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LE ULCERE DI PERTINENZA
INTERNISTICA
Agostino Gnasso
Definizione
• L’ulcera è definita come un’area di
discontinuità della superficie epiteliale
• L’ulcera degli arti inferiori è una discontinuità
dell’epitelio squamoso della pelle,
generalmente localizzata intorno alla caviglia o
al piede
Ulcera cronica
• L’ulcera cronica degli arti inferiori è più
difficile da definire ma in genere si ritiene
che un’ulcera persistente per più di 4-6
settimane debba essere considerata cronica
• L’ulcera diventa cronica quando il processo di
riparazione è in qualche modo disturbato
(infiammazione, proliferazione,
riepitelizzazione, rimodellamento)
• St. aureus, Str. pyogenes, Str. fecalis ed E.
coli sono micro-organismi che comunemente
colonizzano le ulcere
BACKGROUND
• Le ulcere agli arti inferiori sono
presenti nel 3-4% della popolazione
oltre i 65 anni di età
• Rapporto M:F=1:2
• Croniche
• Ricorrenti
Eziologia
1. Ulcere arteriose - PVD
2. Ulcere diabetiche
3. Ulcere venose – Insufficienza venosa cronica
4. Ulcere pressorie
5. Ulcere neoplastiche
6. Ulcere infettive - TBC, sifilide, HIV
7. Ulcere tropicali - leishmaniasi, funghi
8. Ulcere ematologiche - Talassemia, leucemia
9. Ulcere metaboliche/nutrizionali – Def. vit., uremia
10. Allergia - farmaci, fotosensibilità, agenti chimici
11. Puntura d’insetto
12. Vasculiti - RA, SLE, poliarterite
13. Altro - Pioderma gangrenoso, malattie infiammatorie
croniche intestinali
ULCERE DIABETICHE
L’incidenza di ulcere
diabetiche è del 3-7%
L’eziologia è:
Neuropatica (4560%)
Ischemica (10%)
Mista neuroischemica
(25-45%).
Epidemiologia
• Il Diabete Mellito è la più comune causa di
neuropatia
• Le ulcere del piede sono la più comune causa di
ospedalizzazione nei soggetti diabetici
• Il “piede diabetico” è difficile da trattare,
spesso porta ad amputazione ed alla necessità
di lunghi ricoveri
Epidemiologia
• Costo: ~30.000 euro per anno (tra cure e
costi sociali) nei soggetti amputati
• Dopo l’amputazione il 30% perde l’altro arto
entro 3 anni
• Il DM Tipo 2 ha un’evoluzione più sfavorevole
Epidemiologia
Insorgenza: dopo circa 10 anni dalla diagnosi di diabete, sia DM Tipo 1
che DM Tipo 2
Incidenza: circa il 25% dei pz con DM sviluppa una lesione al piede
Incidenza amputazione: circa il 5-15% - Amputazione dell’arto
controlaterale entro 5 anni nella quasi totalità degli amputati
Mortalità: dal 45 al 76% dopo 1-4 anni dall’intervento chirurgico
ULCERE
“Regola del 15”
• 15% dei diabetici
Ulcera nel corso della
vita
• 15% delle ulcere
Osteomielite
• 15% delle ulcere
Amputazione
Clinical Care of the Diabetic Foot, 2005
AMPUTAZIONI
“Regola del 50”
• 50% delle amputazioni
a livello transfemorale o
transtibiale
• 50% dei pazienti
2a amputazione in  5 anni
• 50% dei pazienti
Muoiono in  5 anni
Clinical Care of the Diabetic Foot, 2005
Ulcere Diabetiche - Eziologia
1. Neuropatia diabetica - sensitiva, motoria,
autonomica
2. PVD
3. Anomalie della microcircolazione
4. Aspetti biomeccanici – aumentata
pressione plantare, callosità, alterazioni
morfologiche dei piedi
5. Altro - ipovisione, immobilità, alterata
funzione dei neutrofili.
Ulcere Diabetiche - Eziologia
• Neuropatia diabetica:
Ipotesi
1. Microvasculopatia che causa ipossia dei
nervi
2. Effetto diretto della iperglicemia sul
metabolismo neuronale
3. Alterazione del metabolismo del NO –
vasocostrizione perineurale e danno
neuronale.
Ulcere Diabetiche - Eziologia
1.
Neuropatia sensitiva - distale, perdita sensitiva
simmetrica (dolore, vibrazione, temperatura,
riflessi),
2.
Neuropatia motoria – ipotrofia dei muscoli
3.
Neuropatia autonomica – ridotta idratazione,
shunt AV che causano aumento del flusso di
sangue, cute prona a trauma e infezioni
Neuropatia
• Alterazione dei vasa nervorum?
– Aumento del sorbitolo
– Accumulo intraneurale di AGE (advanced
glycosylation end products)
• Alterazioni di tutti e tre i sistemi
neurologici contribuiscono alle
ulcerazioni
Neuropatia diabetica
Possibili meccanismi patogenetici
Aldoso
reduttasi
Glucosio
Sorbitolo
-Effetto osmotico
-Riduzione del
mioinositolo
-Ridotta sintesi
di NO
-Aumentata
produzione di
radicali liberi
Neuropatia motoria
• Influenza soprattutto le ulcere
dell’avampiede
– Ipotrofia della muscolatura intrinseca –
dita ad artiglio
– Contratture
Neuropatia sensitiva
 Inizia distalmente diffondendosi poi con
distribuzione “a calza”
 Perdita di grandi fibre – sensibilità tattile e
propriocettiva
 Perdita di piccole fibre – sensibilità termica e
dolorifica
 Solitamente si ha perdita di entrambi i tipi di
fibra
Neuropatia autonomica
La perdita del controllo autonomico
inibisce le funzioni termoregolatorie e di
sudorazione
Di conseguenza la cute diventa secca,
squamosa, dura e prona alle lesioni di
continuità con ingresso di batteri
Vasculopatia
30 volte più frequente nei diabetici
Calcificazioni della media
Spesso aumento del flusso ematico con
riduzione delle proprietà elastiche delle
arteriole
Non è considerata una causa principale
di ulcere al piede
Patogenesi 1
Macroangiopatia simmetrica
Polineuropatia
(comparsa precoce e rapida)
Sensitiva
Arteria poplitea e rami terminali, arterie
pedidie e tibiali

Microangiopatia
Motoria
Traumatismi ripetuti
(mancanza di circoli collaterali)
Autonomica
Perdita tono
vasomotore con s. da
iperafflusso
Alterato carico del peso corporeo

Alterata viscosità ematica
Ipossia tissutale
Ischemia cronica
periferica

Patogenesi 2
Dermopatia diabetica

Diminuzione fibre elastiche
Diminuzione attacco fibrillare alle membrane
basali
Aumento processi di fibrosi-cheratosi
Fragilità cutanea
Lesioni cutanee
Infezioni
cutanee
Immunodepressione


Capacità fagocitiche
cellulari
Chemiotassi leucocitaria
In caso di chetoacidosi:
completa paralisi
macrofagi e neutrofili
Caratteristiche cliniche 1
Piede diabetico prevalentemente vasculopatico
-Claudicatio intermittens
-Dolore a riposo
-Estremità fredde
-Atrofia cutanea
-Atrofia tessuti sottocutanei
-Assenza o  polsi tibiali e pedidii
Caratteristiche cliniche 2
Piede diabetico prevalentemente neuropatico
-Estremità calde e ben irrorate, ma sindrome da iperafflusso
-Vene turgide
-Presenza dei polsi
Shunt A-V per perdita
tono vasomotore, quindi
ipossia tissutale.
-Deformità articolari distali (dita ad artiglio o a martello)
-Osteoartropatia di Charcot
-Pes cavus
-Assenza o  di tutte le sensibilità
-Anidrosi
Funzione autonomica nel piede
normale
Disfunzione autonomica e piede
diabetico neuropatico
Quadri clinici 1
Piede diabetico prevalentemente vasculopatico
Gangrena secca
Gangrena umida
Ulcera
arteritica
Quadri clinici 2
Piede diabetico prevalentemente neuropatico
Ulcera neuropatica o
“mal perforante plantare”
Artropatia neuropatica o
osteoartropatia di Charcot
Classificazione di Wagner 1
Grado 0 Cute integra. Non lesioni aperte. Deformità ossee e/o articolari
Grado 1
Perdita di sostanza superficiale
Grado 2
Lesione estesa ai tendini, ossa ed
articolazioni
Classificazione di Wagner 2
Grado 3
Lesione profonda con infezione dei
tessuti
Grado 4
Gangrena secca o umida limitata
in estensione con o senza
cellulite
Grado 5
Gangrena tanto estesa da amputare
Errori comuni nel trattamento del
Piede Diabetico Ischemico
Sollevare i piedi
Bagni caldi o bollenti (il calore aumenta la richiesta di
flusso)
Effettuare un’arteriografia in un paziente inoperabile
Medicazioni poco frequenti (con il rischio di crescita
batterica nelle medicazioni)
Bendaggi troppo stretti, tanto da ridurre il flusso
ematico
Iperglicemia incontrollata
Approccio diagnostico-terapeutico infettivologico
Lipsky BA Clinical Infectious Diseases 1997
Pz con piede diabetico
Osso visibile o sondabile?
Rx piede
NO
SI
Compatibile con osteomielite
Negativo
Forte sospetto clinico?
Neuropatia grave?
SI
NO
NO
SI
RMN
Leucoscan
Diagnosi di osteomielite
Osteomielite probabile
- Biopsia per esame colturale
- Resezione ossea poi atb per 2W
- Atb mirata long term SE non resezione
Negativa per osteomielite
- 2W terapia
- Terapia locale
- Follow up rx per ecludere ev.
osteomielite misconosciuta
Diagnosi eziologica
-
Non strettamente necessaria nelle forme lievi
-
Molto importante nelle lesioni a rischio di amputazione
Tampone superficiale
Sensibilità paragonabile alla biopsia profonda nell’approccio
diagnostico iniziale
Pellizzer G et al, Diabetic Medicine 2001
Biopsia profonda
Maggiore sensibilità rispetto al tampone nelle ulcere di lunga durata
(es. lesioni ancora attive dopo 30 gg di terapia adeguata)
IL GOAL DELLO STUDIO MICROBIOLOGICO NON
E’ LA DIAGNOSI MA L’IDENTIFICAZIONE DI
PATOGENI RESISTENTI
Approccio terapeutico 1
Trattamento locale
Medicazioni locali
- Detersione primaria
fisica: lavaggio, irrigazione
chimica: antisettici
- Detersione secondaria chirurgica: courettage
Chimica: enzimatica con collagenasi (mai in
associazione ma alternata agli antisettici)
Approccio chirurgico
- Courettage quotidiano e radicale sino ad inizio della granulazione
- Zaffatura di eventuali ascessi
- Bonifica di eventuali processi osteomielitici
- Mal perforante plantare: pediluvi  Courettage
- Rimozione di eventuali callosità
Trattamento sistemico
Controllo glicemico
Mantenere HbA1c non oltre 7,5-8%
Terapia antibiotica
Approccio terapeutico 2
Trattamento sistemico
Terapia iperbarica
-Ossigenazione diretta dei tessuti
-Vasocostrizione con beneficio su s. da iperafflusso e edema neuropatico
-Attività battericida e/o batteriostatica:
-diretta sui germi anaerobi attraverso produzione di radicali
liberi dell’O2
-indiretta sugli aerobi attraverso la riattivazione dei PMN e
dei macrofagi
-Stimolazione dei processi riparativi:
- proliferazione fibroblasti  ripristino normale
collagenosintesi
-Angiogenesi  neovascolarizzazione
- difese contro le infezioni
-demarcazione delle zone necrotiche  chirurgia meno
demolitiva
-osteogenesi
PIODERMA GANGRENOSO
PIODERMA GANGRENOSO:
CLINICA
È una dermatosi ulcerativa cronica, ad
eziologia sconosciuta, caratterizzata da:
• Dolore
• Localizzazione pretibiale
• Papulo-pustola con margini eritematosi 
necrosi  ulcera  bordi scuri, irregolari, che
si estendono centrifugamente  riepitelizzazione (l’ulcera guarisce lasciando una
cicatrice)
• Lesione singola o multipla, che si espande e
può confluire
PIODERMA GANGRENOSO:
CLINICA
• Quattro forme principali:
– Ulcerativa
– Bollosa
– Pustolosa
– Granulomatosa superficiale
• La lesione iniziale è spesso rappresentata da una
pustola su una base eritematoso-violacea, da un nodulo
eritematoso o da una bolla
• Successivamente si forma un’ulcera con bordi
necrotici
PIODERMA GANGRENOSO
-
Non è frequente
È cronico
È ricorrente
Colpisce soprattutto donne di 20-50
anni
- Il 50% dei pazienti ha una malattia
sottostante
MALATTIE ASSOCIATE CON
PIODERMA GANGRENOSO
• 50-70%
– Malattie infiammatorie croniche intestinali
(rettocolite ulcerosa, m. di Crohn)
– Artriti infiammatorie (artriti
sieronegative)
– Tumori ematologici (leucemia mieloide acuta
e cronica, leucemia a cellule capellute,
gammapatia monoclonale)
PIODERMA GANGRENOSO:
PATOGENESI
• Alterazioni immunologiche
• Patergia (la patergia è presente se dopo 24-48 ore da una
iniezione intradermica di soluzione fisiologica si forma, nella
sede di iniezione, una papula o una pustola di diametro > 5 mm)
• Lesioni iniziali: infiltrato
neutrofilico
• Ulcera: marcata necrosi tissutale
con circostante infiltrato di cellule
mononucleate
PIODERMA GANGRENOSO
• Lesione iniziale
PIODERMA GANGRENOSO
• Lesione ulcerativa
PIODERMA GANGRENSOSO
• Sclerosi tardiva
VALUTAZIONE DEL PAZIENTE CON SEGNI
SUGGESTIVI DI PIODERMA GANGRENOSO
• Anamnesi ed esame fisico dettagliati
• Biopsia cutanea sterile sufficientemente
profonda (panniculite)
• Studio gastroenterico: ricerca sangue
occulto, colonscopia
• Studio ematologico: emocromo, striscio,
se necessario biopsia midollare
• Studio sierologico: ANA, ANCA,
anticorpi antifosfolipidi, VDRL
PIODERMA GANGRENOSO:
TRATTAMENTO
•
•
•
•
•
•
Obbiettivo: ridurre l’infiammazione (corticosteroidi
per via locale o sistemica)
Lesione iniziale: terapia locale, tacrolimus o
triamcinolone al margine della lesione
Evitare il debridement! Patergia
A regime: prednisone 1gr x 3-5 giorni, valutare dopo
una settimana  nessuna variazione  secondo
farmaco
Ciclosporina 10mg/kg/giorno o tacrolimus
Forme refrattarie: terapia steroidea sistemica
continuata, infliximab 5 mg/kg (ogni 3 settimane)
Azatioprina 100-300 mg/die
LICHEN PLANUS
Lichen Planus
Il Lichen Planus è una reazione di ipersensibilità che
presenta un importante infiltrato linfocitario nella
giunzione dermo-epidermica.
L’eziologia è sconosciuta. Sembra comunque che nella
patogenesi del LP sia importante un meccanismo di tipo
immunologico.
Meccanismi patogenetici del
Lichen Planus.
La malattia è scatenata da un
danno dell’epidermide. Questo
danno fa sì che alcune cellule
dell’epidermide
vengano
riconosciute come “estranee”.
Gli antigeni di queste cellule
sono metabolizzati dalle cellule
di Langerhans. Gli antigeni
processati
inducono
la
proliferazione dei linfociti e
l’attivazione dei macrofagi. I
macrofagi, insieme ai linfociti
T, causano la necrosi delle
cellule basali con conseguente
proliferazione dell’epidermide
e formazione di corpi fibrillari.
B
Il Lichen Planus è un’eruzione cutanea cronica caratterizzata da papule
piane, violacee, poste di solito sulle superfici flessorie dei polsi (A). Placche
o strie biancastre possono anche presentarsi sulla mucosa orale (B).
Da un punto di vista istologico, il LP mostra
un’ipercheratosi
compatta,
iperplasia
dell’epidermide e ipergranulosi a cuneo (A).
Lo strato granuloso è ispessito. Lo strato
basale è distrutto da un infiltrato
linfocitario a banda riccamente cellulato. I
linfociti sono principalmente del fenotipo
helper/inducer. I cunei di cheratinociti
appuntiti (“a dente di sega”) si addentrano
nell’infiltrato infiammatorio. La sede del
danno cellulare è la giunzione dermoepidermica. Frammisti all’infiltrato sono
presenti di solito globuli eosinofili fibrillari
che rappresentano cheratinociti apoptotici
(B). Questi corpi si chiamano in vario modo
(apoptotici, colloidi, Civatte o corpi
fibrillari). Le fibrille presenti all’interno
dei corpi apoptotici sono filamenti di
cheratina.
POLIARTERITE NODOSA
POLIARTERITE NODOSA
(incidenza 0.6 x 105, prevalenza 6 x 105 )
• Arterite necrotizzante delle arterie di medio
calibro, talora di arteriole
• Patogenesi: immunocomplessi
• Età media 40-45 anni
• 10-30 % associata a HBsAg e/o HCV
• Casi sporadici insorti dopo vaccini o altre
infezioni
• Non predisposizione genetica nota
POLIARTERITE NODOSA
(criteri classificativi, almeno 3)
• Calo ponderale > 4 Kg
• PA diast > 90 mmHg
• Livedo reticularis
•  creatinina
• Dolore testicolare
• HBsAg
• Mialgie, astenia,
• Arteriografia
dolore alle gambe
• Mono o
polineuropatia
anomala
• Biopsia arteriosa
(PMN nella parete)
PN: vasculite di arteria di medio calibro
Livedo reticularis
PN: dilatazioni aneurismatiche
all’angiografia mesenterica
CRIOGLOBULINEMIA
CRIOGLOBULINEMIA MISTA
La Crioglobulinemia mista (CM) è una vasculite dei vasi di piccolo e
medio calibro descritta come malattia autonoma per la prima volta
da Meltzer e Franklin nel 1966
La Crioglobulinemia deve il nome alla presenza in
circolo di CRIOGLOBULINE
Le Crioglobuline sono immunoglobuline sieriche che
precipitano a temperature inferiori ai 37°C e si
risolubilizzano all’aumentare della temperatura
In base alla loro composizione si distinguono tre tipi di
Crioglobuline:
• Tipo I: crioprecipitato composto da una sola Ig (IgG,
o IgA, o IgM)
• Tipo II: IgG (autoantigene) + IgM monoclonale
(autoanticorpo con attività di fattore reumatoide)
• Tipo III: IgG (autoantigene) + IgM policlonale
(autoanticorpo con attività di fattore reumatoide)
CLASSIFICAZIONE DELLE CRIOGLOBULINE
Composizione
Tipo I
Tipo II
Tipo III
crioglobulinemia
crioglobulinemia mista
crioglobulinemia mista
Ig monoclonale isolata
Immunocomplessi:
Immunocomplessi:
IgG >IgM >IgA o cat.
autoAg Ig policlonale +
autoAg e autoAb
leggere monoclonali
autoAb monoclonale
entrambi policlonali
IgM > IgG > IgA
Caratteristiche biologiche autoaggregazione
attraverso il frammento
autoAb monoclonale con
autoAb policlonale con
attività di FR
attività di FR (di solito
Fc immunoglobulinico
IgM)
Caratteristiche
alterazioni tissutali della
vasculite leucocitoclastica, vasculite
patologiche
malattia associata
espansione B e infiltrati B
leucocitoclastica,
cellulari
espansione B e infiltrati
B cellulari
Associazioni cliniche
m. linfoproliferative:
Infezioni, malattie
Infezioni, malattie
mieloma multiplo,
autoimmuni, neoplasie,
autoimmuni, neoplasie,
malattia di Waldestrom,
disordini linfoproliferativi
disordini linfoproliferativi
LLC, linfoma NH
CRIOPRECIPITATO
DEFINIZIONE:
presenza nel siero conservato a +4°C per almeno 48 ore di
precipitato composto da una o più Ig che scompare
riportando il siero a + 37°C
METODO DI RICERCA CRIOGLOBULINE:
• separazione siero da sangue (prelevato a caldo) a 37°C per
1-2 h
• conservazione del siero in provetta per 7 giorni a freddo (+
4 °C)
• precipitazione nel siero di una o più Ig (IgG, IgA, IgM)
• valutazione criocrito (percentuale di crioglobuline impaccate
rispetto al siero totale centrifugato a freddo)
• caratterizzazione crioglobuline (ID semplice,
immunoelettroforesi, immunofissazione ecc.)
CM: ETIOPATOGENESI
La CM è correlata all’infezione da HCV
• 1989: scoperta dell’HCV principale
responsabile epatite nonA-non B e
carcinoma epatico
• 1990 Anti-HCV nel 30-54% delle CM
• 1991: HCV RNA nell’ 86% delle CM
HCV E MALATTIE
A) Associazioni sicure
crioglobulinemia mista
porfiria cutanea tarda
B) Associazioni significative
epatite autoimmune
linfoma a cellule B
gammopatie monoclonali
C) Associazioni possibili
poliartrite
sindrome sicca
polidermatomiosite
fibrosi polmonare
diabete mellito
tireopatie
carcinoma tiroide
CM: CLINICA
TRIADE CLASSICA:
• porpora
• astenia
• artralgie
CM: CLINICA
Accanto all’impegno vasculitico cutaneo, la malattia può colpire
tutti gli organi interni ed in particolare il SNP (multinevrite
sensitivo-motoria), il rene (GNF membranoproliferativa) e il
distretto mesenterico (vasculite addominale)
CM: TERAPIA
• Asintomatica
Nessuna terapia
• Manifestazioni lievi/ moderate
Basse dosi di CS e/o dieta
LAC
porpora, astenia, artralgie, artrite,
neuropatia periferica sensitiva
• Manifestazioni gravi
nefropatia, ulcere, neuropatia
sensitivo-motoria, vasculite
epatite attiva
CS e/o plasmaferesi, e/o CFX
• Linfoma
chemioterapia, eradicazione
alfa-INF + ribavirina
NB: Tentare di eradicare HCV in tutti i casi