Transcript Symposium Spasfon S Bruley des Varannes CHU Nantes

Constipation - Syndrome de l’intestin irritable
Actualités
S Bruley des Varannes
Alger
25 avril 2010
IBS
Simren. Gastroenterology 2009;136:1487-90.
IBS pathogenesis
Genetic factors
Activation of brain regions
Psychosocial
factors
Low activity of descending
Childhood stress
Corticotropin releasing factor
inhibitory systems (?)
Altered
motility
Altered
sensation
Abnormal gas handling
Infectious gastroenteritis
Gut flora
Minimal inflammation
Hypothèses physiopathologiques :
concepts actuels
Altérations BEI
Modifications interactions microflore - hôte
Etat inflammatoire - bas grade
Anomalies sensitivo-motrices
SII et perméabilité paracellulaire
SII : Augmentation de la perméabilité paracellulaire
Piche et al. Gut 2009;58:196-201.
SII : Perméabilité muqueuse et score douloureux
Permeability dextran (ng/mL)
*
1600
1400
1200
1000
800
Pain score
1-2 (n=18)
Pain score
3-4 (n=21)
Piche et al. Gut 2009;58:196-201.
SII : micro-inflammation de la muqueuse
 Infiltration mastocytes, cellules entérochromaffines
 Nombreux lymphocytes intra épithéliaux
  lymphocytes T CD4 - CD25
  polynucléaires neutrophiles
 Surexpression IL-1 et autres IL tissulaires
 IL-6 et IL-8 sériques 
Sensibilisations terminaisons mécano-sensibles
Contraction FML intestinale douloureuse
Infiltration mastocytaire et IBS
Cellules tryptase+ sur biopsies coliques
Volontaire sain
Patient SII
Dégranulation accrue
Barbara et al. Gastroenterology 2004;126:693-702.
IBS : association nerve fibers - mast cells
Volontaire sain
MC : mast cells
 nerve fiber
Patient SII
Barbara et al. Gastroenterology 2004
Localisation nerveuse périmastocytaire
et symptômes douloureux
Sévérité
Fréquence
Barbara et al. Gastroenterology 2004;126:693-702.
SII évolution des concepts
résumé




Rôle central de la perméabilité intestinale
Réaction micro-inflammatoire locale
Activation mastocytaire
Redistribution mastocytaire péri-nerveuse
L’incoordination abdomino-phrénique
Contraction
of the diaphragm
Relaxation
of the anterior
abdominal wall
Ballonnements fonctionnels / organiques
L’incoordination abdomino-phrénique
La flore digestive : un rôle central dans le SII ?
« A healthy gut microbiota is an indispensable component of gut barrier function »
 Modèle T. Spiralis
 Survenue SII au décours infections digestives (PI-IBS)
 Manipulations flore (antibiotiques – probiotiques)
 Altérations quantitatives – qualitatives flore au cours SII
IBS Cibles thérapeutiques potentielles
 Opioid antagonist
Cl- Channel Agonist Psychosocial
Anti-muscariniques
factors
Serotoninergic (5-HT)
NK antagonists
CCK antagonists
CRF antagonists
Somatostatin analogs
GC-C agonists
2,3 benzodiazepine
Melatonin
Altered
motility
CB agonists
SSRIs / SNRIs/ Tricyclics
CRF antagonists
Neurotrophin
Serotoninergic (5-HT)
a2 Adrenergic agents
k Opioid agonist
NK antagonists
Altered
sensation
Mesalamine – Sucralfate Antibiotiques Probiotiques anti-protéases stabilisateurs des mastocytes
IBS : axe sérotoninergique
– 5-HT3 antagonists
• alosetron - FDA approved 2000 in abdominal pain and discomfort in
IBS-D - Ischemic colitis – bowel perforation
• cilansetron not approved
• ramosetron not tested
– 5-HT4 agonists
• tegaserod FDA approved IBS-C female patients - CV effects - removed
• ATI 7505 (cisapride)
• Prucalopride in constipation (IBS ?)
– Mixed 5-HT4 agonist/5-HT3 antagonist
• renzapride – mozapride.
SII
Evolution quotidienne du pourcentage de patients soulagés
« complètement » ou « beaucoup » lors d’une poussée douloureuse
Chassany et al. Aliment Pharmacol Ther 2007;25:1115–23
IBS : Effets du métronidazole
(400mgx3/j pendant 15 jours)
Symptômes
*
*
Score
Total
Ballonnement
*
Douleur
Dear et al. Dig Dis Sci 2005;50:758
IBS - Rifaximin
Subjective global relief at the end of each phase
Sharara et al. Am J Gastroenterol 2006;101:326-33.
Probiotiques
Souche
n
Durée
(sem)
L.Acidophilus
L.Casei
L.plantarum
L.plantarum
L.plantarum
VSL #3
L.salivarius + B.infantis
L.reuteri
29
25
60
40
12
25
67
54
6
20
4
4
4
8
8
24
Efficacité
symptomatique
OUI
NON
OUI
OUI
NON
OUI
OUI
NON
Probiotiques et IBS : meta-analyse
Moayyedi et al. Gut (In press)
IBS Quelques futurs agents potentiels…
résultats préliminaires à confirmer
– Mélatonine
– Prégabaline
– Octréotide
….
– Anti tachykininergiques anti NK1-NK2…
– Agonistes antagonistes opioïdes (, k, d)
– Anti CCK A (dexloxiglumide)
– Antagoniste CRF
– Activateurs canaux Cl- (lubiprosotne, linaclotide).
– Inhibiteurs sérine protéases
A suivre ….
SII : Des anomalies de la flore
sont elles détectables ?
• Flore de transit (selles)
– Altérations quantitatives - qualitatives (+/-)
– Cause ou conséquences ?
– Difficulté de culture - Travaux insuffisants (effectifs)
• Microflore adhérente (biopsies)
– Nombre de bactéries adhérentes plus élevé
– Défaut de certaines populations (bacteroïdes fragilis)
– Biofilm moins diversifié (Swidsinski et al 2005)
– Travaux insuffisants
Agonistes 5-HT4 : Amélioration du score de
ballonnement
Variation par rapport à la basale
0
–0.2
*
–0.4
*
*
–0.6
*
*
–0.8
*
*
*
*
Placebo
Tegaserod 6 mg b.i.d.
–1
1
2
3
4
5
6
7
8
9
10
11
12
Semaines
ITT population - *P <0.05 versus placebo
6-point scale: 0=absent, 1=very mild, 2=mild, 3=
moderate, 4=severe, 5=very severe.
Lefkowitz et al. Am J Gastroenterol 1999;94:266
IBS other compounds
–
–
–
–
–
–
–
–
–
–
–
–
–
Adrenergic modulators
Somatostatin
Opioid agents
CRH receptor antagonists
Chloride channel activators
CCK antagonists
Neurokinin antagonists
Antidepressants
Antispasmodics
Antidiarrheals
Benzodiazepines
Antibiotics
Probiotics
PI-IBS : Prevalence and risk factors
5 à 36 % of patients following GI infection
Spiller et Garsed Gastroenterology 2009;136:1979-88.
SII : fermentations et pullulations bactériennes grêles
A – Tests respiratoires (lactulose – glucose)
B – Culture liquide d’aspiration du liquide jéjunal
Posserud et al. Gut 2007 - identiques dans les 2 groupes IBS et contrôles : 4%
SII – Evolution des concepts
Fonctions Contractions
digestives simultanées
Alimentation
douleur/motricité
1950
1960
1970
Douleur
sensations
Hypersensibilité
viscérale
1980
1990
SII-Post
infectieux
SNC / SNE
SN autonome
2000
Mécanismes
Motricité
www.pubmed.gov
Brain-Gut
Marqueurs myoélectriques
Inflammation
Hypersensibilité viscérale
SII: les mastocytes périnerveux sont
plus souvent dégranulés
Barbara et al. Gastroenterology 2004;126:693-702.
PI-IBS : Prevalence and risk factors
Spiller and Garsed. Gastroenterology 2009;136:1979-88.
L'intervention de la sensibilité digestive
% de patients
ayant une douleur
100
SII
TEMOINS
80
60
40
20
0
100
200
ml
Ritchie. Gut, 1973