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Les conditionnements
pré-allogreffe de cellules hématopoïétiques
3ème journées de l’AFITCH-OR 2012
Comment soigner/greffer sans toxicité?
Un paramètre pour évaluer la toxicité : la TRM
TRM = Transplanted Related Mortality (toutes les causes de
décès sauf rechute)
TRM dans les années 70 : 48% à J100
54% à J365
TRM en 2000/2001 : 18% à J100
20 % à J365
(données du CIBMTR 2004)
Comment soigner/greffer sans toxicité?
Toxicité précoce post-greffe
conditionnement
MAIS perspective d’un contrôle durable de la maladie,
voire guérison…
Toxicité tardive
GvH / immunosuppression
Dilemme du conditionnement : traiter au mieux la maladie
sans accumuler trop de toxicité
Conditionner…
• « Création d’espace »
• Immunosuppression
• Eradication de la maladie
« Création d’espace »
 Implique la connaissance du concept de « niche
hématopoïétique »
Détruire les cellules souches du receveur
Libérer la niche hématopoïétique
Favoriser prise de greffe par de nouvelles CSH
= myélo-ablation par chimiothérapie cytotoxique
Immunosuppression
 = inhibition de la capacité de reconnaissance du « non-
soi »
 BUT : prévenir rejet des cellules du donneur / prévenir la
GVH
 Niveau d’immunosuppression varie :
 selon le degré de compatibilité HLA (ex : greffe intra-familiale ou
greffe non-apparentée)
 Selon l’histoire du patient, notamment ses transfusions. Risque de
rejet est d’autant plus important que le patient est « sensibilité »
(immunisé) contre certains antigènes (= situation de transfusion
multiple)
Traiter la maladie
• Un des points clé du conditionnement :
contrôler la maladie tumorale le plus longtemps possible en attendant
l’effet du greffon contre la maladie ( = l’alloréactivité)
• Cas particulier des maladies non oncologique
(drépanocytose, thalassémie, maladie de Fanconi, déficits
immunitaires…)
Perspectives historiques…
• Seconde moitié du XXème , découverte des rayons
ionisants :
• Rayons ionisants capables de détruire système hématopoïétique
• Greffe de moelle = outil pour traiter les accidentés des centrales
nucléaires/armes atomiques ?
• Puis l’irradiation corporelle totale seule a été le
conditionnement des premières greffe de moelle pour
leucémies : « prise de greffe » constatée, mais pas de
contrôle durable de la maladie
Perspectives historiques…
 1958 : découverte/typage du système HLA par le Pr J.
Dausset.
 Dans les années 1970 (travaux de E. Donnall Thomas) :
 Association TBI + Cyclophosphamide avant allogreffe permet de
traiter certaines leucémies aigues.
 Ensuite… la GVH! La greffe n’est pas qu’un
« remplacement » d’un organe malade.
 Confrontation aux complications immunologiques et toxiques de
la greffe et de son conditionnement
Complications immunitaires
1. Rejet ou non prise de greffe
2. Réaction du greffon contre l’hôte (GvH : graft
versus host disease)
3. Déficit immunitaire
Rejet
Conditionnement
(très rare)
Greffon
Lymphocytes
T / NK
GvH
Cellules saines
Cellules malades
Donneur
Receveur
Compétence
immunologique
Déficit
immunitaire
Complications immunitaires
Rejet
Conditionnement
(très rare)
Greffon
GvH
Lymphocytes
T / NK
Donneur
GvL
Compétence
immunologique
1.
Cellules saines
Cellules malades
Receveur
Déficit
immunitaire
Développement dans les années 1980 des greffes Tdéplétées :
• Moins de GvH
• Plus de rechute +++
2.
Recours à la ré-injection des lymphocytes du donneur
pour « booster » l’effet anti-tumoral allogénique
Complications « toxiques »
pneumopathie pour la TBI

toxicité hépatique (VOD) et stomatite pour Mel/TBI et
VP16/TBI

toxicité cutanée et neurologique pour l’AraC

Conditionnement
 Dans les années 1980, plusieurs études
ont tenté de moduler :
1.
2.
Les doses de chimiothérapie associée à TBI
Les types de chimiothérapie associée à TBI
Receveur
Toxicité sur
les organes
Pas mieux que
le « classique
TBI-Cy »
Perspectives historiques…
Les années 90
 Les concepts changent…
GvH/GvL
Effet anti-tumoral
conditionnement
 Compréhension de l’effet GVL dicté par les cellules T du
donneur
 La DLI permet :
•
•
d’améliorer la prise de greffe (shift du chimérisme)
de promouvoir l’effet anti-tumoral (effet GVL)
Perspectives historiques…
Les années 2 000
 Développement de la greffe sans TBI et à conditionnement
réduit (préférer l’immuno-ablation à la myélo-ablation).
 Attention au terme de « mini-allogreffe » qui porte une
connotation péjorative (ce n’est pas une « petite greffe »)
 Un autre concept se développe : le « conditionnement à la
carte »
 Conditionnement différent suivant le risque de TRM et le risque de
rechute
 Conditionnement adapté également au type de greffon, la
prophylaxie de GvH, niveau de maladie résiduelle …
Perspectives historiques…
From Copelan, NEJM, 2006
Retour sur le concept :
« myéloablation versus immunoablation »
 La base de ce type de greffe : greffer des sujet fragiles…
 Objectif : détruire l’hématopoïèse du receveur non pas
par « cytotoxique » mais par « effets immunologiques »
 Recours à des drogues type Fludarabine ou bien
TBI 2 Gy.
 Immuno-suppression importante, le plus souvent avec
Ciclosporine + Cellcept
L’équilibre de la terreur…
L’équilibre de la terreur…
L’effet anti-tumoral de la greffe à
conditionnement réduit
• Conditionnement
• Qualité du greffon
• Prévention de la GvH
• Utilisation de la DLI en cas de chimérisme
mixte/ré-évolution tumorale
Conditionnement standard
Combinaison d’agents cytotoxiques/radiations ionisantes
qui va produire une pancytopénie et myéloablation dans
les 1-3 semaines après son administration ;
La pancytopénie est prolongée, habituellement
irréversible et fatale en l’absence de greffe.
Exemples : TBI 12 Gy + Cy, Bu-Cy, Bu x4 jours -Flu
Conditionnement d’intensité réduite
Un conditionnement peu myéloablatif, la
restauration d’une hématopoïèse autologue est
possible en l’absence de greffe avec cependant
une aplasie prolongée
Exemple : Fludarabine 180mg/m²+ Busulfan 6,4mg/kg iv
Conditionnement non-myéloablatif
Donne une cytopénie minime (moins de 7 jours)
en l’absence de greffe.
Exemple : TBI 2Gy+ Fludarabine
En résumé
En résumé
Considérations spéciales sur la TBI
 Avantage : atteindre certains sites « sanctuaires » où les
drogues ne pénètrent pas
 Le fractionnement des dose limitent leur toxicité aigue
 Reste le conditionnement de référence dans la LAL
(c’est à dire : aucune étude randomisée à démontré une
supériorité avec un conditionnement sans TBI par rapport
à un conditionnement avec TBI)
Considérations spéciales sur la TBI
• Complication tardives, très tardives…
• Stérilité
• Cataracte
• Retard de croissance
• Fibrose pulmonaire
• Troubles hormonaux (dysthyroïdie, ménopause, troubles érectiles…)
Utilisation du sérum anti-lymphocytaire (SAL)
dans le conditionnement
 Le SAL fait parti du conditionnement
 C’est une « vieille » molécule, utilisée initialement :
 en greffe de rein pour lutter contre le rejet
 pour le traitement des aplasies médullaires
 dans le conditionnement des hémopathies non malignes
Utilisation du sérum anti-lymphocytaire (SAL)
dans le conditionnement
 Expérience Italienne GITMO (2001 – 2006)
Greffe non apparentées, moelle, HLA basse résolution
Bacigalupo et al, BBMT 2006
Utilisation du SAL dans le conditionnement
pré-greffe
 Expérience Italienne GITMO (2001 – 2006)
Greffe non apparentées, moelle, HLA basse résolution
Bacigalupo et al, BBMT 2006
Utilisation du SAL dans le conditionnement
pré-greffe
 Expérience Européenne EBMT
Greffe non apparentées, CSP > MO, HLA 8/8
Socié et al, Blood 2011
Utilisation du SAL dans le conditionnement
pré-greffe
 Expérience Européenne EBMT
Greffe non apparentées, CSP > MO, HLA 8/8
Socié et al, Blood 2011
Particularité de la greffe de cordon
 Conditionnement « validé » :
 Type MAC : associant fludarabine, cyclophosphamide et TBI
12Gy, prophylaxie GVH par ciclosporine+ MMF, avec
éventuellement limite d’âge 35-45 ans vue la TRM
 Pour les autres patients, conditionnement atténué type
Minneapolis associant fludarabine, cyclophosphamide et TBI 2Gy
Et existe-i-il « un » conditionnement pour
« une » maladie ?
 La majorité des études de greffe sont faites dans le cadre des
LAM et LAL
 Pour les myélomes : l’allogreffe est un traitement des rechutes
parmi de nombreuses autre possibilités de ttt.
Le débat reste aujourd’hui ouvert (plutôt RIC vs MAC ou chimio
sans allo, possibilité d’introduire du Velcade dans cond.)
 Pour les lymphomes : allogreffe non indiquée en 1ère ligne.
Le type de conditionnement repose plutôt sur l’expérience du
centre que sur des données scientifiques fortes!
 Généralement : Fluda dans un format RIC et pas de TBI
Merci pour votre
attention…
Des questions!