Transcript Dosis-densa TMZ

Estocolmo, Suecia
23/09/2011 a 27/09/2011
ESMO 2011
RTOG 0525 Protocolo
ANÁLISIS Y DISCUSIÓN DE
ENSAYO RANDOMIZADO
FASE III
RTOG 0525/EORTC 26052-22053





Ensayo clínico internacional randomizado de fase III con la colaboración de
los grupos RTOG, EORTC y NCCTG
Objetivo primario del estudio: determinar si la intensificación de la dosis de
TMZ adyuvante mejora la OS.
Objetivos secundarios:
 Impacto de la dosis densa en SLP
 Impacto de la dosis densa en SG y la SLP por el estado de metilación de
MGMT
 perfiles de toxicidad
 Comparar la carga de síntomas, NCF y la CVRS entre los dos brazos de
tratamiento
Tratamiento
Concomitante de RT + TMZ
Focal (no IMRT) RT: 30 fx 200 cGy
TMZ 75 mg/m2 al día durante la RT
Brazo 1: 150 - 200 mg/m2 los días 1 - 5 cada 28 días, 6. 12 ciclos
Brazo 2: 75 - 100 mg/m2 día 1 - 21 cada 28 días, 6 a 12 ciclos
RTOG 0525–EORTC–NCCTG
Estudio internacional fase III
Fase concomitante
1173 pts
registrados
1125 pts elegibles
TMZ/RT
EORTC
Fase adjuvante (6 meses)
833 pts
randomizados
Estratificado por: MGMT
Dosis-densa TMZ
(75–100 mg/m2 diaria x 21d)
(30% methyl. rate)
R
TMZ diaria x 6
semanas
Radioterapia (30 x 2 Gy)
Dosis-standard TMZ
(150–200 mg/m2 diaria x 5d)
Objetivo-primario: OS
Gilbert MR et al. J Clin Oncol 2011;29(suppl): abstract 2006
Consideraciones
estadísticas

Estudio randomizado 1.1

Los factores de
estratificación
 RPA clase (III, IV, V)
 MGMT (metilado, no
metilados, sin determinar)
 Tipo de radiación
(European EE.UU.)

Cálculo del tamaño muestral
 Mejora de la mediana de
supervivencia global (17,6
a más de 14 meses)
hazard ratio = 0,80
Criterios de elección







Diagnóstico confirmado de
gliobastoma o gliosarcoma
(WHO grado 4)
Muestra de tejido tumoral
>= 1 cm2
El tumor debe tener un
componente supra tentorial.
KPS >= 60
Función hematológica renal y
hepática adecuada.
Ningún diagnóstico de otra
patología maligna reciente.
Consentimiento de los
pacientes para análisis de su
anatomía patológica.
RTOG 0525 – PROTOCOLO: ESTUDIO ESTADÍSTICO
Pacientes elegibles
(n=1173)
Evaluables para randomizar
(n=1125)
Casos excluídos
No randomizados
Randomizados
(n=292)
(n=833)
(n=48)
Sin AP
30
Tejido insuficiente
144
Progresión tumoral
48
No eran GBM
6
Negativa del paciente
19
Scan
3
Muerte
18
Multifocal
3
Decisión médica
15
IMRT
2
Toxicidad
10
Descartados por laboratorio
2
Otros
38
AP equivocada
2
292
RTOG: 918 ptes
EORTC: 188 ptes
NCCTG: 67 ptes
48
Resultados primarios del tratamiento
Análisis retrospectivo para todos los pacientes
randomizados con intención de tratamiento ITT
y en tratamiento con el protocolo estándar.








RPA clase (III, IV, V)
KPS (90-100, < 90)
Edad ≥ 50 o < 50
Resección parcial, total
Género femenino o masculino
Disfunción Neurológica: NF ninguna, menor o
moderada
Molecular: 4 subgrupos
Combinación de ambos: parámetros clínicos y
moleculares (MCP)
RPA
Clase
SV
media
III
Edad < 50 KPS ≥ 90
IV
A)
B)
V y VI
A)
B)
C)
17.1
meses
SV a
1
año
70%
SV a
2
años
20%
SV a
5
años
14%
Edad< 50 KPS < 90
Edad>50 KPS≥70 y
RQc/buena NF
11.2
meses
46% 7%
4%
Edad ≥50 KPS≥ 70
RQ y pobre NF
Edad≥50 KPS≥70 s/
RQ
Edad ≥ 50 KPS < 70
7.5
meses
28% 1%
0%
Análisis retrospectivo de sobrevida (estudio de cohorte en
pacientes con intención de tratamiento)
Sin beneficio en SG en ningún subgrupo tratado con dosis
densa de TMZ
Análisis retrospectivo de sobrevida (estudio de cohorte en
pacientes con intención de tratamiento)
Sin beneficio en SG en ningún subgrupo tratado con dosis
densa de TMZ
Análisis retrospectivo del PFS en pacientes ITT
Beneficio PFS para RPA III tratados con ddTMZ
RPA = III Edad <50 y KPS> = 90
RPA III sub-cohortes equilibradas para MGMT
Análisis retrospectivo para OS & PFS (RPA Class III)
Variable
RPA
Categoría
III
N
N
PFS (mo)
PFS (mo)
Estadística
Estadística
Arm 1
Arm 2
Arm 1
Arm 2
Valor P
HR(95%CI)
85
85
6.2
12.6
0.03
0.69 (0.49-0.96)
Análisis retrospectivo del PFS en pacientes ITT

Beneficio de SLP para pacientes con NF menor tratados con
ddTMZ
Análisis de los hallazgos
retrospectivos

2 subgrupos mostraron beneficios en PFS para dd TMZ

RPA clase III: 6.2 vs 12.6 meses, HR 0.69 p=0.03 y NF
menor (5.4 vs 7.1 meses, HR 0.77, p=0.01 )

Para el grupo RPA III, la dd TMZ demora dramáticamente
la progresión sin mejorar la SV, e igual patrón para los
paciente con NF menor

Para los ptes del grupo con protocolo de tratamiento (SPT
n=714) no hubo beneficio ni en PFS ni en OS para la dd
TMZ.

Para los ptes. RPA clase III y NF menor hubo beneficio en
PFS para la dd TMZ (HR 0.73, pp 0.08; HR 0.77, p=0.02)

Para ptes. c/ NF moderada en ambos grupos con intención
de tratamiento (ITT) y el grupo en protocolo de tto. (SPT)
el brazo estándar STD mostró beneficio en OS (11.6 vs
10.7 meses) (ITT); 14.4 vs 10.9 meses (SPT) comparado
con las dd, sin mejoría en PFS (HR 1.46, p=0.03 y HR 1.74,
p=0.01)

Había mayor número de ptes. metilados en el brazo STD
que en el subgrupo ITT (n=159, 32% vs 24%)

Para el subgrupo SPT (n=124) la metilación fue similar en
ambos brazos
Análisis de los hallazgos
retrospectivos, qué hacemos ?




Duración del tratamiento de mantenimiento con
TMZ
 6 vs 12 ciclos ?
Esquema de radioterapia de RT en uno o dos
campos ?
 EORTC vs RTOG ?
Cómo la toxicidad por ddTMZ influye en la
adhesión y la duración del tratamiento ?
 sdTMZ vs ddTMZ
Pueden los datos de efectividad ser comparados
con ensayos anteriores ?
Subgrupos moleculares

Desarrollo de nuevos marcadores predictores mRNA
para GBM.






9 marcadores genéticos de un panel descripto anteriormente.
Mutación IDH1
Fenotipo metilado de CpG
Metilación de MTMG
Panel de testeo de 4 biomarcadores (ej. MDACC)
combinados con predictores moleculares (MP)
Uso de ejemplos del estudio RTOG 0525 para validar
MP
Validación RTOG 0525


Se requería para entrar al estudio bloques de parafina
con adecuada cantidad de tejido tumoral (1 x 1 cm).
 833 ptes randomizados (Norteamérica y Europa)
48 ptes adicionales registrados que fueron considerados
no elegibles debido a progresión tumoral antes de la
randomización
 Se obtuvieron los 4 biomarcadores en 725 de 881
casos (82%)
 Todos los grupos representados: RTOG, EORTC y
NCCTG
4 resultados de Biomarcadores en el conjunto 0525
Resultados del set de biomarcadores en
el estudio 0525
La combinación de los predictores Clínicos
(RPA) y Moleculares: 0525
Sobrevida por brazo: predictor clínico y molecular
combinado
Sobrevida: predictor combinado
Clínico / Molecular
CONCLUSIONES
 . Este




estudio no mostró mejoría en sobrevida global
para dosis densa de TMZ en ningún subgrupo.
En el análisis retrospectivo el periodo libre de
enfermedad mejoro significativamente, multiplicándose
por 2 en los subgrupos funcionales mejores.
Estos datos crecen la hipótesis de que el tratamiento
intenso puede mejorar en determinados subgrupos el
control de la enfermedad.
La probabilidad de beneficio en sobrevida todavía
limita el valor de esta observación.
La interpretación de estos resultados debe considerarse
cuidadosamente debido al numero pequeño de ptes ,el
proceso de observaciones múltiples y otros elementos
que confunden, como las terapias de rescate.

El set de cuatro biomarcadores moleculares
muestra: mejoría en la sobrevida cuando se
combinan en comparación con los marcadores
aislados.

Los MCP ( parámetros clínicos y moleculares
combinados ) representan un factor posible de
estratificación para futuros ensayos clínicos.

Un posible marcador pronostico para ptes con
GBM.
Conclusiones del estudio de Stupp y col a
5 años de seguimiento




La ez MGMT es un factor pronóstico
TMZ determina una posibilidad de sobrevida
libre de enfermedad mayor tanto en ptes
MGMT metilados y no metilados
En el grupo tratado con TMZ hay un 10% de
supervivientes a largo plazo! ¿Cómo puede ser
definido este grupo?
Sin embargo, no llegó a la meseta, no se alcanzó
la estabilización
Conceptos para optimizar el
tratamiento de primera línea y su
seguimiento

Tratamiento de primera línea <== ? ==> recurrencia
Intensificación de la quimioterapia
alquilante desde el inicio o mantenimiento?
 Como superar la resistencia en los ptes
MGMT no metilados ?
 Realizar terapia intensa en pts metilados ?

Conceptos para optimizar el
tratamiento de primera línea y su
seguimiento

Tratamiento de primera línea <== ? ==> recurrencia

Desarrollar el concepto de marcadores
pronósticos y predictivos
Nuevos biomarcadores predictivos? Decisiones
terapeúticas personalizadas
 Definir las categorías de pronóstico para futuras
investigaciones y ensayos !

Por qué dosis densa de temozolomide?
La eficacia puede ser mayor debido al incremento de la
exposición (x 2,1 veces 21/28 días)
La exposición a TMZ puede disminuir el reservorio de
MGMT
Por qué dosis densa de temozolomide?
La eficacia puede ser mayor debido al incremento de la
exposición (x 2,1 veces 21/28 días)
La exposición a TMZ puede disminuir el reservorio de
MGMT
Consecuencias

No es necesario el testeo de MGMT en próximos
ensayos




MGMT no influye en la intensidad de dosis
MGMT es un "débil" factor pronóstico en comparación con
GCIMP y el panel de mRNA
Los ptes con pronóstico favorable deberían ser tratados
diferente ? (ej. Evitar la radioterapia ?)
Resultados de los multimarcadores



Transformar los test de multimarcadores en registros
aplicables en ensayos clínicos
Enfocarse en validar este panel de prospectivamente
Comprender más la biología y actuar en consecuencia para la
selección de los pacientes ?
Resumen y puntos destacados

Aunque el objetivo terapéutico final no se
alcanzó, el estudio demostró:
Factibilidad de realizar a gran escala ensayos clínicos
randomizados en colaboración internacional
 recolección y el análisis prospectivo del tumor
 valor pronóstico del estado de metilación del
promotor MGMT
 un nuevo panel de biomarcadores pronósticos

Resumen y puntos destacados


incorporación satisfactoria de las medidas de los
síntomas de crecimiento, la función neurocognitiva y
la calidad de vida, demostrando diferencias entre
ambos brazos de estudio e impacto en el pronóstico
Se construye una plataforma para futuros
estudios que permite integrar factores tumorales
y del paciente para poder optimizar el
tratamiento y personalizarlo.
Punto de vista




Ensayos en glioma han proporcionado resultados
significativos y han contribuido a la norma de atención
(que no están haciendo nada mal algunos subgrupos)
Nihilismo terapéutico y el desarrollo apresurado de
drogas son las principales razones para estar atrasados
Relevancia para la continuar la investigación básica y
clínica específica en glioma
Tejido y la biología siguen siendo las llaves
fundamentales
Overcoming MGMT-mediated
resistance with dose-dense TMZ

Benefit of adding TMZ to RT largely restricted to patients with a
methylated (silenced) MGMT gene1,2
TMZ = temozolomide
1. *Hegi ME et al. N Engl J Med 2010;352:997–1003 Copyright © 2010 Massachusetts Medical Society
2. Stupp R et al. Lancet Oncol 2009;10:459–66
RTOG 0525 intergroup: Dose-dense
(dd) vs standard dose (sd) TMZ
EORTC
Unmethylated
Methylated
Survival calculated from randomization
Gilbert MR et al. J Clin Oncol 2011;29(suppl): abstract 2006
RTOG 0525 intergroup:
Outcome from registration
n
OS
(months)
PFS
(months)
All eligible
1120
16.0
7.5
All randomized
833
17.7
8.2
Arm 1 (sd)
411
7.5
Arm 2 (dd)
422
18.9
2yr: 34%
16.8
2yr: 34%
23.2
2yr: 47%
16.0
2yr: 35%
10.5
Patient Group
EORTC
8.8
MGMT
Methylated
245
Unmethylated
517
Methylated
Arm 1 (sd)
Arm 2 (dd)
122
123
23.5
21.9
8.8
11.7
Unmethylated
Arm 1 (sd)
Arm 2 (dd)
254
263
16.6
15.4
7.1
8.2
dd = dose dense; sd = standard dose;
7.8
Gilbert MR et al. J Clin Oncol 2011;29(suppl): abstract 2006
Cediranib no mejoró la
progresión en pacientes con
gliobastoma recurrente
Discussion LBA# 7
Batchelor et al. / ESMO 2010
Roger Stupp, MD
University of Lausanne
Estudio randomizado fase III
comparando la eficacia de
Cediranib como monoterapia y en
combinación con Lomustine y
Lomustine sola en pacientes con
glioblastoma recurrente
Batchelor T, Mulholland P, Neyns B, Nabors LB,
Campone M, Wick A, Mason W, Xu J, Liu Q,
van den Bent M
Batchelor T et al. Ann Oncol 2010;21(suppl 8): abstract LBA7
VEGF: Un objetivo en GBM (?)
VEGF se expresa ampliamente en GBM; su expresión se relaciona con el grado tumoral
y la progresión
Survival (weeks)
6/19/1990
700
600
500
400
300
Alive
Dead
Grade III
Grade IV
200
100
50
25
10
0
10
33
100
333
1000
3333 10,000
VEGF mRNA signal
Hypoxia induce VEGF
VEGF promoter activation (GFP µg/ml)
* Permission requestedFukumura D et al. Cancer Res
2001;61:6020–4
Target está presente en ambos: las cel tumorales y
los vasos sanguíneos
* Reprinted from Cancer Cell Volume 11, Batchelor TT et al. ‘AZD2171, a Pan-VEGF
Receptor Tyrosine Kinase Inhibitor, Normalizes Tumor Vasculature and Alleviates Edema
in Glioblastoma Patients’ Pages 83–95 Copyright 2007 with permission from Elsevier
AZD2171, un inhibidor del receptor de pan-VEGF de la tirosina quinasa,
que normaliza la vasculatura del tumor y alivia el edema en pacientes con
glioblastoma


Cediranib: pan-VEGFR-TKI,
PDGFR, cKit
Objetivo de validación



Identificadas en el tumor y en
los vasos sanguíneos
Immunohistoquímica para
VEGFR, PDGFR
Serie de resonancia
magnética para evaluar
cambios en el flujo sanguíneo

Biomarcadores, e.j.


VEGF, sVEGFR, CEC,
colágeno
Imagen (serial MRI)

Incluye secuencias de
perfusión/difusión

Antes (d-5, d-1
durante tratamiento (+8h,
d2, d10, d28, etc)
CEC = circulating endothelial cells; PDGFR = Platelet-derived growth factor receptors;
VEGF = vascular endothelial growth factor
Batchelor TT et al. Cancer Cell 2007;11:83–95
Cediranib en glioblastoma recurrente (n=16 pts [!])
day -1
Gd-MRI
T2 FLAIR
Permeability
+1
+27

Rápida normalización de la
vasculatura

Disminución de la
permeabilidad

Disminución de la captación de
contraste

Menos edema

Mejoría de los síntomas

Regresión del Tumor (?)
*Reprinted from Cancer Cell Volume 11, Batchelor TT
et al. ‘AZD2171, a Pan-VEGF Receptor Tyrosine
Kinase Inhibitor, Normalizes Tumor Vasculature
and Alleviates Edema in Glioblastoma Patients’
Pages 83–95 Copyright 2007 with permission
from Elsevier
Batchelor TT et al. J Clin Oncol 2010;28:2817–23
REGAL (cediranib) estudio randomizado fase III en
glioblastoma recurrente
R
a
n
d
o
m
i
z
e

Cediranib (20 mg)+ Lomustine (110 mg/m2)
n = 65
Placebo + Lomustine (110 mg/m2)
Cediranib (30 mg)
Estratificados por edad (>65)
y la resección


PFS6 = progression-free survival at 6 months; RR = response rate
Punto final primario
 PFS
Punto final secundario
 OS, PFS6, RR
Batchelor T et al. Ann Oncol 2010;21(suppl 8): abstract LBA7
REGAL (cediranib): PFS
(T1 + T2/FLAIR)
100
90
Pprobabilidad PFS (%)
80
N
Events
Median
PFS
HR vs lom (95%
CI)
P value
Cediranib
131
111 (85%)
92 days
1.05 (0.74, 1.50)
0.899
Cediranib +
lomustine
129
99 (77%)
125 days
0.76 (0.53, 1.08)
0.162
Placebo +
lomustine
65
46 (71%)
82 days
70
60
T1 + T2/FLAIR
50
Cediranib 30 mg
Cediranib 20 mg + lomustine 110 mg/m2
Placebo + lomustine 110 mg/m2
40
30
20
10
0
0
21
42
63
84 105 126 147 168 189 210 231 252 273 294 315 336 357 378 399
Días desde la randomización
Batchelor T et al. Ann Oncol 2010;21(suppl 8): abstract LBA7
REGAL (cediranib): OS
100
N
Events
Median OS
HR vs lom (95% CI)
P value
Cediranib
131
86 (66%)
8.0 months
1.43 (0.96, 2.13)
0.100
Cediranib +
lomustine
129
77 (60%)
9.4 months
1.15 (0.77, 1.72)
0.499
Placebo + lomustine
65
34 (52%)
9.8 months
10
12
Probabilidad de sobrevida (%)
90
80
70
60
50
40
Cediranib 30 mg
Cediranib 20 mg + lomustine 110 mg/m2
Placebo + lomustine 110 mg/m2
30
20
10
0
0
2
4
6
8
14
16
18
Meses desde la randomización
Batchelor T et al. Ann Oncol 2010;21(suppl 8): abstract LBA7
REGAL (cediranib): Conclusiones

Cediranib no cumplió con el objetivo primario (PFS) o secundaria (OS)

No hay mejoría de la PFS para cediranib solo o en combinación con lomustina, en
comparación con lomustina solo
No hay mejoría en la SG
Reducción en:
 Aumento del contraste
 El uso de esteroides
Prolongación del:
 Tiempo hasta el deterioro neurológico



 No se traducen en PFS o mejora en OS
Batchelor T et al. Ann Oncol 2010;21(suppl 8): abstract LBA7
Valor de VEGF (R) en la inhibición aún no está claro
 se necesitan ensayos randomizados



El ensayo randomizado fase III bien diseñado con cediranib plantea dudas
sobre el beneficio y la eficacia de la inhibición de VEGF-por bevacizumab
Tanto bevacizumab como cediranib reducen los requerimientos de esteroides
y pueden mejorar la calidad de vida en pacientes seleccionados
Deben combinarse inhibidores de VEGF y terapia citotóxica ?
Los ensayos en curso están evaluando bevacizumab en combinación con
quimioterapia estándar
Bevacizumab qow (10 mg/kg)
6 months
Bevacizumab qow (10 mg/kg)
TMZ
TMZ / RT
R
TMZ
TMZ / RT
Concomitant
Adjuvant (maintenance)
Roche/Genetech AvaGlio

12 months

TMZ
TMZ / RT
R
TMZ
TMZ / RT
Concomitant
Adjuvant (maintenance)
RTOG 0825
Resultados de ensayos fase II no controlados sugieren un beneficio de
Lai A et al. J Clin Oncol 2011;29:142–8
supervivencia marginal
Vredenburgh JJ et al. Clin Cancer Res 2011;17:4119–24
Abstract 2022 (J Clin Oncol 29)
Mathias Holdhoff - ASCO 2011
2/3 de los Médicos rutinariamente solicitan uno o
más biomarcadores moleculares para pacientes
con GBM recientemente diagnosticado.
El test más frecuentemente solicitado fue el
promotor de la metilación MGMT, la
amplificación de EGFR y el test 1p19q.
Sin embargo el impacto de los tests moleculares en
la decisión clínica sigue siendo modesto.
Abstract 2021 (J C Oncol 29)
ASCO 2011
GBM Desarrollo de hipertensión o proteinuria en ptes
tratados con Bevacizumab: predictor en la evolución
166 ptes recolectados con diagnóstico de GBM entre
2005 y 2010.
120 ptes 75% desarrollaron HA
se correlacionó con mejor PFS (7.0 vs
2.9 meses p<0.001) y mejor OS (11.7 vs
5.7 meses p<0.001)
en comparación con normotensos
Abstract 2021 (J C Oncol 29)
ASCO 2011
65 ptes 39% desarrollaron proteinuria
se correlacionó con: mejor PFS (7.1 vs 6 meses
p=0.002) y mejor OS (13.2
vs 9.3 meses p=0.008)
HA y proteinuria desarrolladas por Bevacizumab se
asocian a mayor PFS y OS.
Deben realizarse ensayos clínicos futuros para validar el
factor predictivo de respuesta de estos marcadores con
el tratamiento del VEGF Bevacizumab.
GMF: Terapia con RT
hipofraccionada (HF)
En ptes de mayor edad y con pobre performance status la
radioterapia HF con dosis menores podría alcanzar
similares resultados al régimen standard de 6 semanas
de RT con o sin QT. Estos esquemas de RT más cortos
serían beneficiosos para ptes con expectativa de vida
corta.
EORTC está conduciendo un ensayo randomizado fase
III comparando RT HF más TMZ con RT HF sola (30
Gy en fracciones con 2 cm de margen) para pts adultos
mayores con GMF
MUCHAS GRACIAS