity and small bilateral pleural effusions.
Transbronchial biopsy of the right upper lobe showed organizing hemorrhage and
mild interstitial fibrosis.
Rossi S E et al. Radiographics 2000;20:1245-1259
©2000 by Radiological Society of North America
Acute carmustine pulmonary toxicity in a 23-year-old woman with grade 3
astrocytoma, dyspnea, and decreased DLCO. High-resolution CT scan filmed with
narrow window settings (level, -675; window, 650) accentuates the areas of groundglass opacity present bilaterally. Diagnosis of drug toxicity was presumed because
sputum cultures were negative for infection, and the patient's symptoms resolved
with cessation of carmustine therapy and administration of corticosteroids.
Rossi S E et al. Radiographics 2000;20:1245-1259
©2000 by Radiological Society of North America
Carbotaxol-induced pulmonary toxicity in a 62-year-old man with small cell lung
cancer, progressive dyspnea, and fever. High-resolution CT scan shows
predominantly left-sided areas of consolidation, thickening of interlobular septa, and
traction bronchiectasis. Diagnosis of drug toxicity was based on clinical history,
presentation, and exclusion of infection. The patient's symptoms improved following
institution of corticosteroid therapy.
Rossi S E et al. Radiographics 2000;20:1245-1259
©2000 by Radiological Society of North America
Topotecan-induced pulmonary toxicity in a 45-year-old woman with small cell lung
cancer and increasing dyspnea. Chest CT scan shows areas of ground-glass and
linear opacity in the right lung and scattered opacities in the left lung. Wedge resection
biopsy of the right upper lobe revealed findings of BOOP.
Rossi S E et al. Radiographics 2000;20:1245-1259
©2000 by Radiological Society of North America
Figure 9b. Cyclophosphamide-induced BOOP in a 72-year-old woman with malignant
thymoma, fever, nonproductive cough, and dyspnea.
Rossi S E et al. Radiographics 2000;20:1245-1259
©2000 by Radiological Society of North America
Figure 10. Cyclophosphamide-induced BOOP in a 42-year-old man with nodular sclerosing
Hodgkin disease who presented with low-grade fever and decreased DLCO. Chest CT scan
shows peripheral, poorly defined areas of focal consolidation and bronchial wall thic...
Rossi S E et al. Radiographics 2000;20:1245-1259
©2000 by Radiological Society of North America