Transcript 10. Tương tác thuốc

Dược động học và tương tác thuốc
Mục tiêu học tập
Kết thúc bài này, học viên sẽ có thể:
• Mô tả 4 thành phần của dược động học
• Giải thích tầm quan trọng của hệ thống P450
của gan trong chuyển hóa thuốc
• Giải thích cơ chế một chất cảm ứng và chất ức
chế ảnh hưởng đến nồng độ của cơ chất
CYP450 trong máu
• Mô tả các tương tác thuốc quan trọng nhất
Dược động học là gì?
• Là nghiên cứu về cơ chế thuốc đi vào, tương tác với, và đi
ra khỏi cơ thể, bao gồm:
•
•
•
•
Hấp thụ
Phân bố
Chuyển hóa
Thải trừ
• Hoặc, “những gì mà cơ thể tác động lên thuốc”
Hấp thụ thuốc
• Sự di chuyển của thuốc từ vị trí đưa thuốc vào (dạ dày,
tĩnh mạch, da, v.v) đi vào trong máu
Các yếu tố ảnh hưởng đến hấp thụ thuốc
• pH dạ dày thay đổi :
• Một số thuốc hấp thu tốt hơn trong môi trường axít
(itraconazole)
• Những thuốc khác được hấp thu tốt hơn trong môi trường pH
cao hơn (ddI)
• Sự hiện diện hoặc vắng mặt của thức ăn hay các thuốc
khác:
• Chất đệm ddI làm giảm hấp thu của itraconazole, ketoconazole,
indinivir
Phân bố thuốc
• Tiếp sau hấp thụ hay ngấm vào trong máu, thuốc sẽ phân
bố vào trong các kẽ mô và trong dịch nội bào và cuối
cùng đi vào mô của cơ thể
Các yếu tố ảnh hưởng đến phân bố thuốc
• Cung lượng tim và dòng chảy máu đến các cơ quan và mô
• Tính thấm và sự tích tụ của thuốc
• Bám vào protein:
• Khả năng bám vào protein khác nhau giữa các thuốc ARV
• Nồng độ protein có thể khác nhau giữa các bệnh nhân và trong
cơ thể bệnh nhân
Chuyển hóa thuốc là gì?
• Là quá trình biến đổi các thuốc hoạt động thành các chất
chuyển hóa không hoạt động mà dễ dàng bị đào thải ra
khỏi cơ thể hơn
Đào thải thuốc
• Thuốc được thải trừ khỏi cơ thể hoặc ở dạng
nguyên vẹn hoặc ở dạng chất chuyển hóa:
• Thận
• Gan-ruột
• Các yếu tố ảnh hưởng đến đào thải thuốc bao
gồm:
• Giảm chức năng thân và/hoặc suy thận
• Kiềm hóa hoặc toan hóa nước tiểu
• Suy gan
Tóm tắt dược động học
Ống tiêu hóa
Gan
Da và phổi
Tuần hoàn máu và
bạch huyết
Mật
Dự trữ
Thận
Phổi
Chuyển hóa
Chất chuyển hóa
Dịch ngoại bào
PHÂN PHỐI/
CHUYỂN HÓA
Các cơ quan và
xương, Mô mỡ
Phân
HẤP THU
Nước tiểu
Hơi thở
10
ĐÀO THẢI
Vai trò của CYP450 trong
chuyển hóa
Enzym Cytochrome P450
• Họ enzym cytochrome P450 (CYP) là hệ thống enzym
chính tham gia vào chuyển hóa thuốc
• Chuyển hóa có CYP làm trung gian xảy ra chủ yếu ở gan
• CYP3A là enzym quan trọng nhất
• Chịu trách nhiệm phân hủy và loại bỏ một lượng lớn nhất các
thuốc bao gồm hầu hết các thuốc PI và NNRTI
Tác động của thuốc lên CYP450
• Hoạt động của các enzyme CYP450 có thể bị ảnh hưởng
bởi nhiều thuốc
• Các thuốc ảnh hưởng lên CYP450 được phân chia hoặc là
chất cảm ứng hoặc là chất ức chế
• Các thuốc được chuyển hóa bởi CYP450 (các cơ chất) có
thể bị ảnh hưởng bởi sự có mặt của một chất cảm ứng
hoặc một chất ức chế
Ví dụ về các chất cảm ứng và
ức chế CYP450
Cảm ứng:
• Rifampin
• NVP
• EFV
Ức chế:
• Ritonavir
• Ketoconazole
• Itraconazole
Ví dụ về các cơ chất phổ biến của CYP450
•
•
•
•
•
•
•
ARVs: NVP, EFV, LPV/r (Aluvia)
Rifampin
Methadone
Ketoconazole & Itraconazole
Clarithromycin & Erythromycin
Simvastatin & Lovastatin
Thuốc tránh thai
Ví dụ: Cơ chế chất cảm ứng của
CYP450 ảnh hưởng cơ chất
Chất cảm
ứng
Rifampin
CYP450
• Hoạt động của
CYP450 tăng
• sự phân hủy và
loại bỏ các thuốc
khác nhanh hơn
Cơ chất
LPV và các PI
khác, NVP, EFV:
• nồng độ giảm
16
Ví dụ: Cơ chế chất cảm ứng của
CYP450 ảnh hưởng cơ chất
Chất ức
chế
Ritonavir
CYP450
• Hoạt động của
CYP450 giảm
• phân hủy và loại bỏ
các thuốc khác
chậm hơn
Cơ chất
Các thuốc PI bậc
hai:
• nồng độ tăng và
kéo dài
17
Thuốc tác động lên CYP450
Thuận lợi:
• Dùng Ritonavir (chất ức
chế) cùng với một thuốc
PI khác có thể dẫn đến:
• Nồng độ thuốc trong máu
cao hơn, kéo dài
• Làm giảm lượng thuốc PI
bậc 2 cần
Bất lợi:
• Dùng Rifampin cùng với
nhiều thuốc ARV dẫn đến
nồng độ thuốc ARV trong
máu thấp đến mức không
thể chấp nhận được
Các tương tác thuốc chính
với thuốc ARV
Rifampin và các thuốc HIV
• Bằng cách cảm ứng enzym CYP450, Rifampin làm giảm
nồng độ trong máu của:
•
•
•
•
PI
NNRTI (NVP, EFV)
Methadone
Các thuốc chống nấm
Rifampin nồng độ trong máu của ARV
Finch et al. Arch Intern Med 2002;162:985-92
Rifampin
SQV
IDV
NFV
LPV
NVP
EFV






84%
89%
82%
75%
37%
25%
Không dùng thuốc PI với Rifampin
Rifampin và NNRTI (1)
Rifampin và NVP
• Nồng độ NVP giảm 2058%
• Tầm quan trọng lâm
sàng của việc này còn
tranh cải
• Nguy cơ nhiễm độc gan
với NVP và điều trị Lao
cũng là một lo ngại
Rifampin và EFV
• Nồng độ EFV giảm 26%
• Không cảm thấy có ảnh
hưởng đáng kể lên đến
kết cục lâm sàng
• Hướng dẫn của Bộ Y tế
khuyến cáo dùng EFV ở
liều chuẩn (600
mg/ngày) khi dùng
cùng với RIF
Rifampin và NNRTI (2)
• Ở những bệnh nhân đang điều trị Lao, EFV là thuốc
NNRTI ưu tiên
• Những bệnh nhân đang điều trị NVP tại thời điểm chẩn
đoán Lao nên được chuyển sang EFV nếu có thể
• Nếu EFV không sẵn có, không dung nạp, hoặc chống chỉ
định, NVP có thể dùng với liều chuẩn
Rifampin và LPV/r
• RIF làm giảm nồng độ LPV > 75%
**Tránh kết hợp nếu có thể
• Những bệnh nhân cần phác đồ Lao có chứa RIF và phác
đồ ARV có chứa Picó thể được điều trị bằng LPV/r “siêu
tăng cường”
• LPV 400 mg + RTV 400 mg 2 lần/ngày
• Chuyển lên OPC tuyến tỉnh
Nghiên cứu ca bệnh: Hùng
• Hùng, một thanh niên 26 tuổi HIV dương
tính đến khám tại PKNT HIV
• Đã điều trị ARV khoảng 3 tháng với phác đồ AZT,
3TC, NVP
• CD4 ban đầu là 67; Hb và ALT bình thường
• Có Lao phổi và đã khởi động điều trị Lao gần đây
(RHEZ)
• Có nên thay đổi phác đồ ARV của anh ta?
• Nếu có, như thế nào và tại sao?
Thuốc chống nấm + thuốc ARV: ITRA
Cặp tương tác
Kết quả
Xử trí
ITRA + NVP
•Theo dõi sát
(↓ sinh khả dụng •Xem xét ↑ liều
ITRA
xuống 61%)
ITRA + EFV
•Theo dõi sát
↓ nồng độ ITRA
•Xem xét ↑ liều
(↓ sinh khả dụng
ITRA
xuống 39%)
↓ nồng độ ITRA
ITRA + LPV/r
Giới hạn ITRA
↑ nồng độ ITRA đến 200 mg/ngày
Methadone + thuốc ARV
Source: US Guidelines for the Use of Antiretroviral Agents in HIV-1-Infected Adults and
Adolescents, January 10, 2011.
ARV
Tác động
EFV
↓ nồng độ methadone
(xuống 52%)
NVP
↓ nồng độ methadone
(xuống 41%)
LPV/r
↓ nồng độ methadone
(xuống 26 đến 53%)
AZT
↑ nồng độ AZT
(lên 29-43%)
ddI
↓ độ ddI (xuống đến
50%)
Ghi chú

Có thể thúc đẩy các triệu chứng
cai

Có thể cần tăng liều methadone
• Không có khả năng cai opioid
nhưng có thể xảy ra
• Thường không cần điều chỉnh
methadone
 Theo dõi tác dụng phụ của AZT
(ví dụ như thiếu máu)


Sử dụng cẩn trọng
Dạng viên bao tan trong ruột(EC)
được ưu tiên
Các thuốc tránh thai hócmôn +
thuốc ARV
ARV
Tác động lên thuốc
tránh thai hóc-môn
EFV
↑ ethinyl estradiol
NVP
↓ ethinyl estradiol 20%
LPV/r
↓ ethinyl estradiol 42%
Ghi chú
Dùng phương pháp
thay thế hoặc bổ sung
Tương tác giữa các thuốc NRTI
Cặp NRTI
Kết quả của tương tác
DDI + D4T
•Độc tính tăng
D4T + AZT
•Tác dụng đối kháng (cần
enzym giống nhau cho quá
trình photphoryl hóa nội bào)
TDF + DDI
• Độc tính DDI tăng
• Mất đáp ứng CD4 sau đó
• Dưới đáp ứng vi-rút cực
thuận trong các phác đồ có
EFV
Khuyến cáo
Tránh kết hợp
Làm cách nào anh/chị có thể
nhận biết và tránh tương tác thuốc?
• Xem lại toàn bộ danh mục thuốc của bệnh nhân
mỗi lần thăm bệnh
• Nhận biết:
• Các thuốc thường gặp nhất liên quan đến tương tác
(PI, itraconazole, rifampin,...)
• Các thuốc có độc tính trùng lặp
• Hạn chế chế độ ăn uống với một số loại thuốc nhất
định
• Chọn các tác nhân có ít tương tác thuốc hơn nếu
phù hợp lâm sàng
• Đơn giản hóa phác đồ thuốc bất cứ khi nào có thể
Hãy tra cứu!
Khi kê đơn một thuốc mới cho bệnh nhân,
hãy luôn tra cứu để chắc chắn rằng không có
bất kỳ tương tác thuốc nào
Tham khảo:
Hướng dẫn chẩn đoán và điều trị HIV/AIDS của Bộ Y tế
www.HIV-druginteractions.org
www.AIDSinfo.nih.gov
Các điểm chính
• 4 thành phần của dược động học
• Tất cả có thể ảnh hưởng đến thành công của điều trị bằng thuốc
• Tương tác thuốc là thường gặp trong điều trị người có
HIV
• Nhiều yếu tố liên quan đến tác động của enzym gan P450
• Quan trọng để nhận biết và tránh tương tác thuốc
Cảm ơn!
Câu hỏi?