Transcript Farmaka, Ellen Vinge - Landstinget Kronoberg

Farmaka vid akut smärta
Läkemedelskommittén i Kronobergs län
Växjö den 10 maj 2011
Ellen Vinge
Klinisk farmakolog
Landstinget i Kalmar län
WWW.LTKALMAR.SE
Läkemedelskommittén
2011
1
Behandlingsprinciper vid akut smärta
1. Dämpa aktivering av nociceptorer
2. Hämma smärtsignalen i perifera nerver
3. Dämpa aktiveringen i centrala bansystem
Landstinget i Kalmar län
WWW.LTKALMAR.SE
Läkemedelskommittén
2011
2
Krav på analgetikum mot akut smärta?
• Snabbt tillslag
• Kort-medellång duration
• Ej ge illamående
• Ej sederande
• Enkel dosering och administration
Landstinget i Kalmar län
WWW.LTKALMAR.SE
Läkemedelskommittén
2011
3
Medel som ges mot akut smärta
Analgetika:
• COX-hämmare
• Opioider
• Övriga analgetika: paracetamol, fenazon,
(metamizol)
Andra medel:
• Lokalanestetika
• Triptaner
• Kolchicin
• Kortikosteroider
Landstinget i Kalmar län
WWW.LTKALMAR.SE
Läkemedelskommittén
2011
4
Paracetamol
• Verkningsmekanism?
– Flera olika föreslagna mekanismer
– Senaste förslag: metabolit av paracetamol
aktiverar TRPV1-receptorer i CNS
(Mallet C, et al. TRPV1 in brain is involved in acetaminopheninduced antinociception. PLoS One. 2010 Sep 17;5(9))
Landstinget i Kalmar län
WWW.LTKALMAR.SE
Läkemedelskommittén
2011
5
Paracetamol: evidens
• Väl dokumenterad smärtlindrande effekt
i placebo-kontrollerade korttidsstudier
– Postoperativ smärta (särskilt tänder, knän)
– Artros (särskilt knäartros)
– Feber
• Ytterst få långtidsstudier (>3 månader)
Landstinget i Kalmar län
WWW.LTKALMAR.SE
Läkemedelskommittén
2011
6
Paracetamol: Dos - respons
• Dos-effekt-kurvan är flack:
– Högre dos än 0,5-1 gram per dostillfälle ger
sällan mer effekt
• Risken för leverpåverkan beror på dosen plus
leverns förmåga att ta hand om toxisk metabolit.
– Högre risk om dos > 4 gram/dag
– Högre risk för undernärda
Landstinget i Kalmar län
WWW.LTKALMAR.SE
Läkemedelskommittén
2011
7
Paracetamol: biverkningar
• Vid normal dosering:
– Subjektiva GI-besvär
– Hudreaktioner
• Vid dosering >2 gram per dag
– Ökad risk för ulcus ???
– Förhöjda transaminaser
• Vid överdosering (intox):
– Leverpåverkan
– Njurpåverkan
Landstinget i Kalmar län
WWW.LTKALMAR.SE
Läkemedelskommittén
2011
8
COX-hämmare (”NSAID”):
Verkningsmekanism
Minskar produktionen av prostaglandiner
från arakidonsyra, genom hämning av
enzymet cyklooxygenas = COX
(isoenzymer: COX-1 och COX-2)
Detta minskar utveckling av de klassiska
tecknen på inflammation, inklusive smärta.
Även CNS-effekt kan ha betydelse.
Landstinget i Kalmar län
WWW.LTKALMAR.SE
Läkemedelskommittén
2011
9
COX-hämmare: evidens
Väl dokumenterad effekt i flera smärtmodeller,
t ex:
– Postoperativ smärta (särskilt tänder och knän)
– Dysmenorré
– Migrän
– Akut gallstens-/uretärstenssmärta
Landstinget i Kalmar län
WWW.LTKALMAR.SE
Läkemedelskommittén
2011
10
COX-hämmare vs paracetamol ?
Resultat från korttidsstudier avseende knäartros:
1. COX-hämmare i låg-medelhög dos ger inte
bättre effekt på smärta och funktion än
paracetamol i hög dos.
2. COX-hämmare i max-dos ger bättre effekt
paracetamol i hög dos
Landstinget i Kalmar län
WWW.LTKALMAR.SE
Läkemedelskommittén
2011
11
Figure 1: 2007 League table of number needed to treat (NNT)
for at least 50% pain relief over 4-6 hours in patients with
moderate to severe pain, all oral analgesics except IM
morphine (At least 3 trials or 200 patients)
http://www.medicine.ox.ac.uk/bandolier/booth/painpag/acutrev/analgesics/leagtab.html
Landstinget i Kalmar län
WWW.LTKALMAR.SE
Läkemedelskommittén
2011
12
COX-hämmare: biverkningar
• Ulcus (cirka 4 gånger högre risk)
• Magsårsblödning (cirka 4 x)
• Hjärtinfarkt / hjärtdöd /stroke
• Akut hjärtsvikt
• Akut njursvikt
Olika hög risk med olika substanser:
– Risken ökar ju högre dygnsdosen är.
– Risken för magsår är högre för substanser med lång halveringstid.
– COX-2-selektivitet ger lägre risk för magsår - men högre risk för
hjärtat ??
Landstinget i Kalmar län
WWW.LTKALMAR.SE
Läkemedelskommittén
2011
13
Fosböl et al. 2008: Tidigare väsentligen friska danskar
Risk för dödsfall / hjärtinfarkt efter köp av
COX-hämmare på recept
Studiegrupp A
(huvudgruppen:
ej sjukhusvårdad på 5 år)
Dödsfall
(Hazard ratio med 95% CI
– mot ingen NSAID)
Dödsfall+hjärtinfarkt
(HR med 95% CI)
Ibuprofen upp till 1200 mg
0,78(0,73-0,84)
0,92 (0,86-0,97)
Ibuprofen >1200 mg
1,77 (1,55-2,02)
1,84 (1,62-2,08)
Diklofenak <100 mg
0,87 (0,73-1,03) n.s.
1,05 (0,90-1,21) n.s.
Diklofenak ≥100 mg
1,83(1,67-2,01)
1,99 (1,83-2,17)
Rofecoxib ≤25 mg
1,97 (1,72-2.25)
2,00 (1,76-2,27)
Rofecoxib >25 mg
6,02 (4,10-8,85)
5,59 (3,81-8,21)
Celecoxib ≤200 mg
1,65(1,42-1,92)
1,64 (1,42-1,90)
Landstinget i Kalmar län
WWW.LTKALMAR.SE
Läkemedelskommittén
Gislason 2009: Dödsfall och hjärtinfarkt
hos 107 092 danskar med hjärtsvikt – relativ risk
Totalt 107 092 pat
Varav cirka 36 000 fick
COX-hämmare
Död – 60 974 pat
(Hazard ratio med 95% CI
– mot ingen NSAID)
Hjärtinfarkt – 8970 pat
(HR 95%)
Ibuprofen upp till 1200 mg
0,99 (0,94-1,04) n.s.
1,31 (1,15-1,48)
Ibuprofen >1200 mg
2,83 (2,64-3,02)
1,47 (1,15-1,89)
Diklofenak <100 mg
1,31 (1,20-1,42)
1,14 (0,91-1,43) n.s.
Diklofenak ≥100 mg
5,54 (5,08-6,03)
2,43 (1,74-3,40)
Naproxen upp till 500 mg
0,88 (0,73-1,05) n.s.
1,47 (1,02-2,10)
Naproxen ≥500 mg
1,97 (1,64-2,36)
1,62 (0,97-2,72) n.s.
Celecoxib ≤200 mg
1,34 (1,22-1,48)
1,33 (1,05-1,69)
Celecoxib >200 mg
2,72 (2,45-3,02)
1,50 (1,08-2,10)
Landstinget i Kalmar län
WWW.LTKALMAR.SE
Läkemedelskommittén
COX-hämmare: andra biverkningar
• Förvärrad astma
• Hudreaktioner, inkl. angioödem
• Leverpåverkan (obs diklofenak!)
• Hämmad trombocytfunktion
• Hämmad ovulation/implantation
Landstinget i Kalmar län
WWW.LTKALMAR.SE
Läkemedelskommittén
2011
16
COX-hämmare (NSAID) utvärtes
Ketoprofen, ibuprofen, diklofenak,
(dietyloaminosalicylat)
• Dokumenterad effekt för korttidsbehandling av ledoch muskelskador. Tveksam effekt vid artros.
• Effektstorlek: låg-måttlig
• Biotillgänglighet via huden: 5-6%
• Biverkningar: mest hud, fotosens
Landstinget i Kalmar län
WWW.LTKALMAR.SE
Läkemedelskommittén
2011
17
Opioider: verkningsmekanism
• Stimulerar opioid-receptorer (µ, κ, δ:
föreslagen nomenklatur MOP, KOP, DOP)
• Hämmar smärtsignalerna vid
omkopplingsstationer i CNS.
• Opioid-receptorer finns även perifert
– På nociceptorer
– På glatt muskulatur i tarmen
Landstinget i Kalmar län
WWW.LTKALMAR.SE
Läkemedelskommittén
2011
18
”Svaga opioider” – vad är det?
1. Opioider för lindrig eller måttligt svår smärta
eller
2. ”Högdos-preparat”, dvs fler mg måste ges för
att uppnå effekt, jämfört med andra opioider
Landstinget i Kalmar län
WWW.LTKALMAR.SE
Läkemedelskommittén
2011
19
Två substanser i olika doser
- men ändå lika bra effekt
Effekt
Dos
Landstinget i Kalmar län
WWW.LTKALMAR.SE
Läkemedelskommittén
2011
20
Opioid-effekter
•
•
•
•
•
•
Smärtlindring
Sedation
Eufori
Illamående
Förstoppning
Andningsdepression
Landstinget i Kalmar län
WWW.LTKALMAR.SE
Läkemedelskommittén
2011
21
Jämförelse mellan opioider
för akut smärta
Substans
Första dos p.o.
Biotillg
T 1/2
Morfin
10 mg
35%
3 - 4 tim
Kodein
30 mg
80%
3 - 4 tim
60-90 %
3 - 5 tim
35%
2 – 3 tim
Oxykodon
Ketobemidon
5 mg
5 -10 mg
Kodein metaboliseras till morfin via enzymet CYP2D6. Genetiska
variationer, och risk att andra läkemedel hämmar!
Landstinget i Kalmar län
WWW.LTKALMAR.SE
Läkemedelskommittén
2011
22
Tramadol och tapentadol
Första
dos p.o.
Biotillg.
Cmax
T1/2
tramadol
50-100
mg
Män 70%
Kvinnor 90%
1-2 tim
6 tim
tapentadol
(Palexia Depot)
50 mg
32%
3-6 tim
(Depot)
4 tim
Tramadol stimulerar MOP-receptorn (via metaboliten M1 som bildas av
enzymet CYP2D6), och hämmar återupptag av noradrenalin och
serotonin.
Tapentadol stimulerar MOP-receptorn, och hämmar återupptag av
noradrenalin.
Landstinget i Kalmar län
WWW.LTKALMAR.SE
Läkemedelskommittén
2011
23
Buprenorfin
• Resoribletter: Temgesic, Subutex
• Plåster: Norspan
Buprenorfin är en partiell antagonist på opioidreceptorerna
- dock ej inom det koncentrationsområde som uppnås
vid normal dosering med plåster.
Landstinget i Kalmar län
WWW.LTKALMAR.SE
Läkemedelskommittén