III KLINISCH ONDERZOEK Korte Inhoud I.

Wat is een klinisch onderzoeksprogramma?

II.

De verschillende fasen in klinisch onderzoek III.

Wat is een klinische studie?

I.

De gouden standaard: de gerandomiseerde gecontroleerde studie II.

De betekenis van: placebo, randomisatie, blindering

IV.

De verwerking van de studiegegevens V.

De interpretatie van klinische studieresultaten VI.

Gezondheidseconomische studies

III stap 1 ONTDEKKING NIEUWE MOLECULE stap 2 PREKLINISCH ONDERZOEK stap 3 KLINISCH ONDERZOEK stap 4 FDA/EMEA REVIEW Stap 5 PRIJS EN TERUGBETALING Stap 6 LANCERING 10.000

moleculen 250 moleculen fase 1 fase 2 fase 3 1 2,9 jaar 1,5 jaar 20-100 gezonde vrijwilligers 100-500 patiënten 5,7 jaar 1000-5000 patiënten Van de ontdekking van een nieuwe stof tot registratie geregistreerd geneesmiddel 1,3 jaar 1,5 jaar Van registratie tot lancering/terugbetaling 7 à 9 jaar Van lancering tot patentverlies

Gemiddelde tijdsduur van elke fase: bron CMR International Factbook 2004 (Centre for Medicines Research International)

III I. WAT IS EEN KLINISCH ONDERZOEKSPROGRAMMA?

• Geheel van studies waarbij de doeltreffendheid en veiligheid van een geneesmiddel bij de mens wordt onderzocht • Studies spelen zich af in verschillende fasen:     Fase 1 studies Fase 2 studies Fase 3 studies (Fase 4 studies: na het op de markt brengen van een geneesmiddel)

III I. WAT IS EEN KLINISCH ONDERZOEKSPROGRAMMA?

• Geheel van studies, opgesteld in overleg en samenwerking met medische specialisten en overheden (EMA/FDA), waarbij onder meer volgende zaken worden vastgelegd:   De objectieven: wat men juist gaat onderzoeken Tijdsduur: hoelang studies moeten duren om relevant te zijn      Het vergelijkingsmateriaal: vergelijking met placebo of een ander geneesmiddel Wat men als een afdoend resultaat “meetmethodes” gaat men hiervoor gebruiken beschouwt, welke Veiligheidsaspecten: bijvoorbeeld extra aandacht voor cardiologische veiligheid Welke groepen 65+, vrouwen …) patiënten moeten onderzocht worden (bv. rokers, Welke interactiestudies moeten worden uitgevoerd

II. DE VERSCHILLENDE FASEN IN KLINISCH ONDERZOEK IV

Fase 1 Fase 2 Fase 3 Fase 4

III II. DE VERSCHILLENDE FASEN VAN KLINISCH ONDERZOEK

FASE 1: STUDIES MET GEZONDE VRIJWILLIGERS •

Deelnemers per studie: 20 - 100 gezonde vrijwilligers (M/V)

•

Doel: Vooral veiligheid



Bepalen van veiligheidsprofiel

  

Bepalen veilige dosering, veiligheidsmarges Farmacokinetiek en –dynamiek Doorgaans geen onderzoek naar doeltreffendheid

•

Locatie Veelal in ziekenhuis in speciale eenheid (met strikt geregelde setting)

•

Tijdsduur: ongeveer 18 maanden

•

Budget: 5% van de totale ontwikkelingskost = ongeveer 46 miljoen US dollar of 37 miljoen euro

Ref. Dr. P Corr, Science &nd Technology Pfizer, Zurich

III II. DE VERSCHILLENDE FASEN VAN KLINISCH ONDERZOEK

FASE 1: STUDIES MET GEZONDE VRIJWILLIGERS

Nieuwe stof heeft

±

60% kans om deze fase te overleven



Veiligheid Multifactorieel



Effici ëntie



Toxicologisch



Toedieningsvorm



Farmacokinetiek

 

Commercieel

Bron: CMR International, Centre for Medicines Research International, 2005 IIR Prod Meet CEL

III II. DE VERSCHILLENDE FASEN VAN KLINISCH ONDERZOEK

FASE 2: STUDIES MET KLEINE GROEPEN PATIËNTEN •

Deelnemers: 100 500 patiënten (M/V)

 

Profiel bepaald in het ontwikkelingsprogramma Studies worden voorgesteld aan de patiënt door de behandelende arts

•

Locatie: doorgaans in een ziekenhuis



Strikt gereglementeerde setting, onder medisch toezicht

•

Doel:



Onderzoek naar werkzaamheid en verder onderzoek veiligheid (toxicologie, bijwerkingen)

 

Opstellen van een eerste doseerschema Verder onderzoek van de farmacokinetiek en – dynamiek

Ref. Dr. P Corr, Science &nd Technology Pfizer, Zurich

II. DE VERSCHILLENDE FASEN VAN KLINISCH ONDERZOEK

FASE 2: STUDIES MET KLEINE GROEPEN PATIËNTEN • • •

Tijdsduur: ongeveer 18 maanden Budget: 10 % van de totale ontwikkelingskost= 85 miljoen US dollar of ongeveer 80 miljoen euro Evaluatie “proof of concept” III Doet de stof wat we dachten dat ze zou doen ? (bijvoorbeeld de bloeddruk verlagen) Klopt het theoretisch model ook met de werkelijkheid?

III II. DE VERSCHILLENDE FASEN VAN KLINISCH ONDERZOEK

FASE 2: STUDIES MET KLEINE GROEPEN PATIËNTEN

Nieuwe stof heeft +/- 50% kans om deze fase te overleven Multifactorieel

 

Veiligheid



Commercieel Effici ëntie



Toxicologisch

 

Farmacokinetiek

Bron: CMR International, Centre for Medicines Research International, 2005 IIR Prod Meet CEL

III II. DE VERSCHILLENDE FASEN VAN KLINISCH ONDERZOEK

• • • FASE 3: ONDERZOEK BIJ GROTERE GROEPEN PATIËNTEN • (“REAL-LIFE”- POPULATIE)

Deelnemers 500 10.000 patiënten Locatie In ziekenhuizen en ambulante praktijk Tijdsduur



2,5 tot 4 jaar (soms tot 7 jaar) Budget 11% van de totale ontwikkelingskost 102 miljoen US dollar of 84 miljoen euro

•

Doel Verder bevestigen van



Doeltreffendheid

   

Veiligheid Studie van bijwerkingen Statistische gegevens verzamelen als bevestiging van fase 2-resultaten Gegevens voor registratiedossiers

Ref. Dr. P Corr, Science &nd Technology Pfizer, Zurich

III II. DE VERSCHILLENDE FASEN VAN KLINISCH ONDERZOEK

FASE 3: ONDERZOEK BIJ GROTERE GROEPEN PATIËNTEN

Een nieuwe stof heeft 50 tot 90% kans om deze fase te overleven Multifactorieel

 

Veiligheid Effici ëntie

 Bron: CMR International, Centre for Medicines Research International, 2005 IIR Prod Meet CEL EFPIA, key messages. www.efpia.org



Commerciële aspecten

III III. WAT IS EEN KLINISCHE STUDIE ?

Enkele definities:

•

Definitie Klinisch Onderzoek:

Op een ethisch aanvaardbare manier wordt bij de mens, door middel van onderzoek, kennis verworven over een bepaalde ziekte en/of behandeling, een nieuwe diagnosetechniek, medische hulpmiddelen. Ook kan het hier gaan om zuiver epidemiologisch onderzoek. •

Definitie Klinische Studie

: dit is een vorm van wetenschappelijk onderzoek bij de mens waarbij doeltreffendheid, veiligheid en andere aspecten van één of meerdere behandelingen onderzocht worden. Een studie is een onderdeel van een klinisch onderzoeksprogramma.

III III. WAT IS EEN KLINISCHE STUDIE ?

• • • • • •

Goed om weten:

Elke studie vindt plaats onder strikt medisch toezicht (in een gespecialiseerde omgeving, ziekenhuis, huisartsenpraktijk, ...) Vooraleer een studie kan starten moet ze eerst worden goedgekeurd door een ethisch comité (zie verder bij module over veiligheid) Bij elke studie worden internationale richtlijnen gevolgd die de veiligheid van de deelnemer garanderen Iedereen die deelneemt aan een studie doet dit op vrijwillige basis en kan op elk ogenblik zijn deelname stopzetten, zonder opgave van reden Er zijn verschillende soorten van studies met een verschillende studieopzet mogelijk.

Gemiddeld worden er 30-80 studies gedaan voor de registratie

III III. WAT IS JUIST EEN KLINISCHE STUDIE ?

• •

Basiselementen:

Elke studie verloopt volgens een vooraf bepaald schema, volgens een zogenaamd

protocol

 Elke studie heeft zijn eigen protocol Alle gegevens worden minutieus genoteerd in een CRF (Case Report Form): een voorgedrukt invulboek waarin alle gegevens van een patiënt op anonieme wijze worden bijgehouden.   Elke patiënt in een studie heeft een eigen

CRF

Alle medische gegevens gecollecteerd bij bloedafnamen, RX foto’s, klinisch onderzoek … worden erin genoteerd    Elke medicatie-inname wordt exact genoteerd Alle bijwerkingen worden genoteerd Alle resultaten worden objectief genoteerd (bijvoorbeeld verbetering van pijn op een pijnschaal)

III III. WAT IS JUIST EEN KLINISCHE STUDIE ?

• • • • • • • DE GOUDEN STANDAARD: GERANDOMISEERDE GECONTROLEERDE STUDIE (RCT = RANDOMISED CONTROLED TRIAL) Deelnemers worden geselecteerd op basis van protocol: in - en exclusiecriteria Deelnemers krijgen informatie en geven toestemming (Informed Consent) Goedkeuring van de studie door een Ethisch Comité Gerandomiseerd en dubbelblind: zie verder Prospectief Twee groepen: meest eenvoudige voorbeeld groep A krijgt actief geneesmiddel, groep B krijgt placebo of referentie-medicatie Statistisch meest krachtige studie = de Rolls Royce van de klinische studies

III III. WAT IS JUIST EEN KLINISCHE STUDIE ?

De betekenis van « PLACEBO »

• • •

“de placebo”:

middel (capsule/tablet) dat eruitziet als een geneesmiddel maar waarin geen actieve stof aanwezig is.

placebo-effect:

Een effect (resultaat) dat bekomen wordt bij een behandeling die eigenlijk geen effect zou mogen hebben maar die toch resulteert in een bepaald effect en/of een positief resultaat.

de placebogroep

: de groep van patiënten die in een studie “ de placebo” toegediend krijgt.

III III. WAT IS JUIST EEN KLINISCHE STUDIE ?

De betekenis van « PLACEBO »

• Placebocontrole in een studie: een inactieve stof die wordt toegediend aan een controlegroep patiënten. De resultaten in de “placebo” groep worden vergeleken met de resultaten van de “actieve” groep.

Groep patiënten die placebo krijgt Groep patiënten die actief middel krijgt

III III. WAT IS JUIST EEN KLINISCHE STUDIE ?

De betekenis van « BLINDERING »

enkelblind open dubbelblind

III III. WAT IS JUIST EEN KLINISCHE STUDIE ?

De betekenis van “RANDOMISATIE”

behandelde groep controlegroep

IV. DE VERWERKING VAN DE STUDIERESULTATEN Noteren van de verzamelde gegevens in CRF’s III

III IV. DE VERWERKING VAN DE STUDIERESULTATEN

• Geheel van studiegegevens komt in gegevenbanken (data-bases):  Volledig geanonimiseerd  Volgens principe van “double entry” • Gevolgd door een statistische analyse • Presentatie eerste resultaten op internationale congressen • Publicaties & bekend maken van de resultaten via internet ( www.clinicaltrials.gov

& www.clinicalstudyresults.org

) • Meta-analyses

III V. DE INTERPRETATIE VAN KLINISCHE STUDIERESULTATEN

• Resultaten van één studie nooit alleenstaand bekijken, ze zijn een deel van een groter geheel • Een resultaat kan nooit als dusdanig worden geïnterpreteerd  moet steeds worden vergeleken  moet steeds in een brede context geplaatst worden • Vergelijking met andere studies (gehele studiepakket)

III V. DE INTERPRETATIE VAN KLINISCHE STUDIERESULTATEN:

SLEUTELELEMENTEN • • • • • • • • • •

De titel

> object, doel van de studie

De auteurs

> waarde, ernst van de studie

De introductie

> laat toe studie in bredere context te plaatsen

Methodologie

> hoe en op welke manier werden resultaten bekomen en gemeten, vergelijkbaarheid van de gegevens

Studieschema & evaluatiecriteria

> vooraf bepaald

Gebruikte statistische methode

> ook vooraf vastgelegd

De resultaten

> geen statistisch verschil of wel een statistisch verschil (significant of niet: P-waarde)

De discussie

> resultaten in een perspectief geplaatst

De conclusies

> resultaten in de volledig context besproken en geïnterpreteerd

Referenties

,

datum

van publicatie

III V. DE INTERPRETATIE VAN KLINISCHE STUDIERESULTATEN: STATISTISCHE BEGRIPPEN Hamvraag: Hoe bepalen we dat een verschil tussen twee groepen te wijten is aan een bepaalde behandeling en niet aan het toeval?

• α - risico: risico dat men heeft om een verschil aan de therapie toe te schrijven terwijl het eigenlijk toeval is. Mag niet worden overschreden (vooraf vastgelegd) • P- waarde: duidt aan dat het om een “significant” verschil gaat, dit wil zeggen een verschil tussen twee groepen dat niet enkel door toeval te verklaren is.

(p<0,05 = significant verschil).

 P = 0,05: 1 kans op 20 dat het verschil nog aan toeval te wijten is  P = 0,01: 1 kans op 100 dat het verschil aan toeval te wijten is

III VI. GEZONDHEIDSECONOMISCHE STUDIES of: Wat is gezondheid waard ? Financiën hebben grenzen, noden niet.

Wat is een gezondheidseconomische studie?

   Een vergelijking tussen verschillende behandelingsopties (bvb behandelen met geneesmiddel A, of met B, of niets doen of opereren) waarbij men naar het eindresultaat kijkt niet enkel op vlak van gezondheid maar ook op vlak van kosten Vraagstelling: welke keuze levert de meeste op per eenheid geïnvesteerd kapitaal?

“winst” qua gezondheid Rekening houdend met de reële kosten die een ziekte met zich meebrengt: hospitalisatie / huisartsbezoek / ziekteverlof / …

III VI. GEZONDHEIDSECONOMISCHE STUDIES

Een voorbeeld: vergelijking van nieuw geneesmiddel B met de reeds bestaande therapie A Reële kostprijs op de markt: B duurder dan A Kosten bijkomende therapie -Arts -Hospitaal -Chirurgie -Andere medicatie -Testen -… Netto resultaat: A duurder dan B

B A B A B A