FENOMENI DI AUTOIMMUNITÀ NELLE MALATTIE CARDIACHE

Federica Braga Corso Specialità Prof. Clivio

L’ AUTOIMMUNITA’

• condizione patologica in cui vi è un’alterata tolleranza verso il “self”.

immunitario reagisce contro antigeni self provocando danni tissutali; Il sistema • una risposta autoimmune contro antigeni cardiaci è stata osservata in alcune malattie cardiache come MIOCARDITE, INFARTO DEL MIOCARDIO (IMA), CARDIOMIOPATIA DILATATIVA (DCM), CARDIOPATIA ISCHEMICA (CI), febbre reumatica e aterosclerosi; • un danno cardiaco può causare il rilascio di antigeni cardiaci contro cui si può sviluppare un processo di

IMMUNITA’ ACQUISITA;



IMMUNITA’ UMORALE (Ab)



IMMUNITA’ CELLULA MEDIATA (linfociti T)

CD4+ CD8+

MIOCARDITE

 infiammazione del muscolo cardiaco causata da virus, batteri, protozoi, funghi e tossine che causa il logoramento del miocardio con necrosi dei miociti;  le manifestazioni cliniche sono molti variabili (da forme lievi a forme con aritmie, disfunzioni ventricolari, scompenso cardiaco progressivo e, in alcuni casi, morte);  è un buon modello per lo studio di malattie cardiache autoimmuni;

Studi condotti sull’uomo…

• alcuni studi dimostrano che le miocarditi autoimmuni possono essere mediate da una risposta

ANTICORPALE

e/o da una risposta autoimmune

CELLULO-MEDIATA In vivo

= quasi il 60% dei pazienti con diagnosi di miocardite presenta in circolo anticorpi cuore-specifici vs catena pesante miosina cardiaca, canale Ca 2+ , recettore β adrenergico;

In vitro

= questi anticorpi possono indurre citolisi di miociti cardiaci attraverso l’attivazione del complemento e di fagociti.

In vivo

= nel filtrato cellulare di molte forme di miocarditi umane i linfociti dominanti sono cellule T.

poche evidenze che supportano la patogenesi mediata da cellule T nell’uomo.

ESPERIMENTI SU MODELLI MURINI

Studi condotti su modelli murini…

• dimostrano che le miocarditi autoimmuni possono essere mediate da una risposta autoimmune

CELLULO-MEDIATA In vivo

= - Topi atimici infettati con virus CVB3  sviluppano una lieve miocardite - Cellule T da animali infettati con CVB3 o immunizzati con miosina trasferiti in topi sani danno miocarditi - Nelle miocarditi indotte da miosina, i CD4+ sono richiesti per l’induzione della malattia e i CD8+ sembrano essere i principali mediatori del danno cardiaco: topi con anticorpi anti CD4+ ed immunizzati con miosina sviluppano una lieve miocardite; topi depletati di CD8+ non sviluppano proprio la malattia.

CD4+ attivano i CD8+ i quali causano direttamente la patologia cardiaca

Studi condotti su modelli murini…

• hanno dimostrato che le miocarditi virali nei topi hanno una fase acuta seguita, nei ceppi suscettibili, da una fase cronica autoimmune.



Fase 1

: replicazione virale, lisi delle cellule infette 

Fase 2

: avviene quando il virus è stato debellato ed è caratterizzata da un infiltrato infiammatorio autoimmune e necrosi di miociti

sia la propensità a sviluppare una risposta autoimmune dopo un danno cardiaco e sia la vulnerabilità del cuore a questi fenomeni sono stretto controllo genetico.

•

geni MCH

•

geni autoantigeni (miosina)

Meccanismi che possono indurre una miocardite

B.Increased presentation of self peptides D. Activation by a foreign antigen C.Presentation of cryptic self peptides

INFARTO DEL MIOCARDIO

L'infarto del miocardio (IMA) è la necrosi del tessuto cardiaco causata da una sospensione o dalla diminuzione dell'irrogazione sanguigna arteriosa .

 migrazione macrofagi, monociti, neutrofili nella zona infartuata citokine e fattori di crescita  producono  antigeni cardiaci intracellulari (miosina) sono rilasciati nel circolo sanguigno  risposta autoimmune mediante produzione di anticorpi anti-cuore e attivazione di linfociti T citotossici

Studio condotto sull’uomo…

(

Moraru et al)

OBIETTIVO

= verificare se una risposta autoimmune vs

miosina cardiaca

presente dopo infarto miocardio è

MATERIALI E METODI

= gruppo A: 18 pazienti che avevano avuto infarto recentemente; gruppo B: 18 controlli sani.

Separazione di PBMC dal sangue venoso eparinizzato, congelati e incubati a 37 ° C in pozzetti con miosina purificata a diverse concentrazioni (1; 2,5 e 5 μg/ml). Determinazione risposta proliferativa dei PMBC alla miosina cardiaca con SI= indice di stimolazione. Analisi nel plasma delle citokine TNF-alpha e INF gamma e Ab IgG anti miosina con ELISA.

RISULTATI

= 33% di pazienti mostravano una significativa risposta autoimmune alla miosina cardiaca. Nessuno dei controlli (

p<0.05

). No differenze per citokine e Ab tra i pazienti e controlli (

p=0,3571).

Danno miocardico più esteso non era associato ad una maggiore autoimmunità cellulare vs miosina

DISCUSSIONE

= sample size troppo piccolo. Hanno misurato solo alcune citokine.

Altro possibile antigene del cuore…

La

Troponina

(TnC, TnI, TnT), come la miosina e l’actina, è una proteina dell’apparato contrattile del muscolo striato.

cTnI e cTnT sono specifiche del muscolo cardiaco  è avvenuto un danno cardiaco permette il loro utilizzo per verificare se

CARDIOPATIA ISCHEMICA

Topi immunizzati con cTnI prima di indurre loro ischemia  larga area infartuata, > infiammazione e fibrosi, < funzionalità contrattile. Danno miocardio diffuso  indicando un meccanismo autoimmune vs cTnI.

Pazienti con CI: trovati

Ab vs Tn CARDIOMIOPATIA DILATATIVA

nei topi ci sono evidenze di DCM mediata da autoAb vs TnI.

Pazienti con DCM: trovati Ab vs cTnI e cTnT

Conclusioni…

 Tra le malattie cardiovascolari la

miocardite

è quella con più evidenze di una risposta autoimmune (sia umorale, sia cellulo-mediata)  Tra gli antigeni cardiaci in grado di stimolare una risposta autoimmune la

miosina

e la

troponina

sono i più studiati;  Gli

auto-Ab

autoimmune; trovati in pazienti con varie malattie cardiache possono potenzialmente causare un danno cellulare attraverso induzione di

apoptosi, attivazione del complemento e citotossicità cellulo mediata

 anche se il loro ruolo non è del tutto chiaro, la loro presenza è comunque allarme di malattia  Ulteriori studi sono neccessari per capire i meccanismi e le conseguenze di eventuali risposte autoimmuni nelle malattie cardiache; è fondamentale inoltre

standardizzare le differenti metodiche

utilizzate per determinare il titolo anticorpale perché differiscono molto di sensibilità e specificità;