Transcript második generációs antihisztaminok

Orvosi és Gyógyszerészeti Egyetem Marosvásárhely
Gyógyszerészeti Kémiai Tanszék
Dr. Gyéresi Árpád egyetemi tanár
Hisztamin
-biogén amin ("szöveti hormon"):
emberi/állati szervezetben,
növényekben (anyarozs kivonatban- 1910)
szintézise (Windaus-1907)
4
5
3 HN
N1
2
CH2-CH2-NH2
CH2-CH2-NH2
tautomerizáció
N
NH
- képződése:
-a szervezetben hisztidinből enzimatikus
dekarboxilezéssel
CH2
HN
N
CH NH2
[HDC]
COOH
- CO2
CH2 CH2 NH2
HN
N
-inaktív formában
fehérvérsejtekben
a
hízósejtekben
(mastocyták)
és
-biológiai funkciói: nincsenek teljesen felderítve, de ismert
szerepe:
•az allergiás folyamatokban
•a gyomorsav-szekréció szabályozásában
•az immunrendszer összehangolt működésében
•a sejtdifferenciálódási folyamatokban
•neurotranszmitter
-sósavas és foszforsavas sója (diprotonált) hivatalos
(EPh7)
CH2-CH2-NH3+
HN
NH+
2Cl- / 2H2PO4- . H2O
Histamini dihydrochloridum/Histamini phosphas
Alkalmazása:
•csontvelői eredetű (myeloid) leukémia recidiválásának
megelőzésére (inj.oldat), kis adagban interleukin-2-vel
(immunostimuláns)
•diagnosztikai szer (gyomorsav-termelés, asztma)
Dr. FALUS A. (SE-Genetikai-, Sejt és Immunbiológiai
Intézet) - a hisztamin a H2-receptoron
keresztül serkenti a daganatsejtek
(melanoma) osztódását.
Metabolizáció:
•N-metil-transzferáz (HNMT) és a MAO-B enzim hatására
•második út: diamin-oxidáz (DAO) enzim hatására
Hisztamin receptorok:
H1
símaizmokban, sejtek
endotheliumában
akut allergiás reakció
H2
gyomorfal sejtjeiben
gyomorsav-termelés
H3
KIR:
neurotranszmisszió modulálása (Alzheimer-kór,
Schizofrenia)
H4
mastocyták, eozinofil
sejtek, T-sejtek
immunválasz szabályozása (gyulladás-fájdalomcsökkentés)
Allergia - Allergének
Allergia - a szervezet védekező rendszerének (immunrendszer) kóros túlműködése: téves riasztás
- már a XVI. század óta ismert
Allergének - allergiás tüneteket kiváltó tényezők:
• "házipor" atka (apró élősdi)
• penészgomba
• állati szőr
• kémiai anyagok (fémek, festékek, ragasztók), köztük gyógyszerek
(szulfonamidok, penicillinek, helyi érzéstelenítők, szalicilátok)
• élelmiszerek (tej, tojás, olajos-magvak, liszt, eper, málna, kiwi,
paradicsom)
• virágpor (pollen) - leggyakoribb  pollinosis ("szénanátha"),
szezoniális (de!)
-pollen-térkép, pollen-előrejelzés
Magyaroszágon közel 2 millió lakóst érint (ld. parlagfű Ambrosia sp.)
• diagnosztizálásvédekezéskezelés (H1-antihisztaminok)
deszenszibilizálás (túlérzékenység-csökkentő kezelés, növekvő
allergén adagot tartalmazó szérummal), POLLINEX, THYROSINallergoid
Allergiás reakció tünetei:
•értágulat (kapillárisok) - hipotenzió
•ödéma képződés (kapilláris permeabilitás)
•bronchus-szűkület
•mirigyszekréciók (könny, nyál) fokozódása
•gyomorsav termelődés fokozódása
Allergiás reakciók
A Magyar Gyógyszerkönyv VIII. kiadása IV A kötet (2010):
•Allergén termékek cikkely
• A
Magyar
Gyógyszerkönyv
gyógyszerkönyvtől
140
éve.
A
az Európai Gyógyszerkönyv
nemzeti
nyelvi
adaptációjáig (Gyéresi Á. et al.), Erdélyi Múzeum Egyesület
- Tudományos Ülésszaka, Szatmárnémeti, 2011 április 7-9)
- előadás.
•Allergén termékek (Producta allergenica) - általános cikkely
E termékek:
-in vivo diagnózis ("pl. bőrpróba") céljaira,
illetve:
-allergiás (túlérzékenységi) betegség
kezelésére szolgálnak (immunterápia)
-természetes eredetű allegéneket tartalmazó
kivonással előállított gyógyszerkészítmények
Előállításuk forrásai:
-leggyakrabban pollenek, penészgombák,
atkák, állati hámsejtek, rovarmérgek,
élelmiszerek
Az immunterápiában alkalmazott allergén termékek lehetnek:
-módosítatlan kivonatok, vagy:
-kémiailag módosított
-és/vagy különböző hordozókra (pl. Al(OH)3,
kalcium-foszfát, tirozin), adszorbeált
kivonatok (ld. Thyrosin-Allergoid szérum)
H1-ANTIHISZTAMINOK
H1-receptor antagonisták - alkalmazásukkal visszaszoríthatók a
szisztémás és lokális allergiás reakciók (tüneti kezelés)
Előzmények:
•anaphylaxis fogalma (1902-Charles Richet, Paul Portier)
•allergia (1906-Clemens von Pirquet)
•immunterápia (1911-14- Leonard Noon, John Freeman)
Első eredmények:
1937- Daniel Bovet - timolból etanolamin-származék
(1957-Nobel díj)
Daniel BOVET
(1907-1972)
1957
Az Európai Gyógyszerkönyv 7. kiadásában hivatalos antihisztaminok
Csoport / Hatóanyag
Cikkely neve
1. Aminoalkil-éterek
Difenhidramin
Klemasztin
Diphenhydramini hydrochloridum
Clemastini fumaras
2. Alkil (propil)-aminok
Feniramin
Brómfeniramin
Klórfeniramin (±)
S-izomer (+)
Pheniramini maleas
Brompheniramini maleas
Chlorpheniramini maleas (R, S)
Dexchlorpheniramini maleas (S)
3. Etiléndiamin-származékok
Antazolin
Mepiramin
Antazolini hydrochloridum
Mepyramini maleas
4. Benzhidril-piperazin
származékok
Cetirizin (R, S)
Ciklizin
Klórciklizin
Meklozin
Cetirizini dihydrochloridum
Cyclizini hydrochloridum
Chlorcyclizini hydrochloridum
Meclozini hydrochloridum
Csoport / Hatóanyag
Cikkely neve
5. Triciklusos vegyületek
Fenotiazin-származékok:
Prometazin
6-7-6 tagú gyűrűk:
Ciproheptadin
Loratadin
(Desloratadin – aktív metabolit)
6-7-5 tagú gyűrűk:
Ketotifen
Promethazini hydrochloridum
Cyproheptadini hydrochloridum
Loratadinum
Ketotifeni hydrogenofumaras
6. Benzhidril (és benzhidriloxi-piperidin
származékok)
Terfenadin
Fexofenadin - aktív metabolit
Ebasztin
Terfenadinum
Fexofenadini hydrochloridum
Ebastinum
7. Benzimidazol-származékok
Emedasztin
Emedastini difumaras
8. Egyéb szerkezetű vegyületek
Azelasztin
Levokabasztin
Kromoglikát (nátrium)
Azelastini hydrochloridum
Levocabastini hydrochloridum
Natrii cromoglicas
Hatás-mellékhatás szerint:
-első generációs antihisztaminok:
•hátrányuk: jelentős KIR (szedatohipnótikus) hatás
-második generációs antihisztaminok:
•nincs számottevő KIR mellékhatás, hatékonyabbak,
tartós hatásúak (napi egyszeri adag),
pl. loratadin, cetirizin (±, RS)
-harmadik generációs antihisztaminok:
• a második generációs vegyületek
- aktív metabolitjai ("soft" gyógyszerek, ld.
retrometabolit-teória- BODOR M. Kolozsvár/USA)
pl. loratadindesloratadin (hidrolízis)
terfenadin fexofenadin (oxidáció)
-enantiomer - tiszta formái: levocetirizin R/-/
H1 antihisztaminok szerkezeti vázlata
Aminoalkil-éterek
Difenhidramin
Klemasztin
Alkil (propil)-aminok
Dimetindén
Feniramin
Klórfeniramin
Etiléndiamin-származékok
Antazolin
Mepiramin
Benzhidril-piperazin származékok
Ciklizin
Klórciklizin
Meklozin
Cetirizin
Triciklusos vegyületek
Fenotiazin származékok
Prometazin
6-7-6 tagú gyűrűk
Ciproheptadin
Loratadin
Azatadin
6-7-5 tagú gyűrűk
Ketotifen
Benzhidril-piperidin származékok
Terfenadin
Fexofenadin
Benzimidazol származékok
Asztemizol
Emedasztin
Egyéb szerkezetű vegyületek
Azelasztin
Levokabasztin
Kromoglikát (nátrium)
Khellin
Szerkezet-hatás összefüggései
Alapvetően szükségesek:
• bázikus csoport - (alifás) tercier amin
• geminális diarill (heteroaril/aril) ill. aril-arilmetil csoport
(ld.receptorkötődés)
• összekötőlánc 2(4) C atom:
alifás aminéteres oxigén, vagy egy másik N atom között
- az I. generációs szerek a vér-agy gáton átjutnak szedatohipnótikus mellékhatás (KIR)
- a II. generációs szerek KIR mellékhatásai elhanyagolhatók
nem jutnak át a vér-agy gáton:
a nagy molekulaméret miatt (terfenadin, astemizol)
ikerionos forma túlsúlya miatt (cetirizin, fexofenadin)
A ciproheptadin kötődése a H1 receptorhoz
Sav-bázis jelleg
• bázikus vegyületek - tercier aminok:
szöveti pH-n protonált (ionos) formában vannak jelen
• a -COOH-csoportot is tartalmazók (cetirizin, fexofenadin)
szöveti pH-n anionos formában vannak jelen
- ikerionos állapot - a vér-agy gáton való átjutás
gátolt (ld. KIR hatás hiánya)
Vizsgálati módszerek (EPh7)
Azonosítás módszerei:
• abszorpciós spektrofotometria (infravörös, ultraibolya és
látható)
• a vegyületek többségénél a vékonyréteg-kromatográfia
Tisztaság vizsgálata
• konkrét közti- és bomlástermékek vizsgálata:
− folyadékkromatográfiás módszer
− egyes esetekben (brómfeniramin-maleát, dexklórfeniramin-maleát, ciklizin-hidroklorid, loratadin) gázkromatográfiás módszer
− kapilláris elektroforézis (nátrium-kromoglikát)
• enantiomer-tisztaság vizsgálata (dexklórfeniramin-maleát
S/+/):
− folyadékkromatográfiás módszer (R/-/ enantiomer
max. 2%)
Tartalmi meghatározás
• sósavas
sóknál
többnyire
NaOH-dos
kiszorításos
titrálás
(potenciometrikus
végpontjelzés)
• nem vizes közegben, perklórsavas titrálás
(potencio-metrikus végpontjezés) - szerves
savakkal alkotott sóknál
• folyadékkromatográfia
klorid)
(fexofenadin-hidro-
Ulcus pepticum
A H2 receptor aktiválódásának modellje
Sir James Black
HISZTAMIN H2-receptor blokkolók
•Gyomorsav-szekréció gátlók, fekély (ulcus) kezelése
•Kifejlesztésük az 1970-es években
 H2-receptor felfedezése (Black-Nobel díj)
gyógyszer-receptor kölcsönhatás
 Szelektív H2-receptor-blokkolók kifejlesztése:
5-metil-hisztaminszelektív agonista
guanil-hisztamingyenge antagonista
oldallánc C2 C4 és N-metil-tiokarbamid
láncvégantagonista (100x)
oldallánc C2S, hatás fokozódik, de
toxikus
tiokarbamidN-ciano-guanidin (1972)
- cimetidin
CIMETIDIN (bevezetés - 1976)
RANITIDIN (1981)-Cimetidinhez képest:
-imidazolFURÁN
-a gyűrűn dimetilaminometil
(bázikus) oldallánc is
-ciano-guanidin oldallánc részben
izoszter csere:
ciano-iminnitrometi(lé)n
FAMOTIDIN (1985) - cimetidinhez képest
-imidazol2-guanidino-TIAZOL
-ciano-guanidin láncvégszulfamoil
amidin
NIZATIDIN - Ranitidinhez képest:
-furánTIAZOL
ROXATIDIN (acetát):
-azonos hatásmód: H2-receptorok kompetitív
és reverzibilis gátlása
Relatív hatékonyságuk:
ranitidin
cimetidin
(4-10x)
nizatidin
roxatidin (5-10x)
famotidin (20-50x)
Illusztrációk:
Ernst Mutscler et al.: Arzneimittelwirkung, Stuttgart, 2001.
J.H. Block, J.M. Beale: Organic medicine and pharmaceutical
chemistry, Philadelphia, 2004.
Fülöp F. Noszál B., Szász Gy. Takácsné Novák Krisztina:
Gyógyszerészi Kémia, Budapest, 2010.
*** European Pharmacopoeia 7., Strasbourg, 2010.
M.J. Neal: Rövid farmakológia, Springer Hungarica, 1995.
Dézsi Csaba A. Szeness Ágnes: 100 év orvosi-élettani Nobeldíjasai, Budapest, 2001.
Köszönöm figyelmüket!