Transcript Periphere Tumorzellen – ready for prime time?
Periphere Tumorzellen (CTC) – Ready for prime time?
Tanja Fehm Universitätsfrauenklinik Tübingen
Mammakarzinom – eine systemische Erkrankung
Paget S. 1889: Seed & Soil Theorie Pantel K. et al. Nat Rev Cancer 2004
Tumorzelldissemination – bereits in den Frühstadien (minimale Resterkrankung)
Nachweis einer Tumorzelldissemination im Blut (CTC=circulating tumor cells)
AdnaTest Breast Cancer CellSearch-Assay
Immunomagnetische Aufreinigung Immunomagnetische Aufreinigung Magnetic incubation Nachweis epithelspezifischer Marker mittels RT-PCR Nachweis von Zytokeratinexpression mittels Antikörper Positivitätsrate: Primär: 10-25% Metastasiert: 60-80%
Primär
Mo
Metastasiert
Positivitätsraten CTCs
Methode
Cellsearch Adnagen Cellsearch Adnagen Cell Search
N
1767 90 60 431 1591
% positiv
10% 9% 8% 13% 21%
Autor
Rack `07 Fehm `07 Müller `05 Fehm `09 Rack `10 M1 Cellsearch Cellsearch Cellsearch Adnagen CellSearch CellSearch 63 177 133 225 119 185 40% 49% 43% 39% 64% 62% Mo: 20% M1: 40% Müller `05 Cristofanilli `04 Budd `06 Fehm `07 Nakamura `09 Dawood ´ 08
Sind CTCs tatsächlich CTCs?
Total Diploid Aneuploid n=134 ZTZ 18 (13%) 116 (87%) - Monosomie - Polysomie 4 (3%) 96 (85%) - Kombination 16 (12%) Identifikation Malignität Nachweis numerischer Aberrationen = Nachweis von Malignität Tumorzelle mit numerischen Aberrationen
Fehm T, Uhr J et al., Clin Cancer Res 2002
CTCs nur ein Epiphänomen des Primärtumors?
• • • • n=209 primary breast patients CTC pos. before surgery: 12% CTC pos. after surgery: Type of surgical procedure 16% no influence (p=0.264)
Banys M, Fehm T et al. Breast Cancer Res Treat 2009
Führen alle CTCs zu einer Metastasierung?
Primary tumor CTC
Apoptosis Metastases
?
Dormancy
Fehm, Uhr, Solomayer et al. Cytotherapy 2005
Apoptose - CTCs
Clearence of CTCs 100 % 80 60 40 20 0 0 0,1 1 2 7
Grewal , Dürr-Störzer, Fehm et al. 2006
Surgery
In more than 70% of patients CTC disappear during follow-up
14 Days
Krag et al. 1999
Schlafende Tumorzellen 43 breast cancer patients without any evidence of recurrent diesease 8-22 years DSF 13 (30%) patients with 1-2 CTCs ! Remain disease-free (1 year follow-up)
Meng, Fehm, Uhr et al., Clin Cancer Res 2004
„dormant tumor cells in peripheral blood “
Zirkulierende Tumorzellen
„Mögliche Bedeutung “ in der Adjuvanz 1. Prognosefaktor
- Indikation zur Chemotherapie
2. Erfolgskontrolle unmittelbar nach (neo)adjuvanter Therapie
- zusätzliche Therapie (AK, Bisphosphonate)
3. Optimierung adjuvanter Therapie
- CTCs als Surrogatmarker für Minimal Residual Disease
SUCCESS-A Studie
Rack et al. SABCS 2010 S6-5
CTC Positivität - schlechte Prognose
CTCs – prognostisch relevant?
iee Therapeutische Konsequenzen? -> CTC Treat-Studie
Zirkulierende Tumorzellen
„Mögliche Bedeutung “ in der Adjuvanz 1. Prognosefaktor - höchstwahrschenlich
- Indikation zur Chemotherapie
2. Erfolgskontrolle unmittelbar nach (neo)adjuvanter Therapie
- zusätzliche Therapie (AK, Bisphosphonate)
3. Optimierung adjuvanter Therapie
- ZTZ als Surrogatmarker für Minimal Residual Disease
Therapiemonitoring - Neoadjuvanz
n=400 BE R BE OP BE OP R OP Surgery BE Randomization CTC Determination BE OP Chemotherapy (Her-2/neu positiv plus Trastuzumab) CTC - determination before and after therapy
Mueller et al. Clinical Cancer Research 2007
CTC Nachweis
Keine Korrelation zu:
- Tumorgröße - Lymphknotenstatus - Therapieansprechen N=216 Mammakarzinompatientinnen
CTCs haben nicht die gleiche Chemosensitivität wie der Primärtumor Riethdorf et al. Clinical Cancer Research 2010
Monitoring neoadjuvante Chemotherapie
N=118 Neoadjuvante Chemotherapie Vor Chemo: Nach Chemo: CTC positiv 23% CTC positiv 17%
Tumorzellpersistenz korreliert nicht mit Tumortherapieansprechen aber korreliert mit Prognose!!!
-> zusätzliche therapeutische Optionen (Charakterisierung!!!!) Pierga Y et al. Clinical Cancer Res 2008
Zirkulierende Tumorzellen
„Mögliche Bedeutung “ in der Adjuvanz 1. Prognosefaktor
- Indikation zur Chemotherapie
2. Erfolgskontrolle unmittelbar nach (neo)adjuvanter Therapie
- zusätzliche Therapie (AK, Bisphosphonate)
3. Optimierung adjuvanter Therapie
- CTCs als Surrogatmarker für Minimal Residual Disease
Primäres Mammakarzinom
Therapieentscheidung
Therapieempfehlungen basieren auf prädiktive Faktoren des Primärtumors (ER, PR, HER2) Aber : Ziel der adjuvanten Behandlung -> Minimal Residual Disease ?
Ist das Expressionsprofil zwischen CTCs und Primärtumor identisch?
90 80 70 60 50 40 30 20 10 0 Expression von prädiktiven Markern in CTC und korrespondieren Primärtumoren CTC PT
n=431 Mammakarzinome Positivitätsrate: 58 von 431 (13%)
78 71 38 25 2 16 ER PR
Fehm,Kasimir-Bauer et al. BCR 2009
HER2 Konkordanz: ER: 29% PR: 25% HER2: 53 %
Expression von prädiktiven Markern in CTCs und korrespondierenden Primärtumor - klassifiziert
Fehm T, Kasimir-Baur et al. BCR 2009
Zirkulierende Tumorzellen exprimieren Stammzellmarker Expression von ALDH1 in CTCs • N=274 MammaCa • CTC-Positivität: 23% • RT-PCR: 73% ALDH1 Expression Cytokeratin ALDH1 CD44
Balic M et al. Clin Cancer Res 2006 Panayiotis A et al. Cancer Letters 2010 Aktas B et al. Clin Cancer Res 20010 Kasimir-Bauer S, Fehm T et al. Breast Cancer Res 2012
Zusammenfassung: CTCs in der Adjuvanz • Prognostische Signifikanz -> eindeutig belegt, Konsequenz CTC treat?
• Therapiemonitoring -> keine Korrelation in der Neoadjuvanz mit Therapieansprechen, sekundäre Adjuvanz?
• Optimierung der adjuvanten Therapie -> Expressionsprofil von ZTZ und korrespondierenden Tumoren different -> Klinische Konsequenzen?
Zirkulierende Tumorzellen – Bedeutung für die metastasierten Situation 1. Prognosefaktor Aggressiveres Therapieschema 2. Früherkennung von Therapieversagern
Umstellung der Therapie?
3. Reevaluierung therapierelevanter Marker?
Modifikation des Therapieschemas?
CTC – ein Prognosemarker
Autor
Nieto Cristofanilli Hayes Fehm Cristofanilli Dawood Budd Bidard Nole
Jahr
2004 2005 2006 2011 2004 2008 2008 2008 2008
N
111 83 177 252 177 185 138 37 49
Methode
Cellsearch Cellsearch Celllsearch CellSearch Cellsearch CellSearch CellSearch CellSearch CellSearch Nachweis von CTCs ist assoziiert mit verkürztem - OS (overall survival) - PFS (progression free survival) - DFS (disease free survival)
Positivität Prognose
16% EFS 52% 54% 50% 49% PFS, OS PFS, OS OS OS 61% 43% 41% 61% OS OS OS PFS
Zirkulierende Tumorzellen – Bedeutung für die metastasierten Situation 1. Prognosefaktor Aggressiveres Therapieschema 2. Früherkennung von Therapieversagern
Umstellung der Therapie?
3. Reevaluierung therapierelevanter Marker?
Modifikation des Therapieschemas?
Therapiemonitoring: Bildgebung versus ZTZ N=138 metastasierte Mammakarzinompatientinnen Therapieansprechen a.Bildgebung
nach 10 Wochen
b. CTCs-Nachweis
nach drei Wochen(Cellsearch) Budd et al. Clin Cancer Res 2006
Therapiemonitoring: Bildgebung versus ZTZ
Evaluation nach 3 Monate Evaluation nach 1 Monat Therapy response PR / SD PD N 1 year survival 96 30 46% 20% Therapy response < 5 CTC >= 5 CTC N 1 year survival 103 35 62% 16%
Budd et al. Clin Cancer Res 2006
SWOG 0500 Metastatic Breast Cancer Starting 1 st Line Chemotherapy N = 350 *Baseline blood draw / begin new therapy End 1 st cycle / blood draw 5-7 days prior to next cycle Group A – Same Therapy N = 246 <5CTC ≥5CTC Group B - Randomized N = 104 Arm 1- same therapy N = 52 Arm 2 – Δ Therapy N = 52 End Therapy / Final Blood draw Analysis & Report 1º End Points = PFS (Progression / RECIST) & OS (12 month follow-up) 2º End point = QOL (SWOG Method) Recruitement achieved in 2012
Zirkulierende Tumorzellen – Bedeutung für die metastasierten Situation 1. Prognosefaktor Aggressiveres Therapieschema 2. Früherkennung von Therapieversagern
Umstellung der Therapie? -> SWOG-S0500
3. Reevaluierung therapierelevanter Marker?
Modifikation des Therapieschemas?
CTCs - Reevaluierung prädiktiver Marker Tumorbiologie ändert sich im Krankheitsverlauf -> Biopsie der Metastase ER: HER2: ~ 11-30% ~ 5-30% CTCs als „Real-time “ -Biopsie Reevaluierung HER2 Status - reflektiert den Phänotyp der Metastasen - wiederholbar unter laufender Therapie
Meng S, Fehm T et al. PNAS 2004
Profitieren diese von einer HER2 zielgerichteten Therapie?
Fehm T et al. BCRT 2009
DETECT III Eine prospektive, randomisierte, zweiarmige, multizentrische Phase III – Studie zum Vergleich Standardtherapie versus Standardtherapie mit Lapatinib bei metastasierten Patientinnen mit initial HER2 negativen Primärtumoren aber HER2 positiven CTCs DETECT-Studiengruppe
Studiendesign DETECT III
A Tumor: hormone receptor positive CTC+ [HER2-] n=339 CTC+ [HER2-] n=485 Screening-Phase n=1426 metastatic breast cancer, 1st-3rd line, HER2-negative primary tumor*
* including HER2-negative metastatic disease in case a biopsy was performed
CTC+ [HER2+] n=228 CTC-negative n=713
B
Tumor: triple-negative CTC+ [HER2-] n=146 DETECT III Trial Not eligible in D III or D IV Everolimus + Chemo- or endocrine therapy
Nachweis von PI3K-Mutationen
Zusammenfassung: ZTZ und metastasiertes Mammakarzinom • Prognostische Signifikanz -> eindeutig belegt • Therapiemonitoring -> Korreliert mit Therapieansprechen -> nach dem 1. Therapiezyklus bereits Therapieansprechen vorhersehbar -> Konsequenz?
• Therapieoptimierung -> Reevaluierung therapierelevanter Marker möglich -> Klinische Studien sind derzeit auf dem Weg
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