Transcript Interacties - Ziekenhuis Amstelland

Bloedglucose regulerende
medicatie bij diabetes
Een ‘kort’ overzicht van geneesmiddelen,
interacties & aandachtspunten.
Peer de Graaf,
ziekenhuisapotheker.
Afdeling ‘Klinische Farmacologie & Apotheek’,
VU medisch centrum; Amsterdam.
Inhoudsopgave:
1. Pathofysiologie van diabetes
2. Behandeling van diabetes
3. Beschikbare middelen bij diabetes:
•
•
•
•
•
•
sulfonylureumderivaten
thiazolidinedionen
dipeptidylpeptidase-4-remmers
glucagonachtig peptide-1-agonisten
overige bloedglucoseverlagende middelen
insulines
4. Bijwerkingen
5. Interacties
Pathofysiologie van diabetes
Verschillende vormen….:
• Diabetes mellitus type 1 (DM1);
• Latent auto-immune diabetes in adults (LADA);
• Diabetes mellitus type 2 (DM2);
• Maturity-onset diabetes of the young (MODY);
• Maternal-inherited diabetes and deafness (MIDD);
• Zwangerschapsdiabetes
Algemeen kenmerk: te hoge bloedglucosewaarden.
Pathofysiologie van diabetes
Globale indeling diabetes + kenmerken:
• Type 1:
voorheen: insuline-afhankelijk
– Absoluut insuline gebrek (geen functionerende β-cellen)
– Jonge patiënten (vaak < 18 jaar) zonder overgewicht
– Acute complicaties van diabetes (keto-acidose)
• Type 2:
–
–
–
–
–
voorheen: insuline onafhankelijk
Relatief insuline gebrek (wel functionerende β-cellen)
Oudere patienten met overgewicht
Chronische complicaties (mn. vasculair)
Verminderde respons op insuline
Insuline-resistentie (centrale adipositas, hypertensie, gestoorde
glucosetolerantie en stoornissen in het vetspectrum: metabool syndroom)
Pathofysiologie van diabetes
Complicaties ten gevolge van diabetes:
1. Korte termijn: acute situaties
•
•
•
•
polydipsie/-urie: vaak dorst, veel plassen
vermoeidheid
schimmelinfecties
keto-acidose
Acute complicaties komen relatief minder vaak voor:
•
Betere genees- en hulpmiddelen
•
Betere instelling op bloedglucosewaarden (o.a. nuchter, HbA1c)
•
Intensievere begeleiding in 1e en 2e lijn (ketenzorg)
Pathofysiologie van diabetes
Complicaties ten gevolge van diabetes:
2. Lange termijn: chronische gevolgen
•
Microvasculaire complicaties:



•
nefropathie:
neuropathie:
retinopathie:
nierschade (nierfunctiestoornissen)
(tast)zenuwschade (ulcera, impotentie, gastroparese)
oogzenuwschade (visusstoornissen)
Macrovasculaire complicaties:


hypertensie
hypercholesterolemie
Veel co-morbiditeiten: bron voor problemen….
–
–
Poly-farmacie: meer kans op farmacologische problemen (interacties!)
Therapietrouw patiënt wordt snel slechter…. (o.a. bijwerkingen)
Behandeling van diabetes
Algemene doelstellingen therapie1,2:
Preventie van complicaties op korte EN lange termijn!
1. Normalisering glucose- / HbA1c-waarden:
– Glucose: nuchter: 4 – 7 mmol/l; 2 uur postprandiaal: < 9 mmol/l
– HbA1c: < 7 %
2. Behandeling hypertensie (systolisch < 140mm)
3. Regulatie van lipiden/cholesterol (o.a. statines)
1: NHG-standaard Diabetes Mellitus 2 (2006)
2: NHG-standaard Cardiovasculair Risico Management (2006)
Farmacotherapeutische opties:
Diabetes type 1:
• Insulines:
–
–
–
–
Kortwerkend
Middellangwerkend
Langwerkend
Bi-fasische mengsels
Diabetes type 2:
• Metformine
• Sulfonylureum-derivaten
• Thiazolidinedionen
• Dipeptidylpeptidase-4-remmers
• Glucagonachtig peptide-1-agonisten
• Insulines
Metformine:
Plaats in de therapie:
• 1e keus bij onvoldoende effect leefstijl adviezen
• Dosering:
500-850 2-3dd; max. 3dd 1000mg (tijdens/na eten).
Farmacologisch werkingsmechanisme:
• Remming gluconeogenese + glycogenolyse (lever/spieren)
• Toename perifere gevoeligheid insuline
• Verhoging intracellulaire opname + verbruik glucose
• Remming opname glucose
Metformine:
Meest voorkomende bijwerkingen:
• > 10%: maagdarmklachten (braken, diarree; vaak reversibel!)
• 1-10%: smaakstoornissen
• < 1%: huidreacties (jeuk, roodheid), Vit B12 tekort
Contra-indicaties:
• Lactaat-acidose!
• Verminderde nierfunctie (invloed op klaring)
• Hypoxie: door verstoorde circulatie of longlijden (zie boven)
• Leverfunctiestoornis, vasten, slecht ingestelde diabetes
Metformine:
Interacties:
• Ritonavir:
remt de afbraak van metformine
• Contrast/NSAID’s:
kan nierfunctiestoornis veroorzaken!
Bijzonderheden:
• Zeer oud middel, terug van weggeweest….
• Zeer veel bewijs voor effectiviteit op klinisch relevante eindpunten
• Niet ongevaarlijk: kans op lactaat acidose, nierfunctie = belangrijk
• Goed inzetbaar indien risicofactoren goed ingeschat worden
Sulfonylureum-derivaten:
Plaats in de therapie:
• 2e keus bij onvoldoende effect leefstijl adviezen + metformine
• Dosering:
afhankelijk van het preparaat (voor/tijdens maaltijd)
– Tolbutamide:
– Gliclazide retard:
– Glimepiride:
500mg 1dd; max. 2.000mg 1dd
80mg 1dd; max. 80mg 3dd (middellang werkend!)
30mg 1dd; max. 120mg 1dd (lang werkend!)
1mg 1dd; max. 6mg 1dd (sterk werkend!)
Farmacologisch werkingsmechanisme:
• Stimulatie insuline-secretie β-cellen: meer insuline afgifte.
• Milde remming gluconeogenese en glucogenolyse (lever/spier)
• Door invloed op insulineproductie: grotere kans op hypoglykemieen!
Sulfonylureum-derivaten:
Meest voorkomende bijwerkingen:
• Hypoglykemie: vooral bij sterk en lang werkende middelen!
• Maagdarmklachten (braken, diarree; reversibel!)
• Gewichtstoename (2-5 kg)
Zelden: bloedbeeldafwijkingen, leverstoornissen, fotosensibilisatie
Contra-indicaties:
• Overgevoeligheid; kruisreacties op sulfonamiden/thiazide is gemeld
• Ernstige ziekte: glucosehuishouding instellen met insuline!
• Leverfunctiestoornis: gestoorde gluconeogenese (hypoglykemie)
Sulfonylureum-derivaten:
Interacties:
• Ritonavir:
remt de afbraak van Sulfonylureum-derivaten
• β-blokkers:
maskeren symptomen + vertragen herstel hypoglykemie
Bijzonderheden:
• Veel invloed op insuline-secretie: grotere kans op hypoglykemie!
• Relatieve toename van gewicht (2-5 kg)
• Vrijwel altijd gecombineerd: metformine en/of DPP-4/thiozinolinedion
• Gelijktijdig gebruik van alcohol kan ‘flushing’ geven
Thiazolidinedionen:
Plaats in de therapie:
• 3e keus bij onvoldoende effect leefstijl + metformine/SU-derivaat
• Vaak gecombineerd met metformine en/of SU-derivaat
• Soms ook monotherapie (uitz., niet bewezen effectief)
• Dosering:
Pioglitazon:
15mg 1dd; max. 45mg 1dd
Farmacologisch werkingsmechanisme:
• Beinvloeding intracellulair glucose- en vetmetabolisme.
• Weefselgevoeligheid voor insuline stijgt.
• Hogere glucoseopname in vet-, spier- en levercellen
Thiazolidinedionen:
Meest voorkomende bijwerkingen:
• > 10%: botfracturen ♀, oedeem, gewichtstoename, visusstoornissen,
bovenste luchtweginfectie, lichaamszwakte
• < 1%: sinusitis, insomnia
Combinaties (1-10%):
–
–
–
–
Metformine:
SU-derivaat:
Metformine/SU:
Insuline:
anemie, hoofdpijn, artralgie, hematurie, impotentie
duizeligheid, flatulentie
hypoglykemie, stijging CK (spieren)
oedeem, hartfalen, dyspneu, hypoglykemie
Contra-indicaties:
• Hartfalen
• Leverfunctiestoornis (matig/ernstig)
Thiazolidinedionen:
Interacties:
• Insuline:
vergrote kans op hartfalen….!
• NSAID’s:
kunnen nierfunctiestoornis + oedeemvorming!
Bijzonderheden:
• Vergrote kans mycardinfarct: registratie rosiglitazon geschorst
• Meer ernstige bijwerkingen dan eerst gedacht (vgl. rofecoxib!)
• Relatief beperkte plaats in geneesmiddelen therapie
DPP4-remmers:
Plaats in de therapie:
• 3e keus bij onvoldoende effect leefstijl + metformine/SU-derivaat/TZD
• Vaak gecombineerd met metformine en/of SU-derivaat en/of TZD
• Dosering:
afhankelijk van het preparaat (voor/tijdens maaltijd)
– Saxagliptine:
– Sitagliptine:
– Vildagliptine:
5mg 1dd
100mg 1dd
50mg 2dd (TZD/Metf); 50mg 1dd (SU); max. 100mg/dag
Farmacologisch werkingsmechanisme:
• Inhibitie DPP4: verlengde werking van incretines: GLP-1/GIP
• Verhoogde gevoeligheid β-cellen voor glucose: hogere insuline afgifte
• Verlaagde glucagon-afgifte lever: verminderde glucoseproductie
DPP4-remmers:
Meest voorkomende bijwerkingen: sitagliptine
• > 5%: luchtweginfectie, nasofaryngitis, hoofdpijn, obstipatie,
duizeligheid, artrose, pijn in de extremiteiten, pancreatitis.
Combinaties (1-10%):
–
Metformine:
misselijkheid
–
SU-derivaat:
hypoglykemie
–
Thiazolinedion:
hypoglykemie, winderigheid, perifeer oedeem
–
Metformine/SU:
hypoglykemie, obstipatie
–
Metformine/TZD:
hypoglykemie, diarree, braken, hoofdpijn, perifeer oedeem
–
Insuline:
hypoglykemie, hoofdpijn, influenza
Contra-indicaties:
• Overgevoeligheid voor DDP-4 remmers
DPP4-remmers:
Interacties:
• Saxa-/Sitagliptine:
– Toename spiegel:
– Afname spiegel:
– Digoxine:
weinig klinisch relevante interacties
clari-/erytromycine, diltiazem, itra-/keto-/voriconazol;
rifampicine (inductie)
spiegel kan stijgen door remming van excretie via PgP
Bijzonderheden:
• Relatief nieuwe klasse middelen: nog veel bewijs nodig!
• Aandacht voor bijwerkingen (hartfalen, leverfunctiestoornissen)
• Specialistisch geneesmiddel (instelling door diabetoloog)
• Mogelijk alternatief voor de thiazinolinedionen?
GLP-1 analoga:
Plaats in de therapie:
• 4e keus bij onvoldoende effect leefstijl + metformine/SU-derivaat/TZD
• Vaak gecombineerd met metformine en/of SU-derivaat en/of TZD
• Dosering:
afhankelijk van het preparaat (subcutaan!)
– Exenatide:
– Liraglutide:
5mcg 2dd; max. 10mcg 2dd
0,6mcg 1dd; zn. 1,2 mcg 1dd; max. 1,8mcg 1dd
Farmacologisch werkingsmechanisme:
• Nabootsing werking van incretines: GLP-1/GIP
• Verhoogde gevoeligheid β-cellen voor glucose: hogere insuline afgifte
• Verlaagde glucagon-afgifte lever: verminderde glucoseproductie
• Vertragende invloed op maagdarm-peristaltiek
GLP-1 analoga:
Meest voorkomende bijwerkingen:
• Exenatide:
– > 10%: hypoglykemie (icm. SU), misselijkheid (voorbijgaand), braken, diarree.
– 1-10%: injectiereacties, hoofdpijn, duizeligheid, dyspepsie, buikpijn, reflux
• Liraglutide:
– > 10%: misselijkheid, diarree
– 1-10%: injectiereacties, braken, dyspepsie, buikpijn, obstipatie
Combinaties (1-10%): verergering van individuele symptomen
Contra-indicaties: vaak niet onderzocht in studies
• Overgevoeligheid (hulp)stoffen (mannitol, M-cresol)
• Exenatide: verminderde nierfunctie (klaring!), ouderen
• Liraglutide: leverstoornis, gastroparese, ouderen
GLP-1 analoga:
Interacties: nog erg weinig bekend!
• Exenatide:
warfarine (INR?), insuline (onbekend), antibiotica (absorptie)
• Liraglutide:
warfarine (INR?), insuline (onbekend)
Bijzonderheden:
• Nieuwste klasse middelen: nog veel meer bewijs nodig!
• Farmacologisch interessant: nabootsing fysiologisch mechanisme
• Nadeel: injectie! Ook zeer duur…. (rol verzekeraars?)
• Specialistisch geneesmiddel (instelling door diabetoloog)
• Mogelijk tijdelijk alternatief voor de insuline?
Insulines:
Plaats in de therapie:
• 1e keus bij DM1; eindbehandeling DM2 (falen orale therapie)
• DM2: vaak gecombineerd met orale therapie
• Dosering:
afhankelijk van de behoefte (individueel instellen)
– Start:
middellang werkend voor de nacht
– Vervolg:
2 dd (mix) of 4dd (kortw) schema (zn. geheel insuline regime)
Farmacologisch werkingsmechanisme:
• Nabootsing werking van lichaamseigen insuline (recombinant!)
• Bevorderen opname van glucose in lever-, spier- en vetweefsel
• Rem gluconeogenese (lever)
• Stimulans glycogeen-, vet- en eiwitsynthese (glucoseverbruik)
• Manipulatie van insuline/toedienvorm: aanpassen afgifteprofiel
Insulines….:
Preparaatnaam
Intrede effect in
uren na toedienen
Werkingsduur
in uren
Insulinevorm
Kort werkende insulinen
Actrapid
½–1 (s.c.)
7–8
insuline, gewoon
Apidra
10–20 min.(s.c.)
2–5
insuline glulisine
Humaject Regular
½–1 (s.c.)
7–8
insuline, gewoon
Humalog
¼ (s.c.)
2–5
insuline lispro
Humuline Regular
½–1 (s.c.)
7–8
insuline, gewoon
Insuman Infusat
½–1 (s.c.)
7–8
insuline, gewoon
Insuman Rapid
½–1 (s.c.)
7–8
insuline, gewoon
Novorapid
¼ (s.c.)
2–5
insuline 'aspart'
Middellang werkende insulinen
Humuline NPH
1–2 (s.c.)
14–24
insuline, isofaan
Insulatard
1–2 (s.c.)
14–24
insuline, isofaan
Insuman Basal
1–2 (s.c.)
14–24
insuline, isofaan
max. 24 uur
insuline detemir
24
insuline glargine
Langwerkende insulinen
Insuline Levemir
Lantus
1 (s.c.)
Bifasische of mengsels van kort en middellang werkende insulinen
Humalog Mix
¼ (s.c.)
12–24
insuline lispro / insuline
lispro protamine
Humuline
½–1 (s.c.)
12–24
insuline, gewoon + isofaan
Insuman Comb
½–1 (s.c.)
12–24
insuline, gewoon + isofaan
Mixtard
½–1 (s.c.)
12–24
insuline, gewoon + isofaan
Novomix
¼ (s.c.)
tot 24
insuline 'aspart'/insuline
'aspart' protamine
Insulines:
Meest voorkomende bijwerkingen:
• Hypoglykemie (erger bij scherper instellen)
• Hyperglykemie (indien te laag ingesteld)
• Injectiereacties (overgevoeligheden, atrofie)
• Insulineresistentie
Sommige patiënten hebben baat bij een continue infusie van insuline.
Contra-indicaties:
• Overgevoeligheid (hulp)stoffen (zink, protamine, M-cresol)
• Hypoglykemie
Insulines:
Interacties:
• β-blokkers:
maskeren symptomen + vertragen herstel hypoglykemie
• Hypoglykemie : ACE, alcohol, anabolen, anti-diabetica, thyreomimetica,
octreotide en hoge doses salicylaten
• Hypoglykemie ↓: anticonceptiva, epinefrine, glucosteroiden, thiazide- en
lisdiuretica, somatropine en sympathicomimetica
Bijzonderheden:
• Oude middelen, nieuwe toedienvormen: therapie-optimalisatie!
• Nieuwe opties: continue glucosemonitoring, stamcellen?
• Nog geen definitieve oplossing voor een ziekte met grote impact…
Samenvatting referaat:
• Schoolvoorbeeld van multidisciplinaire aanpak
• Therapietrouw is heel erg belangrijk (rol patient!)
• Complex ziektebeeld, grote kostenpost
• Incidentie neemt toe: druk op zorgstelsel
• Veel nieuwe middelen, meer behandel-opties!
• Nog veel onderzoek nodig voor optimalisatie….
• Rol ketenzorg / verzekeraars in de toekomst?
Informatiebronnen:
• NHG-Standaard DM2 (nhg.artsennet.nl)
• NHG-Standaard Cardiovasculair Risico Management
• Uw eigen huisarts, apotheker of internist/diabetoloog!
• Farmacotherapeutisch Kompas (www.fk.cvz.nl)
• College Beoordeling Geneesmiddelen (www.cbg-meb.nl)
• European Medicine Agency (www.emea.europa.edu)
• Apothekerskoepel KNMP – www.apotheek.nl