TUMORI DEL COLON – RETTO Classificazione

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TUMORI EPITELIALI

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Benigni (Adenomi) Maligni (Adenocarcinomi)

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TUMORI CARCINOIDI

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TUMORI NON EPITELIALI

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Lipomi, Angiomi, Miomi, Amartomi, ecc

ADENOCARCINOMA COLO-RETTALE: DISTRIBUZIONE TOPOGRAFICA SEDE Retto Retto-sigma Sigma Discendente Trasverso o flessure Ascendente Cieco Appendice % 22 10 25 6 13 8 15 1 57% 23% National Cancer Institute Report (USA)

ADENOCARCINOMA DEL COLON RETTO Carcinoma sporadico (75% dei CCR) - 90% > 50 aa - fattori ambientali - fattori dietetici - polipi adenomatosi Carcinoma familiare (20%) - < 50 aa familiarità per CCR FAP / AFAP HNPCC Malattie infiammatorie intestinali - mutazioni geniche displasia adenomatosa

FATTORI AMBIENTALI CHE POSSONO INFLUENZARE LA CARCINOGENESI DEL COLON FATTORI FAVORENTI

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Dieta povera di fibre o in selenio, ricca in grassi

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Carcinogeni e mutageni ambientali: - amine eterocicliche (da cibi fritti / cotti sul fuoco) - prodotti del metabolismo batterico

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Consumo di alcool

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Fumo

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Sovrappeso

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Vita sedentaria

FATTORI AMBIENTALI CHE POSSONO INFLUENZARE LA CARCINOGENESI DEL COLON

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FATTORI PROTETTIVI Dieta ricca in fibre (frutta, verdura) e povera di grassi Vegetali cruciferi (cavoli, rape, broccoli, ravanelli) Cibi ricchi in carotene, calcio, selenio, acido folico, vitamina C ed E Consumo di aspirina - FANS ?

MORTALITA’ PER CANCRO DEL COLON IN FUNZIONE DELL’APPORTO DI COLESTEROLO ESOGENO E DELL’ASSUNZIONE DI FIBRE (per 100.000 abitanti) Colesterolo della dieta (mg/die) Fibre (% calorie) < 432 > 432 < 40.2

26.3

Olanda, Svizzera, Norvegia 34 USA, Canada, Australia > 40.2

20.4

Italia, Giappone, Germania 33.3 Belgio, Francia, Irlanda Da Kiang Liu, modificata Lancet, 1979

RUOLO DEI COLESTEROLO NEL CANCRO DEL COLON Ipotesi eziopatogenetica

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Maggior turnover del pool degli acidi biliari indotto dai grassi saturi (colesterolo) Aumentata concentrazione nel colon di acidi biliari che vengono deconiugati e deidrossilati dalla flora batterica acidi biliari secondari (desossicolico e litocolico)

RUOLO DEI COLESTEROLO NEL CANCRO DEL COLON Ipotesi eziopatogenetica

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Danno diretto della mucosa del colon da parte degli acidi biliari secondari non riassorbiti (effetto detergente) - aumento della proliferazione cellulare - promozione dei meccanismi di carcinogenesi locale

RUOLO DELLE FIBRE NEL CANCRO DEL COLON IPOTESI PATOGENICA DI BURKITT

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Scarso apporto di fibre Ridotto volume fecale Tempo di transito prolungato Maggiore concentrazione fecale di carcinogeni e prolungamento del contatto feci – mucosa Innesco dei processi di carcinogenesi Ma non è mai stata dimostrata con studi controllati una correlazione tra stipsi e cancro colo - rettale

FATTORI GENETICI ASSOCIATI AL CANCRO DEL COLON Le alterazioni geniche note che possono indurre l’insorgenza di CCR sono di tre tipi:

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Attivazione di proto-oncogeni (K-Ras)

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Perdita dell’attività tumore-inibente di alcuni geni (APC / SMAD 4 / p 53)

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Anomalie dei geni deputati alla riparazione del DNA (hMLH1 / hMSH2)

ALTERAZIONI GENICHE NELLA SEQUENZA MUCOSA NORMALE - ADENOMA - CANCRO Inattivazione APC Attivazione K-RAS Aneuploidia Inattivazione P 53 / SMAD 4 85% Epitelio normale Adenoma 15% Mutazione geni MMR Ipermetilazione hMLH1 Mutazione geni target Carcinoma CpG Islands Methylator Phenotype Ipermetilazione DNA Instabilità cromosomica Instabilità microsatelliti

FATTORI DI RISCHIO PER CARCINOMA COLO-RETTALE RISCHIO GENERICO

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Età > 50 anni

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RISCHIO ELEVATO Familiarità per Poliposi adenomatosa familiare (FAP) Appartenenti a famiglie con Cancro ereditario (HNPCC) Storia familiare sporadica di cancro del colon Storia familiare di adenomi del colon Storia personale di adenomi colo – rettali Storia personale di cancro (Colon, Mammella Utero , Ovaio) Storia personale di Colite Ulcerosa o Crohn del colon

POLIPO DEL COLON

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Rilevatezza macroscopicamente visibile della mucosa, di dimensioni variabili da pochi mm ad alcuni cm La lesione può interessare la mucosa o la sottomucosa Presenza di peduncolo (peduncolato) Assenza di peduncolo (sessile) Scarsa rilevatezza e base ampia (piatto) Può essere determinato da una lesione: infiammatoria neoplastica congenita

Adenoma piatto

Adenoma piatto

POLIPI DEL COLON Classificazione istologica Polipi mucosi non neoplastici - iperplastici - infiammatori - fibrosi - linfoidi Polipi mucosi neoplastici - adenomi (tubulare, tubulo-villoso, villoso) - serrati (iperplastico-adenomatosi) Lesioni sottomucose - lipomi - leiomiomi - noduli linfoidi - carcinoidi

ADENOMA DEL COLON

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Lesione pre-cancerosa: da essa si sviluppa l’adenocarcinoma sporadico Rappresenta i 2/3 dei polipi del colon Presente in circa il 40% della popolazione generale con età superiore a 60 anni La potenzialità maligna degli adenomi dipende dalla displasia epiteliale, caratterizzata da anomalie citomorfologiche e dell’architettura criptica

RISCHIO DI TRASFORMAZIONE DEGLI ADENOMI IN CARCINOMI IN FUNZIONE DELLE DIMENSIONI E DEL TIPO ISTOLOGICO (2489 Casi) < 1 cm 1 –2 cm.

> 2 cm.

Adenoma tubulare % Incidenza 59.4

28.3

17.3

7.5

% Trasformazione 1.3

9.5

46 4 Adenoma tubulo-villoso 15.3

22.5

Adenoma villoso 9.7

40.7

Il rischio aumenta con l’aumentare del numero dei polipi

Adenoma cancerizzato

Volume > 2 cm Consistenza aumentata Depressione centrale Ulcerazioni Non scollabilità dalla sottomucosa

OSSERVAZIONI A FAVORE DELLA SEQUENZA ADENOMA – CARCINOMA

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Prevalenza geografica ed abitudini alimentari sono simili per l’adenoma e l’adenocarcinoma L’età media di incidenza dell’adenoma anticipa di anni quella dell’adenocarcinoma Adenoma e adenocarcinoma presentano analoga distribuzione nel colon Elevata frequenza di adenocarcinoma tra i parenti di I grado dei probandi si osserva sia per l’adenoma che per l’adenocarcinoma Nel 30% di operati per adenocarcinoma del colon-retto sono presenti adenomi sincroni

POLIPOSI ADENOMATOSA FAMILIARE La FAP (Familial Adenomatous Polyposis) è una rara sindrome ereditaria (autosomica dominante con penetranza del 50-80%) caratterizzata dalla cento polipi nel colon presenza di almeno – retto e che evolve obbligatoriamente verso la trasformazione maligna

APC tumour suppressor gene

Gene inactivation (deletion / mutation) Abnormal cell growth Hyperproliferative epithelium Multiple adenomas 15 – 30 years Adenocarcinoma 5 – 10 years

Familial Adenomatous Polyposis Clinical diagnosis

Individuals with > 100 colon adenomas Person who is a first-degree relative of a person with known APC-gene mutation and on the affected side of the family Diffuse distribution of adenomas Mean age of presentation: 16 yr

Attenuated Familial Adenomatous Polyposis Clinical presentation

Individuals with > 10 and < 50 (average 30) colon adenomas Person who is a first-degree relative of a person with known APC-gene mutation and on the affected side of the family Proximal distribution (splenic flexure and right colon) Flat adenomas Mean age of presentation 40 yr

Familial Adenomatous Polyposis FAP / AFAP

Incidence : 1/8.000-10.000

Both sexes equally affected Duodenal / periampullary adenomas (5-10%) Increased risk for small bowel, pancreas, thyroid adenocarcinoma Association with Gardner’s and Turcot’s syndrome High risk for colorectal adenocarcinoma

FAP / AFAP Why a screening / follow-up program ?

FAP AFAP Lifetime colorectal 100% 70% cancer risk Average age of onset 25-30 yrs 35-45 yrs of colorectal cancer Average age with 40 yrs 65 yrs colorectal cancer

SINDROME DI LYNCH Hereditary Non-Poliposis Colon Cancer (HNPCC) Questa condizione consiste in una patologia ereditaria autosomica dominante che si può presentare in due varianti cliniche:

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Lynch 1 : caratterizzata da sviluppo precoce di carcinoma del colon in più componenti di una stessa famiglia, in età giovanile (< 40 anni), non preceduta da poliposi

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Lynch 2 : Lynch 1 + sviluppo di carcinomi anche nell’ovaio, endometrio, stomaco, encefalo

CARATTERISTCHE CLINICHE DEL CANCRO FAMILIARE NON SU POLIPOSI (HNPCC) Tumori primitivi sincroni del colon in circa il 20% dei casi Sviluppo di tumori metacroni con incidenza del 3% - 5% / anno Tumori prossimali alla flessura splenica nel 60% - 80% dei casi Sviluppo di adenocarcinoma mucinoso in circa il 40% dei casi

CRITERI PER LA DEFINIZIONE DEL CANCRO FAMILIARE NON SU POLIPOSI (HNPCC) International Collaborative group on HNPCC, Amsterdam 1990

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Almeno tre componenti della famiglia affetti da carcinoma colo-rettale (diagnosi istologica) Almeno due di essi parenti di I grado, appartenenti a due generazioni diverse (genitore/figlio) Almeno uno di essi con diagnosi di CCR prima del 50 ° anno Elevata percentuale di mutazioni nei 4 geni deputati al controllo degli errori di replicazione del DNA

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CARCINOMA COLO – RETTALE NELLA RETTOCOLITE ULCEROSA Più frequente nelle forme anatomicamente estese (pancolite) Si manifesta a distanza di tempo dall’insorgenza dei sintomi (> 7-10 anni) E’ caratterizzato dalla sequenza displasia carcinoma piuttosto che adenoma carcinoma (sviluppo su mucosa piatta piuttosto che su polipo) Sono frequenti i carcinomi sincroni

CARCINOMA COLO-RETTALE PREVENZIONE

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Prevenzione primaria: modificazione delle abitudini dietetiche elevata assunzione di verdure riduzione del colesterolo

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Prevenzione secondaria: screening di massa per individuazione dei soggetti ad elevato rischio di CCR follow-up dei soggetti ad elevato rischio per CCR

PREVENZIONE SECONDARIA NEI SOGGETTI A RISCHIO GENERICO

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Sono state proposte due metodologie di screening riservate a persone di età superiore ai 45-50 anni:

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Screening mediante ricerca del sangue occulto fecale eseguito annualmente

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Screening mediante endoscopia: - retto-sigmoidoscopia - colonscopia

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Screening mediante CT colonografia ?

PREVENZIONE SECONDARIA NEI SOGGETTI A RISCHIO GENERICO Tipo di rischio Rischio di CCR Tipo di screening Popolazione generale 2% - 6% SOF annuale + sigmoidoscopia ogni 5 anni ogni 10 anni Presenza di adenomi > 1 cm 7% - 46% Colonscopia (dopo diagnosi) ogni 3-5 anni SOF = ricerca sangue occulto nelle feci

PREVENZIONE SECONDARIA NEI SOGGETTI CON UN FAMILIARE DI 1 ° O 2 FAMILIARI DI 2° PORTATORI DI CCR Colonscopia - come per popolazione a rischio generico - inizio a 40 - 10 anni prima del riscontro di CCR nel caso indice

PREVENZIONE SECONDARIA NEI SOGGETTI CON PREGRESSA POLIPECTOMIA Colonscopia con cadenza periodica in funzione di: - tipo istologico - dimensioni - numero degli adenomi familiarità per cancro colo-rettale da ogni 6 mesi a ogni 3-5 anni

POLIPECTOMIA CURATIVA IN PRESENZA DI FOCOLAIO DI ADENOCARCINOMA

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La neoplasia non ha invaso la sottomucosa (stadio m)

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La neoplasia ha invaso la sottomucosa: - spazio di 2 mm tra margine di resezione del peduncolo e carcinoma - assenza di interessamento neoplastico delle strutture vascolari del peduncolo carcinoma ben differenziato all’istologia

PREVENZIONE SECONDARIA NEI SOGGETTI PORTATORI DI MALATTIA INFIAMMATORIA CRONICA INTESTINALE Colonscopia - ogni 1-3 anni - dopo 10 anni dall’esordio della malattia, - anche in presenza di quiescenza clinica

PREVENZIONE SECONDARIA IN SOGGETTI DI FAMIGLIE CON STORIA DI HNPCC O FAP Membri di famiglie con HNPCC: Colonscopia: - ogni 1-2 anni a partire da 25 aa - con inizio 10 aa prima rispetto al caso più giovane in famiglia Membri di famiglie FAP: Retto-sigmoidoscopia ogni anno a partire da 10 anni fino al compimento del 40 ° anno di età (dopo tale età è improbabile il manifestarsi del fenotipo)

PREVENZIONE SECONDARIA NEI SOGGETTI PORTATORI DI HNPCC

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Membri di famiglie HNPCC: controlli periodici dal 25 ° anno di età o da una età inferiore di 5 anni a quella del caso più giovane di cancro colo-rettale nella famiglia

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Membri di famiglie FAP: controlli periodici dall’adolescenza al compimento del 40° anno di età (dopo tale età è improbabile il manifestarsi del fenotipo)

EVOUZIONE CLINICA Fase presintomatica Fase sintomatica preclinica (sanguinamento occulto) Fase clinica

PATOGENESI DEI SINTOMI E PRESENTAZIONE CLINICA (I)

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SOLUZIONE DI CONTINUO DELLA MUCOSA Rettorragia Anemia da sanguinamento cronico

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OSTRUZIONE MECCANICA DEL LUME Modifica improvvisa delle abitudini dell’alvo Feci nastriformi Sindrome subocclusiva

PATOGENESI DEI SINTOMI E PRESENTAZIONE CLINICA (II)

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SVILUPPO DI FLORA PATOGENA SU MUCOSA DANNEGGIATA Febbre, sensibile ad antibiotici Diarrea DIMENSIONE DELLA MASSA NEOPLASTICA Massa palpabile Dolore addominale METASTASI A DISTANZA Ittero da metastasi epatiche e/o altri sintomi/segni

DIAGNOSI DI LABORATORIO

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Non esistono esami di laboratorio patognomonici. Il laboratorio può fornire indicazioni di tipo aspecifico (anemia sideropenica, elevazione della VES ecc.) I markers neoplastici (CEA, CA 19-9) sono utili esclusivamente nel follow-up di pazienti operati che presentavano elevati livelli dell’antigene prima dell’intervento

DIAGNOSTICA STRUMENTALE

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L’esame di elezione è la prognostiche (istotipo) retto-colonscopia l’esecuzione di prelievi per istologia e citologia, che fornisce anche preliminari indicazioni con Il clisma opaco è un esame alternativo utile ad una visione globale del colon ed alla esplorazione di aree a monte di eventuali stenosi parziali, non occlusive ma non valicabili dal colonscopio L’ eco-endoscopia , l’ ultrasonografia , la tomografia assiale computerizzata e la risonanza magnetica sono indicate per la stadiazione preoperatoria (linfonodi, metastasi, ecc)

SINTOMATOLOGIA DI TIPO COLICO STRATEGIA DIAGNOSTICA

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Poiché i sintomi intestinali possono simulare patologia funzionale o patologica “minore” ano-rettale, è opportuno consigliare un esame endoscopico, o almeno radiologico, indipendentemente dall’indirizzo diagnostico

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Questa strategia si impone in pazienti di età superiore ai 50 anni (con rischio generico) o più giovani (con familiarità per carcinoma o adenoma del colon)

PROCEDIMENTI CHIRURGICI

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I procedimenti chirurgici tengono conto della sede del tumore e condizioni del paziente

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Un intervento in elezione presenta meno problemi di uno in urgenza, soprattutto in caso di complicanze (come l’occlusione intestinale), che spesso costituiscono l’esordio della malattia

PROCEDIMENTI CHIRURGICI

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Resezione con anastomosi manuale (Termino terminale, Latero-terminale, Termino-laterale) o con cucitrice meccanica (Termino-terminale) Resezione, colostomia temporanea e successiva anastomosi (specie in forme complicate da occlusione o perforazione) Resezione o colostomia permanente (cancro del retto distale) Il procedimento mini-invasivo (combinazione laparascopia-laparotomia) rappresenta il futuro immediato di questa chirurgia

TERAPIA ADIUVANTE Chemioterapia e Radioterapia

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CARCINOMA DEL COLON Chemioterapia post-operatoria nello stadio C di Dukes: farmaco di riferimento il 5 Fluorouracile associato o no a Levamisolo CARCINOMA DEL RETTO Associazione chemio-radio post-operatoria negli stadi B2 e C di Dukes. Negli ultimi anni è stata dimostrata l’efficacia di cicli pre-operatori di chemio-radioterapia (terapia neoadiuvante) METASTASI EPATICHE Infusione portale di chemioterapici

CLASSIFICAZIONE DI DUKES, MODIFICATA DA ASTLER-COLLER Estensione del tumore

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A Limitato alla mucosa B1 Limitato alla muscolaris mucosae B2 Oltrepassa la muscolaris mucosae e coinvolge la sottomucosa C1 Come B1 con metastasi ai linfonodi regionali C2 Come B2 con metastasi ai linfonodi regionali D Metastasi a distanza (per contiguità e/o via ematogena)

SOPRAVVIVENZA A 5 ANNI DOPO RESEZIONE CHIRURGICA STADIO (Dukes) A B1 B2 C1 C2 D SOPRAVVIVENZA % 95 60 50 40 25 5 Blum et al, 1984

OBIETTIVI DELLA TERAPIA CHIRURGICA

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Resezione del tratto neoplastico comprensivo di adeguati margini di mucosa normale Asportazione dei linfonodi (linfoadenectomia) che drenano il tratto neoplastico L’asportazione dei linfonodi ha un significato sia diagnostico che preventivo della diffusione metastatica

CARCINOMA COLO-RETTALE: INCIDENZA ANNUA (corretta per età) per 100.000 abitanti USA - Connecticut EU - Ginevra Oxford Torino Varese ASIA – Bombay Miyagi MASCHI 48.3

32.7

28.8

28.5

35.6

9 12.4

FEMMINE 37.2

21.5

23.1

24.6

26 5.9

10.4

CLASSIFICAZIONE MACROSCOPICA DI BORRMAN

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TIPO I Carcinoma polipoide ben circoscritto

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TIPO II carcinoma ulcerato a margini rilevati

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TIPO III Carcinoma ulcerato a margini elevati ed estesi

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TIPO IV Carcinoma diffuso infiltrante, stenosante

CONCENTRAZIONI DI ALCUNI STEROIDI FECALI (In mg/g di feci secche) Colesterolo CARCINOMA 10.7

ADENOMI 6 COLITE ULCEROSA 12.2

CONTROLLI 3 Coprostanolo Coprostanone Colestano 17.5

3.6

0.28

19.7

4.2

0.26

28.6

2 0.3

12.4

2.1

0.04

Reddy et al, 1977

Attenuated Familial Adenomatous Polyposis AFAP

Autosomal dominant inherited/acquired polyposis-cancer syndrome APC-gene mutation in codons 3 and 4 (>90%) Biallelic mutation in MYC gene (25%)

FAP / AFAP Screening recommendation

Family history for FAP / AFAP with mutated APC-gene Positive APC-gene testing in all first-degree relatives Negative Colonoscopy at diagnosis Sigmoidoscopy at age 10-12 yrs Colonoscopy at age 15-17 yrs Am Soc Colon & Rectum Surg - Clinical Practice Guidelines, 2003

FAP / AFAP Screening recommendation

Family history for FAP / AFAP with positive APC-gene test APC-gene test Positive Adenomas No lesions APC-gene test Negative Adenomas No lesions Surgery Endoscopic resection Follow-up FAP / AFAP Am Soc Colon & Rectum Surg - Clinical Practice Guidelines, 2003 Follow-up average-risk population

Familial Adenomatous Polyposis Endoscopic Follow-up

Sigmoidoscopy every year starting at 10-12 yrs until age of 40 yrs Adenomas No lesions Colectomy Proctocolectomy Colonoscopy every 3-5 yrs Am Soc Colon & Rectum Surg - Clinical Practice Guidelines, 2003

Attenuated Familial Adenomatous Polyposis Endoscopic Follow-up

Colonoscopy every year starting at 10-17 yrs until age of 40 yrs Adenomas No lesions Endoscopic resection Colectomy Colonoscopy every 3-5 yrs Am Soc Colon & Rectum Surg - Clinical Practice Guidelines, 2003

FAP / AFAP Endoscopic Follow-up

EGDS every 1-3 yrs starting at 30 yrs Adenomas Adenocarcinoma Endoscopic resection Surgery Am Soc Colon & Rectum Surg - Clinical Practice Guidelines, 2003

CARCINOMA DEL COLON E DEL RETTO Entità Unica?

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Quando si fa riferimento al cancro del colon ci si riferisce a tutto il grosso intestino, compreso cieco e retto. Tuttavia, alcune rilevazioni epidemiologiche portano ad ipotizzare che il cancro del retto sia diverso da quello del colon A favore : fattori predisponenti comuni (Adenomi, Rettocolite ulcerosa) A sfavore : non sempre il carcinoma del colon e del retto presentano caratteristiche epidemiologiche sovrapponibili

SEQUENZA ADENOMA – CARCINOMA L’adenoma si forma per espansione del compartimento proliferativo che non è più limitato a un segmento della cripta ghiandolare (come nel normale) ma coinvolge tutta la cripta e l’epitelio ghiandolare Mucosa normale Adenoma Carcinoma