Transcript Stressz hatása az őssejtekre és a neurogenesisre

Stressz és neurogenezis
2013
Új idegsejtek képződése és integrációja az agyi hálózatok működésének természetes élettani jelensége;
A neurogenezis dinamikája „használat-nem használat elven” változik az ép agyban
kór-függő módon változik neurodegeneratív, pszichiátriai elváltozásokban
stressz-hatásokkal, antidepresszánsokkal modulálható
Dranovsky, Hen 2006 Biol.Psych.
Idegi őssejtek „sok-félesége”
13. nap
0,4 mm
18. nap
1,25 mm
32. nap;
6 mm
Szimmetrikus mitózis
Aszimmetrikus mitózis
+
+
Pia - ECM
Radiális neuroepithel sejt
Laterális
indukció / gátlás
kamra
ECM
Szimmetrikus
aszimmetrikus
mitózisok
G.C. Schoenwolf , 2001
Radiális glia
Idegsejtelőalak
Notch
Hes
ErbB2
BLBP
Delta-1
Mash/Ngn1,2
NRG-1
Embrionális sejt-vándorlás az elsődleges germinatív zónából
Migráló neuron
prekurzorok
radiális glia
Halfter, W. et al. J. Neurosci. 2002;
Rakic P. J. Comp. Neurol. 1972, 145: 61-84
Az elsődleges germinatív zónából származó idegsejtelőalakok a radiális glia nyúlványok mentén vándorolnak
A másodlagos germinatív zóna a primér zóna származéka :
Asztroglia
Lokális közti neuron
Kis vetítő neuron
Vetítő neuron
Tangenciális + radiális vándorlás
Radiális glia
SVZ
VZ
A felnőttkori neurogén zónák
az SVZ maradványai;
Vetítő neuronokat nem „termelnek”
ependyma
Primér germinatív réteg
prenatális
Másodlagos germinatív réteg
posztnatális
A posztnatális időszakban már meglevő neuron-készlettel éljük le az életünket :
1984 Notebohm: énekes madarak; 1992 Reinolds és Weiss: rágcsálók, ember; 1998 Eriksson , Gage : human hippocampus
felnőttkori neurogén zónák;
Agykéreg
Szagló gumó
Corpus callosum
agykamra
Kisagy
Elülső migrációs ösvény
Hátsóagy
Hippocampus
Neurosphere
from new born mouse
a
froebrain
nmfhé
Cortex
Thalamus
10mm
Szubventrikuláris zóna
Szubgranuláris zóna
9000 új prekurzor/nap
T1/2: 28 nap
Cameun, McKay; 2001
Enyhe krónikus stressz hatására a hippocampalis sejtprodukció és/vagy neuron differenciáció csökken , míg az SVZeredetű sejtprodukció/túlélés nemváltozik (Silva R. et al., 2008. Neurosci)
ependyma
agyszövet
kamra
Sanai et al. Nature 2004, 427: 740;
Doetsch F et al. J. Neurosci. 1997, 17(13): 5046
nmfhé
„ Inhibition of adult neurogenesis in the dentate gyrus leads to hypersecretion of
glucocorticoids in response to stress.
Increased stress response is due to reduced neurogenesis in the hippocampus but not in
the subventricular zone.”
JS Snyder et al. Nature , 2011. doi:10.1038/nature10287
Stressz → GCs ↑ (a HC minden főbb sejtípusa reagál) → erős serkentő stimulus a subiculum piramis sejtjeihez → HPA gátlás
GC-szint visszaáll
A HC serkentő hatást (és ezzel
a subiculumban érvényesülő
gátlást) az új granulasejtek
fokozzák
Tartósan magas GC-szint
azonban gátolja az új
granulasejtek keletkezését,
ezzel a GC-szint
normalizálódását
Schoenfeld , Gould; 2012. Exp.Neurol.
Adult hippocampal neurogenesis
About 1 week after birth, the adult-born DGC extends its
dendrite into the granule cell layer (GCL) and molecular layer
(MOL) and projects the axon into the hilus toward CA3. The
DGC receives excitatory GABA-ergic input, presumably from
local interneurons (shown as blue cells).
During the third week, the DGC receives glutamatergic
input (Glu) from the perforant pathway. The GABA input
changes from being excitatory to inhibitory.
Efferent and afferent synapses begin to form.
At around 2 months of age, the basic structural and
physiological properties of the adult-born
DGCs are indistinguishable from those of mature DGCs.
Wei Deng, James B. Aimone, and Fred H. Gage; Nat Rev Neurosci. 2010 May; 11(5): 339–350.
Aktivitás-függő, kompetitív szinapszis-képzés
Axon-végződések
(preszinaptikus) kapcsolat-alakítása CA3 dendriteken
A small bouton (shown in green) from the axon of an adultborn DGC contacts the dendritic shaft (shown in grey) of a
CA3 pyramidal neuron at a site near the thorny excrescences
that contact an existing axonal bouton (shown in yellow).
During the subsequent development of the new synapse, the
bouton from the newborn DGC either replaces the existing
axonal bouton or forms a new thorny excrescence nearby, or
retracts
Dendritikus
(posztszinaptikus) kapcsolatok alakulása EC axonokkal
The filopodium (shown in green) from an adult-born DGC
dendrite extends to an axonal bouton (shown in red) that is
associated with another spine (shown in yellow), which leads
to the eventual formation of either a monosynaptic bouton
targeting spines from the adult-born DGC or a multisynaptic
bouton, or leads to retraction.
Wei Deng, James B. Aimone, and Fred H. Gage; Nat Rev Neurosci. 2010 May; 11(5): 339–350.
Aktivitás-függő hálózat-képződés
„Fire together – wire together”
célsejt
Növekedési kúp
BDNF
Fehérje szintézis
Anyag-kibocsátás
ECM
GABA
GABAA
GABAB
GDP
Kémiai ingerek?
Bioelektromos
aktivitás
[Ca2+]I
Anyag
kibocsájtás
[Ca2+]I
foszforiláció
Fehérje termelés és
kibocsájtás
Jelitai, Madarasz; Int.Rev.Neurobiol. 2006