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FEDERACIÓN DE ANATOMÍA PATOLÓGICA DE LA REPÚBLICA
MEXICANA
GRUPO DE PATOLOGOS DEL NOROESTE Reunión Académica
2013
San Carlos Nuevo Guaymas, Sonora
Carcinoma de Mama de
Tipo Basal
Dr. Med. Raquel Garza Guajardo, FIAC
Hospital Universitario, UANL
Monterrey, México
Cáncer de Glándula Mamaria
•
•
•
•
•
Cáncer más frecuente y de mayor mortalidad en♁ en el mundo
Afecta tanto países industrializados como en desarrollo
Aumenta año con año en todos los países
1,150,000 casos nuevos cada año (Tasa 37.4)
411,000 muertes anuales (Tasa 13.2)
Cáncer de Mama
Tasa de incidencia estandarizada por edad/100,000
Carcinoma de mama



Clasificación según tipo
histológico
Grado de diferenciación
TNM
Punto de vista oncológico:
1.
2.
3.
Tumores positivos para
receptores hormonales
Tumores positivos para
HER2
Triple negativos
CLASIFICACIÓN DE LAS NEOPLASIAS EPITELIALES DE LA
GLANDULA MAMARIA
OMS 2003
Carcinoma ductal invasor de tipo no especificado
Carcinoma lobular invasor
Carcinoma tubular
Carcinoma cribiforme invasor
Carcinoma medular
Carcinoma mucinoso
Tumores neuroendocrinos
Carcinoma papilar invasor
Carcinoma micropapilar invasor
Carcinoma apócrino
Carcinoma metaplásicos
Carcinoma rico en lípidos
Carcinoma secretor
Carcinoma oncocítico
Carcinoma adenoideo quístico
Carcinoma de células acinares
Carcinoma de células claras ricas en glucógeno
Carcinoma sebáceo
Cáncer de Mama
• De cada 10 mujeres con cáncer de mama con ganglios
negativos:
 2 – 3 morirán independientemente del tipo de terapia adyuvante
 7 sobrevivirán sin terapia adyuvante
 La adyuvancia prevendrá la mortalidad únicamente en 1 paciente
• Los factores pronósticos tradicionales no siempre reflejan
adecuadamente la heterogeneidad inherente al cáncer de
mama, lo que es evidenciado por las marcadas diferencias en
el comportamiento observado en pacientes con un perfil
clínico-patológico similar.
• Estudios de microarreglos de ADN →Clasificación molecular
en subgrupos según expresión génica
Early Breast Cancer Trialists’ Collaborative Group. Effects of adjuvant tamoxifen and of cytotoxic therapy on mortality in early
breast cancer. An overview of 61 randomized trials among 28,896 women. N Engl J Med. 1988;319:1681–1692
Perou CM, Sorlie T, Eisen MB, et al. Molecular portraits of human breast tumours. Nature. 2000;406:747–752
Genes expresados por subtipo de carcinoma de mama
SUBTIPO
GENES EXPRESADOS
Tipo Basal
CK 5 y 17, laminina
Proteína 7 de unión de ácidos grasos
RE ausentes
Sobre-expresión de HER-2
ERBB2 y GRB7
RE bajos o ausentes
Parecido a mama normal
Baja expresión en genes luminales
Genes expresados por tejido adiposo
Otros tipos celulares no epiteliales
Células basales
Luminal A
Gen Erα, proteína de unión 3-GATA, proteína de
unión 1 X-box, factor 3 trefoil, factor nuclear de
hepatocitos 3α, regulador de estrógenos LIV-1
Luminal B
Baja/moderada expresión de genes luminales
específicos incluyendo el grupo RE
Sorlie T, Perou CM, et al. Gene expression patterns of breast carcinomas distinguish tumor subclasses with
clinical implications. Proc Natl Acad Sci U S A. 2001;98:10869.
Clasificación molecular de los tumores
de la glándula mamaria
LUMINAL A
LUMINAL B
NORMAL
HER-2
BASAL
La variación en el índice de crecimiento, en la actividad de vías de señalización específica y en la
composición celular de los tumores se ve reflejada en su variación correspondiente a la
expresión de un subgrupo de genes.
ROSS S, et al. CommercializedMultigene Predictors of Clinical Outcome for Breast Cancer. The Oncologist 2008;13:477
Inmunorreactividad del epitelio normal de la
glándula mamaria
CK 19
CK 5
p63
IHQ de subgrupos celulares fisiológicos y CA invasor
Korsching E, Jeffrey SS, et al. Basal carcinoma of the breast revisited: an old entity with new interpretations.
J Clin Pathol 2008;61:553–560.
Modelos histogenéticos:
Carcinoma Basal
Teoría de origen en línea celular
Hipótesis de la célula madre
Korsching E, Jeffrey SS, et al. Basal carcinoma of the breast revisited: an old entity with new interpretations.
J Clin Pathol 2008;61:553–560.
• Múltiples estudios han demostrado que los subtipos Luminal A y Basal se
asocian con diferentes factores de riesgo, carácterísticas clinico-patológicas,
respuesta a agentes terapéuticos y curso clínico.
• La clasificación parece tener limitaciones… ¿solo 3 grupos deben ser
identificados? ER–/HER2–, HER2+, and ER+/HER2– (tipos basal, Her2, y
luminal A/B)
• El subtipo luminal ER+/HER2– constituye un continuo de tumores más que un
verdadero subtipo
• La identificación de luminal A, luminal B, parecido a mama normal y Her-2
también dependen del método bioinformático empleado
• El tipo basal parece comprender un grupo de tumores diferente de los
carcinomas ER+ y Her-2
• Al parecer, el tipo basal es la única clase que puede ser realmente identificado a
través de diferentes sets, plataformas y metodologías, esto provee evidencia
adicional para sostener el concepto de que este subtipo representa un espectro
de lesiones.
Wirapati P., Sotiriou C., Kunkel S., et al: Meta-analysis of gene expression profiles in breast cancer: toward a unified
understanding of breast cancer subtyping and prognosis signatures. Breast Cancer Res 2008; 10:R65.
Weigelt B., Baehner F.L., Reis-Filho J.S. The contribution of gene expression profiling to breast cancer classification, prognostication and
prediction: a retrospective of the last decade. J Pathol 2010; 220:263-280
Interacción entre carcinomas relacionados a BRCA-1, triple
negativos, y fenotipo basal
Diaz et al. Triple Negative Breast Carcinoma and the Basal Phenotype:
From Expression Profiling to Clinical Practice. Adv Anat Pathol 2007;14:419
Presentación clínica
•Prevalencia estimada de 6 a 27% de los CAs de mama
•La mayoría de los estudios occidentales con prevalencia de
12 – 17%
•Jóvenes y pre-menopáusicas
•19% menores de 40 años
•Más comunes en afroamericanas e hispanas
•Alta prevalencia en algunas formas de cánceres hereditarios
• 70-75% de los desarrollados en mutaciones de BRCA1
• 40% de los originados en mutaciones de PALB2
Kennecke H., Yerushalmi R., Woods R., et al: Metastatic behavior of breast cancer subtypes. J Clin
Oncol 2010; 28:3271-3277.
Badve S., Dabbs D.J., Schnitt S.J., et al: Basal-like and triple-negative breast cancers: a critical review
with an emphasis on the implications for pathologists and oncologists. Mod Pathol 2011; 24:157-167.
Tischkowitz M., Xia B.: PALB2/FANCN: recombining cancer and Fanconi anemia. Cancer
Res 2010; 70:7353-7359
Carcinoma Triple Negativo con
Fenotipo Basal
• Biología agresiva
• Pacientes más jóvenes
• Carecen de blancos
terapéuticos efectivos
• 15% de los cánceres de
mama
• 25% de los tumores de
alto grado
• Metástasis cerebrales y
pulmonares
Díaz L et al. Adv Anat Pathol 2007;14:419-430
Fadare O, Tavassoli F. Adv Anat Pathol 2007;14:358-373
‣ ↑ expresión de CK
basales
‣ Ausencia o ↓ de RE, RP y
Her-2
‣ Expresión de EGFR y/o
c-kit
‣ Mutaciones de BRCA1
frecuentes
Haup B et al. Basal-like breast carcinoma.
Arch Pathol Lab Med.2010;134:130
Carcinoma tipo basal
Morfología
• Ca.ductal infiltrante
– Patrón sólido, grado histológico y nuclear alto, +++
mitosis, necrosis geográfica, cicatríz central
– Pequeño % de CAID y ausencia de hiperplasia atípica
• Ca.medular atípico
– Borde expansivo, patrón sincitial, infiltrado linfocítico +/-
• Características metaplásicas
– Escamoso, fusocelular, productor de matríz
* Sobreposición de morfología entre tipos basal y
sobreexpresión de Her-2
Livasy CA et al. Mod Pathol 2006;19:264
Dabbs DJ et al. Mod Pathol 2006; 19:1506
Haupt B et al. Arch Pathol Lab Med 2010;134:130
TABLA 1. CARACTERÍSTICAS HISTOLÓGICAS DE LOS TUMORES
Fenotipo basal
(n=21) (%)
Fenotipo no
basal (n=19)
(%)
Total (n=40)
(%)
SUBTIPO HISTOLOGICO
ADENOCARCINOMA DUCTAL INFILTRANTE NOS
15 (71.4)
13 (68.4)
28 (70)
5 (23.8)
12 (10.5)
7 (17.5)
1 (5.3)
1 (2.5)
1 (5.3)
2 (5)
CARCINOMA LOBULILLAR ATÍPICO
1 (5.3)
1 (2.5)
CARCINOMA MEDULAR ATÍPICO
1 (5.3)
1 (2.5)
METAPLÁSICO (ADENOESCAMOSO)
METAPLÁSICO (CONDROIDE)
PAPILAR
1 (4.8)
GRADO HISTOLOGICO
BIEN DIFERENCIADO
MODERADAMENTE DIFERENCIADO.
POCO DIFERENCIADO
1 (5.3)
1 (2.5)
8 (38.1)
2 (10.5)
10 (25)
13 (61.9)
16 (84.2)
29 (72.5)
BORDES
INFILTRANTE
9 (42.9)
8 (42.1)
17 (42.5)
EXPANSIVO
6 (28.6)
11 (57.9)
17 (42.5)
NO EVALUABLE
6 (28.6)
AUSENTE
NO EVALUABLE
9 (42.9)
9 (47.9)
18 (45)
10 (47.6)
10 (52.6)
20 (50)
2 (9.5)
4.339
0.502
4.822
0.09
7.448
0.24
1.905
0.386
1.229
0.541
0.873*
1
2 (5)
NECROSIS
PRESENTE
12 (57.1)
13 (68.4)
25 (62.5)
AUSENTE
8 (38.1)
6 (31.6)
14 (35)
NO EVALUABLE
1 (4.8)
1 (2.5)
INFILTRADO LINFOPLASMOCITICO
PRESENTE
15 (71.4)
14 (73.7)
29 (72.5)
AUSENTE
6 (28.6)
5 (26.3)
11 (27.5)
* Prueba exacta de Fischer.
p
6 (15)
ZONAS ACELULARES
PRESENTE
X2
80
70
60
50
40
30
20
10
0
Fenotipo basal
Fenotipo no basal
Algoritmo para la identificación de carcinomas de tipo basal
Carcinoma
invasor de mama
¿Subtipo morfológico
especial?
SI
Tipo especial de
carcinoma
NO
NO
Carcinoma ductal NOS
Grado alto
NO
SI
RE+ RP+
NO
SI
NO
Características
morfológicas de tipo basal
Modificado de :
Joy Winter. Morphological and immunophenotypic
analysis of basal-like carcinoma of the breast.
Bioscience Horizons 2008;1:19
Carcinoma tipo basal
SI
IHQ basal
SI
Inmunofenotipo Basal
-
RE, RP, Her2-neu
+
Proteínas Estructurales: CK5/6, CK14, CK17
Receptor de tirosin-quinasa: EGFR, C-Kit
MAC: P-Cadherina
Proteínas mioepiteliales: AML, Calponina
Supresores tumorales: p53
CK 5/6
EGFR
p53
Biomarcadores asociados con carcinomas triple negativos y fenotipo basal
Proteínas estructurales
CK5, 14, 17, vimentina
Proteínas mioepiteliales
Calponina, CD10, S-100, AML
Motilidad celular/adhesión
Laminina 5, α6B4 integrina, MMP14, fascina,
P-cadherina
Proteína relacionadas a células
progenitoras
P63, nestina
Receptores de tirosin-quinasa
KIT, EGFR, MET
Supresores tumorales
P53, NGFR, maspina, 14-3-3δ
Inhibición de la apoptosis
αB-cristalina
Mediador de angiogénesis
VEGF
Transporte de membrana
Caveolina 1
Regulación del ciclo celular
Ciclina E
Relacionado con funciones
endócrinas
GABA
Multifuncional
TGRF-β
Adv Anat Pathol 2007;14:419–430
Carcinomas de tipo basal
Inmunofenotipo
• Citoqueratinas basales (5/6, 14, 17)
– CK 5/6 en + del 70%
– CK 14 42%
• Algunos con diferenciación mioepitelial:
– AML, CD10, p63
• CK luminales (7, 8/19, 19) + hasta en el 84%
• EGFR 45-75%
– Solo 5% de los no basales
•
•
•
•
•
p53 + 50%
Cadherina-P en 83%
p63 en 55%
C-kit + en alto %
Subtipos luminales negativos para cad-P (80%) y P63
(85%)
Kim MJ et al. Hum Pathol 2006;37:1217
Livasy CA et al. Mod Pathol 2006;19:264
CK 5/6
Carcinomas de tipo basal
Inmunofenotipo
• No concenso general
• Con solo CKs basales
→ Casi el 50% se pierden
→ Una parte de CA que expresan Her-2 serían mal
clasificados
Dabbs DJ. Mod Pathol 2006;19:1506
Nielsen TO. Clin Cancer Res 2004;10:5367
Carcinoma Triple Negativo
• 40 casos
 21 (52.5%) con fenotipo basaloide
 15 ductal convensional
 5 metaplásicos
 1 papilar infiltrante
• 16 (76%) EGFR +
• P63 positivo en 21.6%
• 30% con metástasis al momento del dx
o en el curso del tx
CK 5/6
EGFR
P63
Pronóstico
• Datos de pronóstico basados en niveles de expresión
de genes relacionados a proliferación -MammaPrint,
Oncotype DX, Genomic Grade Index- no son
apropiados para pacientes con triple negativos y para
tipo basal
–
–
–
–
–
Ambos con altos índices de proliferación
Grado histológico tampoco tiene significado px
Ki67 aún no determinado
Tampoco relación entre tamaño y estatus de los ganglios
Tamaño tumoral predice tiempo de recurrencia más que sobrevida
Reis Filho J.S., Weigelt B., Fumagalli D., Sotiriou C.: Molecular profiling: moving away from tumor philately. Sci
Transl Med 2010; 2:47ps3.
Sotiriou C., Pusztai L.: Gene-expression signatures in breast cancer. N Engl J Med 2009; 360:790-800
Foulkes W.D., Grainge M.J., Rakha E.A., et al: Tumor size is an unreliable predictor of prognosis in basal-like
breast cancers and does not correlate closely with lymph node status. Breast Cancer Res Treat 2009; 117:199204
Pronóstico
• No todos los Ca. Tipo Basal tienen un curso clínico
agresivo
• 60% de los tratados con quimio-Tx convencional
están vivas a los 5 años de seguimiento
• Ca. Adenoideo-quístico y secretorio son tumores
triple negativo y fenotipo basal y de curso clínico
indolente
Foulkes W.D., Smith I.E., Reis-Filho J.S.: Triple-negative breast cancer. N Engl J Med 2010; 363:1938
Tan D.S., Marchio C., Jones R.L., et al: Triple negative breast cancer: molecular profiling and prognostic
impact in adjuvant anthracycline-treated patients. Breast Cancer Res Treat 2008; 111:27
Carcinomas de tipo basal
IHQ y pronóstico
• 653 carcinomas triple negativos
• Triple panel de CK14, 34βE12, p63 → 84% son de tipo basal
• Marcadores biológicos individuales con impacto
pronóstico:
– CD117+ asociado a impacto adverso en sobrevida libre de
enfermedad y global
– AML + asociada a incremento de sobrevida libre de enfermedad
– CK17+ impacto adverso en sobrevida libre de enfermedad
 ¿Futuras dianas terapéuticas?
Thike AA et al. Triple negative breast cancer: outcome correlation with immunohistochemical detection
of basal markers.
Am J Surg Pathol. 2010;34(7):956-64.
Carcinomas de tipo basal
Pronóstico y posibles dianas terapéuticas
P16+ → rol en pronóstico adverso
Bohn OL et al. p16INK4a expression in basal-like breast carcinoma.
Int J Clin Exp Pathol. 2010;3(6):600-7
• FoxC1
◦ Biomarcador específico de tipo basal
◦ Expresión elevada asociada con alta incidencia de
metástasis cerebrales
Ray PS et al. FOXC1 is a potential prognostic biomarker with functional significance in basallike breast cancer. Cancer Res. 2010;70(10):3870-6
TGF beta → rol en metástasis pulmonares y óseas
Ganapathy V et al. Targeting the Transforming Growth Factor-beta pathway inhibits
human basal-like breast cancer metastasis. Mol Cancer. 2010;9:122
Carcinoma de tipo basal
Conclusiones
No reflejan un grupo aislado y biológicamente uniforme de
cáncer de mama
La mayoría de los estudios con curso clínico agresivo y
pronóstico adverso
Criterios para diagnóstico no completamente estandarizados
Combinación de características morfológicas e
inmunofenotípicas
Requieren mayores estudios y desarrollo de blancos
terapéuticos