Transcript Bortézomib - Publiclin

LE MYELOME
MULTIPLE
Coordinateur : Pr Philippe MOREAU
Rédacteurs : Dr Claire FABRE
Dr Murielle ROUSSEL
Dr Eric VOOG
SOMMAIRE
BIOLOGIE ET PHYSIOPATHOLOGIE
INDUCTION SUJET JEUNE
MAINTENANCE SUJET JEUNE
TRAITEMENT INITIAL ET MAINTENANCE SUJET ÂGE
RECHUTES NOUVELLES DROGUES ET NOUVELLES
ASSOCIATIONS
TAKE HOME MESSAGES
BIOLOGIE ET PHYSIOPATHOLOGIE
Rôle pronostique des miRNA ?
 Les miRNA sont de petits fragments d’ARN non codants
impliqués dans la régulation post-transcriptionnelle
(rôle important dans la croissance et la différenciation cellulaire).
 Le profil d’expression des miRNA des plasmocytes de 45 patients
d’un essai du HOVON a été comparé à 4 sujets sains.
 Le profil d’expression des miRNA est dérégulé et les patients
peuvent être répartis en 4 groupes
 MAIS :  pas de corrélation avec la cytogénétique
 pas de valeur pronostique
 Ne semble donc pas en mesure de se substituer
à la cytogénétique par FISH
S. Corthals et al., ASH 2010, # 302
Y a t-il un facteur moléculaire prédisposant à la neuropathie
périphérique (NP) induite par le bortézomib ?
 Étude menée chez 369 patients de l’essai VAD vs PAD (HOVON)
 Comparaison de :
 Polymorphisme nucléotidique de zones fonctionnelles sélectionnées
 GEP des plasmocytes malins purifiés
 NP précoce (> 1er cycle)
 « up-regulation » des gènes impliqués dans l’apoptose
 NP tardive (> 2ème cycle)
 « up-regulation » des gènes impliqués dans l’inflammation et la réparation
de l’ADN
 Vraisemblable interaction fonctionnelle entre le « contexte génétique »
du patient et le GEP des plasmocytes malins
 NP induite par la vincristine = gènes différents
 La NP du bortézomib repose donc sur plusieurs mécanismes moléculaires
A. Broyl et al., ASH 2010, # 304
Le profil d’expression génique (GEP) peut-il prédire la RC ?
 Étude (collaborative Boston/IFM) du GEP de 128 patients d’un
essai de 1ère ligne de l’IFM
(RC = 56%)
 Plasmocytes purifiés recueillis au diagnostic
 Multiples modèles mathématiques
 Le GEP seul ne permet pas de prédire la RC au traitement
 Plusieurs explications ?
 Epissage alternatif
 Régulation par les miRNA
 Modifications post-translationnelles…
SB. Amin et al., ASH 2010, # 306
Bonne nouvelle pour les fondamentalistes
 Un modèle murin unique a été créé permettant
de recréer un « environnement médullaire humain »
 Les applications sont nombreuses et exaltantes :
 Meilleure compréhension de la physiopathologie
de l’atteinte osseuse
 Mesure de l’efficacité de nouvelles thérapeutiques
RW. Groen et al., ASH 2010, # 981
INDUCTION SUJET JEUNE
Essai IFM 2008 : Intérêt du RVD en induction
et en consolidation (Phase II)
RVD x 3
Endoxan de recueil
Mel 200
RVD x 2
Rev x 1 an
 Revlimid® 25 mg/j J1 à 14 ; Velcade® 1,3 mg/m2 J1, 4, 8, 11 ; Dexaméthasone
40 mg à J1, 8, 11. Revlimid® en entretien : 10 mg/j (puis 15 mg si bonne
tolérance)
 Prophylaxie des complications thrombo-emboliques par aspirine et des
complications virales par valaciclovir
 Sont présentés les résultats de l’induction et de la consolidation (n : 31pts)
 Âge médian : 58 ans (33-65) ; ISS I/II/III : 16/10/5; t(4; 14) : 15% ; del 17p : 23%
 Neuropathie sensitive grade 1/2 n=21 (68%) ; induction n=17 (55%) ;
consolidation n= 4 (13%)
 Toxicités grade 3/4 : neutropénie 39%, neuropathie périphérique : 0
M. Roussel et al., ASH 2010, # 624
Essai IFM 2008 : Intérêt du RVD en induction
et en consolidation (Phase II)
Après Induction
Après ASCT
Après Consolidation
n
%
n
%
n
%
sCR
4
13
8
26
12
38
CR
3
10
3
10
3
10
7
23
11
36
15
48
12
39
10
32
11
36
19
62
21
68
26
84
10
32
7
23
3
10
29
94
28
91
29
94
SD
2
6
2
6
1
3
out of trial
0
1
3
1
3
total
31
31
100
31
100
CR+sCR
VGPR
≥ VGPR
PR
ORR
100
Donc :
 Faisabilité démontrée (en particulier peu de toxicité neurologique)
 Efficacité forte : 48% RC et 84% VGPR !!!
 Préfigure le prochain essai IFM sujets jeunes
M. Roussel et al., ASH 2010, # 624
Carfilzomib, Lénalidomide et Dexaméthasone – CRD
1ère ligne Phase I/II
 Carfilzomib : inhibiteur irréversible de protéasome avec meilleur
profil de tolérance (moins de neuropathies périphériques) par rapport
au bortézomib
 Carfilzomib (20 à 36 mg/m2 J1, 2, 8, 9, 15, 16) ; Rev (25 mg/j J1 à 21)
Dex (40/20 mg / semaine p.o. cycles 1-4/5-8). Reprise à J28.
Après 8 cycles, consolidation possible
 Si obtention d’une ≥ RP possibilité de cytaphérèse puis d’une
autogreffe après 4 cycles
 Résultats (N = 27 patients)
 Pas de toxicité neurologique. Toxicité hématologique modérée. MTD
non atteinte
 Après 8 cycles ≥ PR 100% ; ≥ VGPR 83% ; CR/nCR 67%
 Association prometteuse, à suivre
AJ. Jakubowiak et al., ASH 2010, # 862
Etude de Phase III PETHEMA/GEM sur le traitement d’induction
avant Autogreffe (ASCT) dans le Myélome Multiple : Supériorité
de VTD sur TD et VBMCP/VBAD plus Bortézomib
Design de l’étude :
Etude de phase III
randomisée
comparant 3 régimes
d’induction avant
autogreffe
MM De "novo" symptomatique < 65 ans
1ère randomisation
VBMCP/VBAD x 4
+
BORTEZOMIB x2 **
(QT+V)
THALIDOMIDE/
DEXAMETHASONE *
x6
(TD)
THAL/DEX */
BORTEZOMIB **
x6
(VTD)
ASCT (MEL200)
2nde randomisation
INTERFERON-α2b
THALIDOMIDE
THALIDOMIDE/BORTEZOMIB
* Thalidomide: 200 mg/j ; Dexaméthasone : 40 mg J1-4, J9-12
** Bortézomib : 1.3 mg/m2 J1,4,8, et J11
TD et VTD à 4 semaines d’intervalle
L. Rosiñol et al., ASH 2010, # 307
Etude de Phase III PETHEMA/GEM sur le traitement d’induction
avant Autogreffe (ASCT) dans le Myélome Multiple : Supériorité
de VTD sur TD et VBMCP/VBAD plus Bortézomib
Résultats :
QT + V
TD
VTD
14 %
35 %
VTD vs QT+V p=0.01
VTD vs TD
p=0.0001
24 %
46 %
VTD vs QT+V p=0.2
VTD vs TD p=0.004
24 %
40 %
12%
VTD vs TD p=0.02
94
70
90
38 mois
27 mois
Non atteinte
VTD vs TD vs QT+V
p=0.006
21%
RC à l’induction
38 %
RC post-autogreffe
Progression
Evénements indésirables
de grade 3-4
PFS (à 27 mois)
MM à cytogénétique défavorable
t(4;14), (t14;16), del 17p
RC
QT + V
TD
VTD
22 %
0%
35 %
VTD vs TD
p=0.002
VTD vs QT+V p=0.02
 Cette étude montre la supériorité du régime d’induction par VTD en termes de RC avant et après
autogreffe, en PFS
 Le bénéfice s’observe aussi chez les patients à cytogénétique défavorable
L. Rosiñol et al., ASH 2010, # 307
VTD vs TD en induction et consolidation avant et après double
Autogreffe : Résultats de l’étude du GIMEMA
Randomisation
n = 236
n = 238
Induction (3 cycles tous les 21 jours)
Induction (3 cycles tous les 21 jours)
Bortézomib-Thal-Dex (VTD)
Thal-Dex (TD)
mg/m2
V 1.3
J1, 4, 8, 11
T 200 mg/j
D 320 mg/cycle
T 200 mg/jour
D 320 mg/cycle
Double ASCT
Consolidation (2 cycles de 35 jours)
Bortézomib-Thal-Dex (VTD)
V 1.3 mg/m2 1 fois/semaine
T 100 mg/d de J1 à J70
D 320 mg/cycle
Consolidation (2 cycles de 35 jours)
Thal-Dex
T 100 mg/j de J1 à J70
D 320 mg/cycle
Maintenance : Dex
M. Cavo et al., ASH 2010, # 42
VTD vs TD en induction et consolidation avant et après double
Autogreffe : Résultats de l’étude du GIMEMA
VTD
(n=236)
Efficacité
TD (n=238)
Induction
≥ nCR
31%
11%
HDM 1
≥ nCR
52%
31%
HDM 2
≥ nCR
55%
41%
Consolidation
≥ nCR
62%

Effets indésirables non hématologiques
de Grade 3/4 lors de la consolidation
45%
Efficacité
VTD
(n=165)
TD
(n=165)
p
Evénements indésirables tous
Grade 3 ou 4
18 (10.9)
17 (10.3)
0.85
Evénements indésirables non
hématologiques tous Grade 3 ou 4
14 (8.5)
16 (9.7)
0.70
Evénement Gastro-intestinal (hors
constipation)
3 (1.8)
1 (0.6)
0.31
Neuropathies Périphériques
2 (1.2)
0
0.15
Infections (hors zona)
3 (1.8)
7 (4.2)
0.19
Zona
1 (0.6)
1 (0.6)
1.00
Rash cutané
1 (0.6)
1 (0.6)
1.00
TVP
1 (0.6)
1 (0.6)
1.00
Bonne faisabilité de la consolidation VTD sans toxicité
majeure avec 11% d’EI de grade 3/4
M. Cavo et al., ASH 2010, # 42
VTD vs TD en induction et consolidation avant et après double
Autogreffe : Résultats de l’étude du GIMEMA
Survie sans Progression - Suivi médian 36 mois
100
37% réduction relative du risque de
progression ou décés dans le bras
VTD
100
80
40
HR 0.63 [CI:0.45-0.88]
p = 0.0061
20
Probabilité
à 3 ans (%)
TD
VTD : 68
TD : 56
p=0.0057
0
6
12
Probabilité de survie
avec progression
VTD
60
0
t(4;14)-negative
80
60
20
0
18
24
Mois
30
36
42
48
t(4;14)-positive
40
p=0.6
0
6
12
18
24
Mois
30
36
42
48
 PFS améliorée dans le groupe VTD, pour patients avec anomalies
cytogénétiques (del13, t(4;14), del17)
 Mauvais pronostic de la t(4.14) gommé ?
 Pas de différence de survie entre les 2 bras (poids du rattrapage)
M. Cavo et al., ASH 2010, # 42
Evaluation de la rémission moléculaire après consolidation par VTD ou VD
(GIMEMA) ; sous-analyse de l’essai VTD vs VD, Cavo Lancet 2010dec3
VTD
autogreffe
VTD x 2
VD
autogreffe
VD x 2
R
 Inclusion
 Patients en CR ou nCR avant la consolidation
 Présence d’un réarrangement des chaînes lourdes dans les plasmocytes (au
diagnostic)
 Évaluation de la maladie résiduelle par PCR qualitative et quantitative à J0
et 70 de la consolidation (réarrangement IgH)
VTD (N = 35)
VD (N = 32)
MRD non détectable à J0
39%
31%
MRD non détectable à J70
64%
48%
PCR quantitative
- 5 log
- 1 log
RC moléculaire
45,5%
37,5%
 La consolidation par VTD réduit la maladie résiduelle / VD
 L’obtention d’une RC moléculaire augmente la PFS
C. Terragna et al., ASH 2010, # 861
Induction à base de Bortézomib : impact dans le Myélome
Multiple de haut risque cytogénétique au diagnostic
 Quel est l’impact d’un traitement d’induction à base de bortézomib dans des
myélomes de haut risque cytogénétique au diagnostic ?
218 patients
5 cycles VTD
Design de l’étude :
Myélome multiple
au diagnostic,
données de
cytogénétiques (FISH)
disponibles dans
100 % des cas
181 patients
9 cycles VMP
191 patients
9 cycles VMPT
Traitement à base de bortézomib
590 patients
Stratification des patients en fonction
du risque cytogénétique
Pas d’anomalies
cytogénétiques
Del(13q)
seule
T(4;14)del(17p)
261 pts (44%)
175 pts (30%)
154 pts (26%)
T(4;14)±del(13q)
Del(17p)±del(13q)
84 (14%)
54 (9%)
T(4;14)±del(17p)
±del(13q)
16 (3%)
M. Cavo et al., ASH 2010, # 781
Induction à base de Bortézomib : impact dans le Myélome
Multiple de haut risque cytogénétique au diagnostic
PFS des patients stratifiés selon les
anomalies cytogénétiques
PFS des patients stratifiés selon les anomalies
cytogénétiques de haut risque
% à 34 mois
1.0
0.8
0.8
0.6
0.6
PFS
PFS
1.0
0.4
t(4;14)
del(13q)
both
60*
49
24*
0.4
% à 40 mois
Pas d’anom.
del(13q) seule
t(4;14)±del(17p)
0.2
53
54
47
0.2
0.0
* p=0.0008
0.0
0
12
24
36
mois
48
60
0
12
24
36
mois
48
60

N’ont pas d’effet adverse sur la survie :
 del 13q isolée
 del 17p isolée

Ont un pronostic très péjoratif sur la survie : t(4;14) et del17p associées
M. Cavo et al., ASH 2010, # 781
Induction à base de Bortézomib : impact dans le Myélome
Multiple de haut risque cytogénétique au diagnostic
PFS des patients à haut risque cytogénétique randomisés selon le traitement
1.0
1.0
t(4;14) ± del(17p)
0.8
0.8
0.6
0.6
PFS
PFS
t(4;14) ± del(17p)
0.4
0.4
% à 33 mois
0.2
VTD
TD
68
40
0.0
0

12
24
36
mois
% à 33 mois
0.2
p=0.007
48
60
VMPT
VMP
46
39
0.0
0
12
24
36
mois
48
60
La survie n’est pas impactée par le pronostic défavorable de la t(4;14)
 On s’achemine vers un traitement « sur mesure » avec une induction
(tri ou quadrithérapie) adaptée au risque cytogénétique du patient
M. Cavo et al., ASH 2010, # 781
MAINTENANCE SUJET JEUNE
Maintenance par Lénalidomide après transplantation dans le
Myélome : Analyse finale IFM 2005-02.
 La rechute post-autogreffe est liée à la persistance de la maladie résiduelle
 Utiliser en maintenance les nouveaux IMiDs apparaît intéressant à tester, la
thalidomide n'ayant pas fait la preuve d'un gain en survie.
Design de l’étude :  Etude de phase III randomisée contre placebo
 614 patients inclus
Patients < 65 ans, sans progression de la maladie, ≤ 6 mois après
ASCT en 1ère ligne
Randomisation : stratification selon β2M, del13, VGPR
Consolidation :
Lénalidomide seul 25 mg/j p.o.
J1-21 tous les 28 jours pdt 2 mois
Bras A :
Placebo (n=307)
Bras B :
Lénalidomide (n=307)
jusqu’à rechute
10-15 mg/j jusqu’à rechute
 Levée d’aveugle en cours d’étude car supériorité en PFS du bras B
 Suivi médian 34 mois depuis la randomisation, 44 mois depuis le diagnostic
M. Attal et al., ASH 2010, # 310
Maintenance par Lénalidomide après transplantation dans le
Myélome : Analyse finale IFM 2005-02.
Bras A (n = 307)
Lénalidomide
Bras B (n = 307)
Placebo
Meilleure réponse
CR (IF -)
 VGPR
25 %
76 %
23 %
71 %
Effets secondaires de grade 3-4
Neutropénie/neutropénie fébrile
Thrombose veineuse
Neuropathies périphériques
43 %
2%
0.7 %
14 %
0%
0.3 %
Interruption du traitement pour effet secondaire
21 %
15 %
Maintenance
PFS à la randomisation
1.00
Placebo
1.00
0.75
Placebo
(n=307)
0.50
0.25
0.25
Suivi médian : 34 mois après randomisation,
44 mois après le diagnostic
0
6
12
18
Lénalidomide
0.50
p < 10-8
0
NS
OS après randomisation
Lénalidomide
(n=307)
0.75
p = 0.5
p = 0.13
24
30
36
42
0
0
6
12
18
24
30
36
42
M. Attal et al., ASH 2010, # 310
Maintenance par Lénalidomide après transplantation dans le
Myélome : Analyse finale IFM 2005-02.
 Le lénalidomide en consolidation pendant 2 mois améliore significativement
les taux et la qualité de réponses (p< 0.0001)
 Le lénalidomide en maintenance améliore considérablement la PFS (p< 10-8), sans
amélioration du taux de réponse : il s’agit d’un vrai effet de maintenance et non de
conso, comme observé avec le thalidomide
 Le bénéfice en PFS s’observe dans tous les groupes de risque
(ß2-microglobuline < ou > 3 mg/L ; cytogénétique del13 + ou – et réponse postautogreffe CR/VGPR vs non CR/VGPR)
 En analyse multivariée, les facteurs prédictifs de PFS sont :
 La maintenance par lénalidomide (p< 10-7)
 La qualité de la réponse post-consolidation (p< 0.001)
 Sur la base de l’étude IFM 2005-02 , la question d’instaurer systématiquement un
traitement de maintenance post-autogreffe peut se poser (!! Hors AMM pour l’instant)
 C’est un traitement bien toléré, qui réduit le risque de progression de 50 %
 Avec un suivi plus long, on attend de voir le bénéfice sur la survie globale
Références : ASCO 2010 (Abstract 8018)
M. Attal et al., ASH 2010, # 310
La maintenance par Lénalidomide au long cours améliore
la PFS des patients avec MM de haut risque cytogénétique
(IFM 2005 02)

488 patients inclus dans le protocole IFM 2005 02 étaient analysables
au diagnostic pour del 13, t(4;14) et del(17p) ; del 13 retrouvée chez
45% des patients, t(4;14) chez 13,3% des patients et del(17p) (dans
au moins 60% des plasmocytes) chez 6,6% des patients.

PFS médiane (à partir de la date de randomisation) :
 del 13 = 20 mois dans le bras placebo vs 36 mois dans le bras lénalidomide,
p<0.001
 t(4;14) =15 mois dans le bras placebo vs 27 mois dans le bras lénalidomide,
p<0.04
 del(17p) =14 mois dans le bras placebo vs 29 mois dans le bras lénalidomide,
p<0.02
H. Avet-Loiseau et al., ASH 2010, # 1944
IFM 2005-02 : PFS globale
PFS pour les patients del(13)
1.00
1.00
Lénalidomide
0.75
0.75
0.50
0.50
0.25
Placebo
p<0.0001
0.00
Lénalidomide
0.25
p<0.001
Placebo
0.00
0
6
12
18
24
30
36
42
0
PFS pour les patients del(17p) > 60%
1.00
6
12
18
24
30
36
42
PFS pour les patients t(4;14)
1.00
0.75
Lénalidomide
0.75
0.50
0.50
0.25
0.25
p<0.02
Lénalidomide
Placebo
0.00
Placebo
p<0.04
0.00
0
6
12
18
24
30
36
42
0
6
12
18
24
30
36
42
 La maintenance par lénalidomide au long cours améliore la PFS
des patients avec MM de haut risque cytogénétique (IFM 2005 02)
H. Avet-Loiseau et al., ASH 2010, # 1944
Maintenance par Lénalidomide vs placebo :
Essai de phase III CALGB 100104
Evaluation 90-100 jours post-autogreffe
Inclusion
Randomisation
Placebo
Stade I-III < 70 ans
Au moins 2 cycles d’induction
Maladie stable au minimum
 1 an après début du traitement
2 x 106 CD34 cells/kg
Mel 200 +
Autogreffe
CR
PR
SD
Lénalidomide
10 mg/j avec ↑↓ (5-15 mg)
Stratification selon β2M au diagnostic ET utilisation d’Imids en induction
 568 patients inclus entre 04/2005 et 07/2009 dans 47 centres, 554 patients avec données complètes
 Levée d’aveugle en 12/2009 car objectif principal atteint avec 33% événements requis
460 patients analysés pour cette 3ème analyse intermédiaire : 231 patients dans le bras LEN
vs 229 dans le bras Placebo,
 74% des patients ont reçu du lénalidomide ou du thalidomide avant l’inclusion
PL. McCarthy et al., ASH 2010, # 37
Maintenance par Lénalidomide vs placebo :
Essai de phase III CALGB 100104
Temps jusqu’à Progression
1,0
TTP médian : 42,3 mois
Probabilité
0,8
0,6
Décès : 19 patients dans le
bras LEN vs 28 patients dans
le bras Placebo, p=0,13
HR 0,39 (95% CI,0,27-0,56)
p < 0.0001
0,4
Suivi médian 17,5 mois
0,2
Lénalidomide (n=46/231)
Placebo (n=95/229)
0,0
0
500
1000
1500
Délai depuis autogreffe (j)
 En nov. 2010, 122 patients du bras LEN sont toujours sous traitement
PL. McCarthy et al., ASH 2010, # 37
Maintenance par Lénalidomide vs placebo :
Essai de phase III CALGB 100104
Survie globale
1,0
86 patients du bras Placebo
ont reçu secondairement
le Lénalidomide
Probabilité
0,8
0,6
Suivi médian 17,5 mois
Lénalidomide (n=13/231)
0,4
Placebo (n=24/229)
0,2
p non significatif
0,0
0
500
1000
1500
Délai depuis autogreffe (j)
 A noter, 24 seconds cancers : 15 dans le bras LEN (6 bras Placebo)
dont 3 LAM/MDS, 1 LAL et 1 MH
PL. McCarthy et al., ASH 2010, # 37
Maintenance par Lénalidomide vs placebo :
Essai de phase III CALGB 100104

Tolérance et toxicités : 405 patients analysés
Toxicités hématologiques :
 Grade 3/4: 45% pour le bras LEN vs 11% pour le bras Placebo, p<0.0001
Thrombopénie Grade 3-5 (13% vs 4%, p=0.0009), neutropénie Grade 3-5
(43% vs 9%, p<0.0001), anémie Grade 3-5 (4% vs 1%, p=0.0629)
Toxicités non hématologiques :
 Grade 3/5 : 33% pour le bras LEN vs 25% pour le bras Placebo,
Fatigue Grade 3-5 (5% vs 4%, p=0.4736), neutropénie fébrile Grade 3-5
(6% vs 2%, p=0.0329), infections autres Grade 3-5 (16% vs 5%, p=0.0012)

Taux d‘arrêt du traitement (en dehors des progressions)
 dû aux EI : 27/231 (12%) dans le bras LEN vs 2/208 (1%), dans le bras Placebo
 pour autres raisons : (20%, 46/231 dans le bras LEN vs 7%, 14/208 dans le bras
Placebo
PL. McCarthy et al., ASH 2010, # 37
PAD vs VAD suivi de Melphalan forte dose et maintenance
par Bortézomib ou Thalidomide : Essai randomisé de phase III
HOVON-65/GMMG-HD4
800 patients
MM Stade II ou III, Age 18–65
Randomisation
3 x VAD
3 x PAD
CAD + GCSF
CAD + GCSF
MEL 200 + PBSCT
MEL 200 + PBSCT
Pour les patients allemands  PR
MEL 200 + PBSCT
Thalidomide
50 mg/jour
pendant 2 ans
Allogreffe
Pour les patients allemands  PR
MEL 200 + PBSCT
Bortézomib
1.3 mg/m2/2 semaines
pendant 2 ans
P. Sonneveld et al., ASH 2010, # 40
PAD vs VAD suivi de Melphalan forte dose et maintenance
par Bortézomib ou Thalidomide : Essai randomisé de phase III
HOVON-65/GMMG-HD4
Présentation axée sur les résultats de la maintenance
Taux de réponse
Réponses
A=VAD
B=PAD
15%
36%
30%
61%
34%
55%
49%
76%
SD à PR
4%
1%
< VGPR à VGPR
13%
11%
< nCR à nRC
12%
13%
< RC à RC
10%
12%
Post HDM1
CR+nCR
≥ VGPR
Per protocole
CR+nCR
≥ VGPR
Amélioration des réponses
P. Sonneveld et al., ASH 2010, # 40
PAD vs VAD suivi de Melphalan forte dose et maintenance
par Bortézomib ou Thalidomide : Essai randomisé de phase III
HOVON-65/GMMG-HD4
Faisabilité maintenance :
Bras A, 64% ont reçu la maintenance prévu dont 29% pendant 2 ans,
71% ont arrêté majoritairement pour toxicité (29%), progression (34%)
Bras B, 56% ont reçu la maintenance prévue dont 49% pendant 2 ans,
51% ont arrêté majoritairement pour progression (35%) et SEULEMENT 9% toxicité
Effets secondaires G2-4
A
B
Neuropathie périphérique 2/4
41%
23%
Infections
53%
64%
Troubles digestifs
17%
23%
Landmark analysis de l’impact de la maintenance après le dernier traitement
intensif : Bénéfice de bortézomib vs thalidomide, p = 0.08, donc tendance
seulement !!
P. Sonneveld et al., ASH 2010, # 40
PAD vs VAD suivi de Melphalan forte dose et maintenance
par Bortézomib ou Thalidomide : Essai randomisé de phase III
HOVON-65/GMMG-HD4
Suivi médian 40 mois
PFS à partir de la dernière autogreffe
OS à 36 mois : 70% vs 78%
HR = 0.82 (0.66-1.02), p=0.08
100
100
B : Bortézomib
75
50
Pourcentage cumulé
Pourcentage cumulé
B : PAD-Vel
A : Thal
25
A VAD
B PAD
N
F
282 171
303 165
75
A : VAD-T
50
HR = 0.73 (0.56-0.96), p=0.02
25
A VAD
B PAD
0
N
F
373 120
371 93
0
0
At risk
A VAD 292
B PAD 303
12
24
36
215
257
138
167
53
50
mois
48
8
12
At risk 0
A VAD 373
B PAD 371
12
24
36
320
336
290
306
174
191
mois
48
63
79
 Amélioration de la PFS et OS dans les sous-groupes de mauvais pronostic
par le bortézomib : insuffisance rénale, t4;14 et del 17p
P. Sonneveld et al., ASH 2010, # 40
Le Bortézomib améliore le pronostic des Myélomes avec
gain du 1q21 et t(4; 14) : Essai HOVON-65/GMMG-HD4
R
VAD x 3 – autogreffe – entretien par thal 50 mg/j x 2 ans
PAD x 3 – autogreffe – entretien par bortézomib x 2 ans
VAD (N = 127)
PAD (N = 131)
12%
16,3%
33,1%
6,4%
13,4%
34,4%
PFS (mois)
t (4; 14)
Pas de t (4; 14)
gain 1q21
pas de gain 1q21
18
36
22
41
36
40
30
41
OS (à 3 ans)
t (4; 14)
pas de t (4; 14)
gain 1q21
pas de gain 1q21
39%
79%
59%
-
76%
87%
83%
-
del 17p
t(4; 14)
gain 1q21
NB : effet possiblement favorable du bortézomib sur la SSP des patients avec del 17p mais pas assez de patients
H. Goldschmidt et al., ASH 2010, # 305
Maintenance post greffe par Thalidomide et Prednisone :
Protocole NCIC CTG MY.10

332 patients randomisés, âge médian 58 ans, 2 bras équilibrés

Objectif principal : OS

Objectifs secondaires : PFS, qualité de vie(QoL), toxicités et incidence de TVP.
Inclusion
Randomisation dans les 30 à 100 j
Surveillance
Stade I-III < 70 ans
Maladie stable au minimum
 1 an après début
du traitement
Mel 200 +
Autogreffe
CR
PR
SD
Thalidomide 200 mg/j
Prednisone 50 mg
1 jour sur 2
Jusqu’à progression
ou 4 ans
Stratification selon âge (<ou> 60 ans) ET réponse post -greffe (RC ou non)
AK. Stewart et al., ASH 2010, # 39
Maintenance post greffe par Thalidomide et Prednisone :
Protocole NCIC CTG MY.10
Suivi médian 4 ans
PFS
100
OS
100
Thalidomide/prednisone
Observation
80
80
60
60
40
40
HR = 1.81
p < 0.0001
20
HR = 1.29
p = 0.18
Thalidomide/prednisone
Observation
20
0
0
0
10
20
30
40
50
60
70
80
0
10
20
30
40
50
60
70
80
166
166
139
124
96
60
62
31
43
18
23
11
11
7
7
2
2
0
166
166
158
156
125
122
95
86
74
64
53
44
28
27
13
14
2
1
Temps
PFS médiane 28 vs 17 mois
à 4 ans, 32% vs 14%
Temps à partir de la randomisation (mois)
OS médiane non atteinte vs 5 ans
à 4 ans, 68% vs 60%
50 décès dans le bras T/P vs 61 dans le bras observation
OS médiane similaire à la rechute grâce au rattrapage
 Pas d’impact de la RC ni de l’âge mais seulement 14% de RC post-greffe
AK. Stewart et al., ASH 2010, # 39
Maintenance post greffe par Thalidomide et Prednisone :
Protocole NCIC CTG MY.10
OS après la rechute
100
Median Thal/pred = 27,7 mois
Median Observation = 34,1 mois
80
Traitement reçus à la rechute :
LEN 39% vs 34%,
THAL 13% vs 22%,
60
%
BOR 50% vs 46%
40
20
0
0
10
30
40
60
70
97
122
54
84
33
55
20
37
10
18
1
8
Mois à partir de la date de progression
AK. Stewart et al., ASH 2010, # 39
Maintenance post greffe par Thalidomide et Prednisone :
Protocole NCIC CTG MY.10
Toxicités non hématologiques
Grade 3/4
T/P
Qualité de vie
observ
Aggravation
Neuropathie
périphérique
10%
1%
TVP
7%
0
Fatigue
7%
T/P
observ
physique
34%
21%
Cognitif
54%
41%
Global
40%
26%
2

157/166 patients ont diminué le THAL en médiane à 3,5 mois

134/166 patients ont arrêté le THAL en médiane à 16 mois
 Entretien par thalidomide améliore la PFS, mais pas la
survie, et altère qualité de vie
AK. Stewart et al., ASH 2010, # 39
Lénalidomide Plus Dexaméthasone suivi d’une autogreffe
précoce, sous-analyse de l’ ECOG E4A03 Randomized

Etude post hoc, rétrospective, de la survie globale (OS) par groupes d’âge,
stratifiée sur greffe précoce (après 4 cycles) ou non, des patients inclus dans
l’essai lénalidomide + fortes doses de Dexaméthasone (LD) vs Lénalidomide +
faibles doses de Dexaméthasone (Ld)

Du fait des effectifs , focus sur les moins de 65 ans
Evolution chez les patients Age <65 ans
Survie sans progression
1.0
Probabilité
 Chez les patients de
moins de 65 ans,
l’autogreffe précoce
après traitement
d’induction par Len-Dex
donne des résultats
supérieurs
à autogreffe retardée
PFS HR 0,5 (0,30-0,84),
p= 0,009
Survie globale
OS HR 0,47 (0,22-1,01),
p= 0,054
1.0
0.8
0.8
0.6
0.6
0.4
0.4
Log rank test Chi2 = 2.188 (p>0.139)
0.2
Log rank test Chi2 = 6.971 (p>0.008)
Early SCT Non (n=131) 37.72 (24.74, NA)
Early SCT Oui (n=64) NA (NA, NA)
0.0
0.2
Early SCT Non (n=141)
Early SCT Oui (n=68)
0.0
0
Early SCT Non
(n=131)
Early SCT Oui
(n=64)
12
24
Mois
36
48
94
43
18
0
55
38
4
0
0
12
Early SCT Non 132
(n=131)
Early SCT Oui 58
(n=68)
24
36
48
122
52
0
64
34
0
D. Siegel, ASH 2010, # 38
Autogreffe en tandem avec ou sans maintenance versus
autogreffe puis allogreffe non myéloablative (auto-allo)
génoidentique dans le myélome de haut risque : Résultats de
l’essai BMT-CTN 0102
Design de l’étude :
 Etude de phase III multicentrique
 Myélome de haut risque (ß2-microglobuline ≥ 4 mg/l et del 13+)
 Randomisation entre :
 Tandem auto-auto (Melphalan 200 mg/m²) +/- Maintenance
(Thalidomide-Dexaméthasone)
 Autogreffe (Melphalan 200 mg/m²) + Mini-allogreffe géno-identique HLA
identique (TBI 2 Gy)
 710 patients inclus (43 centres USA) dont 85 à haut risque
EA. Stadtmauer et al., ASH 2010, # 526
Autogreffe en tandem avec ou sans maintenance versus
autogreffe puis allogreffe non myéloablative (auto-allo)
génoidentique dans le myélome de haut risque : Résultats de
l’essai BMT-CTN 0102
Compliance à la 2ème greffe
Bras Auto-Auto
(n=48)
Bras Auto-mini-allo
(n=37)
65 %
78 %
p
Toxicité - Morbidité
TRM
8%
20 %
aGVHD grade III-IV
9%
cGVHD
48 %
p=0.3
Survie - Progression
PFS (à 3 ans)
33 %
40 %
p=0.74
OS (à 3 ans)
67 %
59 %
p=0.46
Progression
53 %
33 %
p=0.09
Réponse
Réponse (à J56 après la 2ème greffe)
57 %  VGPR
37 % CR et nCR
48 %  VGPR
41 % CR et nCR
 Pas de bénéfice en survie ni en PFS avec un tandem auto-mini-allogreffe dans les
myélomes de haut risque (ß2-microglobuline, del 13)
EA. Stadtmauer et al., ASH 2010, # 526
Double autogreffe avec ou sans maintenance vs auto-mini
allogreffe chez les patients à risque standard : Résultats du
protocole BMT CTN 0102





Patients standards i.e pas de del 13 en cytogénétique et β2M < 4
436 pts bras double auto vs 189 bras auto-mini allo en réponse identique avant la 1ère greffe
366/436 patients ont reçu la 2nde greffe et 156/189 la mini allo
Conditionnement allo TBI 2 Gy, prophylaxie de la GVH par CsA et MMF
Résultats habituels : pas de différence d’efficacité mais une toxicité accrue (26% d’ aGVH II-IV
et 47% de cGVH à 1 an)
Progression/Rechute
100
Treatment-related Mortality
100
p = 0.41
90
90
80
80
70
70
Auto/Auto, 46% à 3 ans
60
60
50
50
40
40
30
30
20
20
Auto/Allo, 40% à 3 ans
10
p < 0.001
0
Auto/Auto, 4% à 3 ans
Auto/Allo, 12% à 3 ans
10
0
0
6
12
18
24
Mois
30
36
42
48
0
6
Mois
12
18
24
30
36
42
48
A. Krishnan et al., ASH 2010, # 41
MM indolent à haut risque de progression : étude multicentrique
randomisée de phase III, de l’association Lénalidomide-Dexaméthasone
en traitement d’induction suivi d’une maintenance par Len seul
vs surveillance

Myélome Multiple indolent à haut risque de progression en MM symptomatique (>50% à 2
ans) ≥ 10% de plasmocytes médullaires, pic monoclonal >30g/L, >95% de plasmocytes
anormaux en immuno-phénotypage, ou un ratio anormal de FLC.

Essai de phase III, randomisant Len-dex en induction (9 cycles de 21 jours à 25 mg
+ dexaméthasone 20 mg/j 4 jours J1-4 et 12-15) puis Len seul (10 mg 3 semaines sur 4
tous les mois) en maintenance jusqu’à progression vs surveillance.
 Objectif principal :
Allongement du temps jusqu’à progression (TTP) 124 patients recrutés entre 10/2006
et 06/2010, 118 évaluables pour cette 2nde analyse intermédiaire.
LEN-Dex
n=57
SURV
n=61
61 (39-89)
65 (42-80)
Plasmocytose médullaire, %
20
21
Pic monoclonal, g/l
32
30
42/11/5/3
36/14/5/9
9 (1-60)
6 (1-60)
Age
Del13/t(4;14)/t(14;16)/del 17p, %
Temps à partir du diagnostic,
mois

Nombre de cycles induction,
médiane n=4 (range 1-9), durée de la maintenance,
médiane = 8 mois (range 1-15)

Taux de réponse en ITT (bras LEN) :
Induction ORR=75% dont 51% RP, 12% VGPR,
5% RC et 7% sRC
si 9 cycles induction, n=33 : 15% VGPR, 9% RC
et 9% sRC
 Après la maintenance, n=32 : 6 patients améliorent
leur réponse
MV. Mateos et al., ASH 2010, # 1935
MM indolent à haut risque de progression : étude multicentrique
randomisée de phase III, de l’association Lénalidomide-Dexaméthasone
en traitement d’induction suivi d’une maintenance par Len seul
vs surveillance

Suivi médian de 16 mois (range : 1-33)
 4 progressions dans le bras LEN (+ 8 progressions biologiques contrôlées par le LEN)
vs 21 dans le bras SURV (11 progressions osseuses)
Temps jusqu’à progression (n=118)
Suivi médian : 16 mois (1-33)

1 patient  Arrêt après le 1er cycle
1 patient  Arrêt après le 8ème cycle
1.0
 Pas de différence de survie
avec 1 décès dans le bras LEN
vs 2 dans le bras SURV
2 patients  Progressions
symptomatiques
0.8
Len-dex

0.6
0.4
Sans traitement
TTP médian : 25 mois
0.2
HR: 6.7 95%IC(2.3-19,9) ; p<0,0001
0.00
0
10
20
30
Mois après inclusion
40
TTP médian : 25 mois
dans le bras SURV vs non atteint
dans le bras LEN (p<0.0001)
En termes de toxicités, pas d’EI gr. 4 :
 anémie gr. 3 : 2%, fatigue gr. 3 : 7%,
rash gr. 3 : 2%, TVP 6%
 Un traitement précoce par Len Dex
retarde certes la progression en
myélome symptomatique mais
modifie t’il la survie ? Suivi médian
trop court
MV. Mateos et al., ASH 2010, # 1935
TRAITEMENT INITIAL ET
MAINTENANCE SUJET ÂGÉ
Phase III testant différents schémas d’induction comportant du
Bortézomib suivi d’un entretien par Bortézomib (sujets ≥ 65 ans)
VD : Vel (1,3 mg/m2) Dex X 8
R
Puis bortézomib
(1,6 mg/m2)
hebdo. X 5 semaines
VTD : Vel (1,3 mg/m2) Thal (100 mg) Dex X 8
VMP : Vel (1,3 mg/m2) Mel Pred X 8
%
Vel dex N = 100
Vel Thal dex N = 100
Vel Mel pred N = 100
Induction
Entretien
Induction
Entretien
Induction
Entretien
ORR
68
71
78
79
71
73
CR + nCR
24
31
36
38
31
34
≥ VGPR
36
39
44
47
40
44
PFS (mois)
Neuropathie
G≥3
13,8
15
5
18,4
26
6
17,3
20
2
 L’entretien par bortézomib semble améliorer la réponse mais au prix
d’une toxicité neurologique importante
 Il n’y avait pas de bras comparateur pour la maintenance
R. Niesvizky et al., ASH 2010, # 619
Phase III testant MP ± Rev suivi d’un entretien par Rev
chez les patients > 65 ans (essai MM 015). Analyse intermed.
MP x 9 puis placebo jusqu’à progression = MP
MP Rev (10 mg/j J1-21) puis placebo jusqu’à prog = MPR
R
MP Rev (10 mg/j) puis Rev (10 mg/j J1-21) jusqu’à prog = MPR-R
MP, n = 154
MPR, n = 153
MPR-R, n = 152
CR
4%
16%
16%
≥ VGPR
12%
33%
32%
13
14
31
PFS (mois)*
• Quelque soit ISS, β 2M, clairance créat., âge
• Bénéfice plus marqué chez les pts de 65-75 ans ++
• Pas de différence de Survie globale

L’entretien par Rev (par rapport à MP Rev)
 diminue de 69% (HR 0.314 ; p< 0.001) le risque de rechute, quelque soit la réponse à l’induction
 Ne modifie pas la durée de la réponse à une 2 ème ligne en cas de rechute
 À une tolérance acceptable
A. Palumbo et al., ASH 2010, # 622
Phase III testant MP ± Rev suivi d’un entretien par Rev
chez les patients > 65 ans (essai MM 015). Analyse intermed.

Survie sans progression tous patients : 60% de réduction du risque
de progression
Survie sans progression tous patients
PFS Médiane
100
Patients (%)
75
MPR -R
31 mois
MPR
14 mois
MP
13 mois
50
HR 0.398
p < 0.0000001
25
HR 0.804
p = 0.153
0
0
5
10
15
20
25
30
35
40
Temps (mois)
Suivi médian 24 mois
*Analyse basée sur des données jusqu’à Mai 2010
A. Palumbo et al., ASH 2010, # 622
1
Phase III testant MP ± Rev suivi d’un entretien par Rev
chez les patients > 65 ans (essai MM 015). Analyse intermed.
 Analyse de Landmark : 69% de réduction du risque de progression
Analyse de Landmark
MPR
Lénalidomide en traitement continu
100
MPR-R
MPR
Patients (%)
75
HR 0.314
50
p < 0.001
25
0
0
Cycle 10
5
10
15
20
25
30
Temps (mois)
A. Palumbo et al., ASH 2010, # 622
1
Phase III testant MP ± Rev suivi d’un entretien par Rev
chez les patients > 65 ans (essai MM 015). Analyse intermed.
 L’entretien par lénalidomide, dans un schéma MPR
puis R :
 diminue de 69% (HR 0.314 ; p< 0.001) le risque
de rechute, quelle que soit la réponse à l’induction, quel
que soit l’âge
 Ne modifie pas la durée de la réponse à une 2ème
ligne en cas de rechute
 À une tolérance acceptable
A. Palumbo et al., ASH 2010, # 622
Entretien par Thalidomide : Essai MRC IX
CTD
Pts jeunes
R
Thal (50-100 mg/j)
jusqu’ à progression
(n=408 pts)
autogreffe
CVAD
R
MP
Pts âgés
R
pas d’entretien
(n=410 pts)
CTDa
 Durée médiane de l’entretien : 7 mois (toxicité neurologique +++)
 A la rechute 47% ont reçu thalidomide, 30% des nouveaux agents
 L’entretien par thalidomide augmente la Survie Sans Progression de
13% (HR: 1,45; p = 0.0003) mais n’augmente pas la Survie Globale
G. Morgan et al., ASH 2010, # 623
Entretien chez le patient âgé : SYNTHESE
 Peut comporter thalidomide, lénalidomide ou
bortézomib
 Augmente la SSP (lénalidomide, thalidomide,
bortézomib)
 Pas de donnée sur la survie globale
 Attention à la toxicité neurologique (thalidomide,
bortézomib)
 Induction d’une résistance à la thalidomide (?)
La combinaison Acide Zolédronique plus Thalidomide améliore
la survie et réduit le risque osseux : Résultats de l’essai MRC
Myeloma IX
Design de l’étude Myeloma IX du MRC :
Clodronate
CVAD
R
Clodronate
C-TD
- Thal
MEL-200
ASCT
R
+ Thal
Acide
Zolédronique
C-TD
N=1,960
Patients
nouvellement
diagnostiqués
MM (stage I, II,
III)
Clodronate
MP
- Thal
Non-intensive
R
Acide
Zolédronique
MP
Clodronate
C-TDa
MAX
response
R
Traitement prolongé jusqu’à progression
Intensive
Acide
Zolédronique
CVAD
Acide zolédronique (4 mg
IV durant 3-4 semaines) +
CT intensive ou nonintensive (n=981)
R
Traitement continu par
Bi-phosphonates au moins
jusqu’à progression
Clodronate (1,600 mg/j p.o.)
+ CT intensive ou nonintensive (n=979)
+ Thal
Acide
Zolédronique
C-TDa
GJ. Morgan et al., ASH 2010, # 311
La combinaison Acide Zolédronique plus Thalidomide améliore
la survie et réduit le risque osseux : Résultats de l’essai MRC
Myeloma IX
Résultats :
Bras intensif
OS
PFS
Bras non intensif
OS
PFS
Effectif total
OS
PFS
HR (Hazard ratio) en faveur du
zolédronate
Réduction du
risque
p
0.84
0.90
16 %
10 %
0.085
0.173
0.83
0.87
17 %
13 %
0.049
0.065
0.842
0.883
16 %
12 %
0.0118
0.0179
 Le zolédronate réduit de façon significative le risque d’événements osseux
 Moins 26 % par rapport au clodronate HR=0.74, p=0.0004)
 A l’induction, quelque soit le bras de traitement
 Quelle que soit l’extension des lésions osseuses initiales
 Durant la maintenance
GJ. Morgan et al., ASH 2010, # 311
La combinaison Acide Zolédronique plus Thalidomide améliore
la survie et réduit le risque osseux : Résultats de l’essai MRC
Myeloma IX
 Après un suivi médian de 3,7 ans :
Quand l’induction comporte de la thalidomide, le bénéfice du zolédronate
est optimal sur le taux de réponse, la survie globale et la réduction du risque
osseux
Conclusion :
 Au total, l’acide zolédronique améliore de façon indépendante la
survie des patients, et devient un standard de traitement dans la
prise en charge supportive des myélomes de novo
 La tolérance est correcte (< 5 % d’ostéonécrose). Se pose la question
de la durée optimale du traitement
 Lire la publication complète de cet essai : Lancet 2010, dec. 3 online
Références : Morgan, ASCO 2010, Abstract 8021
GJ. Morgan et al., ASH 2010, # 311
RECHUTES
NOUVELLES DROGUES ET
NOUVELLES ASSOCIATIONS
Pomalidomide (CC4047) plus Dexaméthasone faible dose : deux
modalités d’administration dans le traitement du Myélome
Multiple en rechute : IFM 2009-02
 L’étude IFM 2009-02 explore 2 modalités différentes d’administration
du Pomalidomide (CC4047).
Design de l’étude :
 Etude de phase II
 Myélomes en progression après ≥ 2 cycles de lénalidomide +/- 2 cycles de
bortézomib
 Sont inclus des patients réfractaires au bortézomib ET au lénalidomide
 Schéma :
Bras A : Pomalidomide (p.o.) 4 mg/j J1-21, cycle de 28 jours et dexaméthasone 40
J1, 8, 15, 22
 Bras B : Pomalidomide (p.o.) 4 mg/j en continu sur 28 jours et dexaméthasone 40
J1,8,15,22
 92 patients inclus, 84 patients analysables
X. Leleu et al., ASH 2010, # 859
Pomalidomide (CC4047) plus Dexaméthasone faible dose : deux
modalités d’administration dans le traitement du Myélome
Multiple en rechute : IFM 2009-02
Résultats :
Taux de réponse globale
Temps médian pour meilleure réponse
Temps jusqu'à progression
Survie globale (à 6 mois)
Bras A (n=43)
Bras B (n=41)
18 (42 %)
16 (39 %)
2 mois (1-9)
1.7 mois (1-9)
7 mois
9. 7 mois
88 %
85 %
Tolérance :
 Tolérance : Myélo-suppression, pas de neuropathie ni de
complication thrombo-embolique
 Le pomalidomide est un nouvel IMiD actif et bien toléré
sans résistance croisée avec le lénalidomide
 Pas de différence évidente pour la réponse et la survie entre
les 2 schémas testés
X. Leleu et al., ASH 2010, # 859
Pomalidomide plus Dexaméthasone faible dose dans le Myélome
Réfractaire au Bortézomib et Lénalidomide : Comparaison de
deux doses
 Cette étude explore 2 doses différentes de pomalidomide
Design de l’étude :
 Etude de phase II séquentielle Pomalidomide/Dexaméthasone
 Myélomes réfractaires au lénalidomide ET au bortézomib
 Schéma :
Bras A : Pomalidomide (p.o.) 2 mg/j, J1=J28 avec dexaméthasone (p.o.)
40 mg J1,8,15,22
 Bras B : Pomalidomide (p.o.) 4 mg/j, J1=J28 avec dexaméthasone (p.o.)
40 mg J1,8,15,22
M. Lacy et al., ASH 2010, # 863
Pomalidomide plus Dexaméthasone faible dose dans le Myélome
Réfractaire au Bortézomib et Lénalidomide : Comparaison de
deux doses
Résultats :
Bras A (n=35)
Bras B (n=35)
49 %
40 %
12 mois
ND
1 mois (1-4)
1.7 mois (1-6)
Survie globale à 6 mois
78 %
69 %
Toxicité de grade III-IV
49 %
66 %
Taux de réponse globale
Durée médiane de réponse
Temps médian pour
meilleure réponse
 Pomalidomide permet d'obtenir un taux de réponse entre 40-49 %, y
compris chez des patients réfractaires au bortézomib et au lénalidomide
 Pas de bénéfice évident à utiliser 4 mg plutôt que 2 mg/j
Références :
Pom/Dex dans les myélomes en rechute (Lacy, JCO, 2009)
Pom/Dex dans les myélomes réfractaires (Lacy, Leukemia, 2010 online)
M. Lacy et al., ASH 2010, # 863
Pomalidomide seul ou en association à Dexaméthasone
faible dose dans le myélome en rechute et réfractaire ayant
déjà reçu Lénalidomide et Bortézomib : Résultats d’un étude
de phase 1/2
Design de l’étude :
 Etude de phase I-II multicentrique randomisée en ouvert avec escalade
de dose
 Myélome réfractaires ou en rechute ayant déjà reçu un traitement
incluant lénalidomide ET bortézomib
 Schéma de la phase I :
Pomalidomide 2, 3, 4, 5 mg/j, J1-21, cycle de 28 jours et ajout de
dexaméthasone 40 mg/ semaine après 4 cycles, en l’absence de réponse ou
progression
 Neutropénie/anémie = événement de grade 3-4 le plus fréquent
PG. Richardson et al., ASH 2010, # 864
Pomalidomide seul ou en association à Dexaméthasone
faible dose dans le myélome en rechute et réfractaire ayant
déjà reçu Lénalidomide et Bortézomib : Résultats d’un étude
de phase 1/2
 Taux de meilleure réponse (≥ PR) au pomalidomide seul : 18 %
 Temps médian pour meilleure réponse : 16.1 semaines
 Durée médiane de réponse : 20.1 semaines
 Durée médiane de PFS : 20.1 semaines
 Durée médiane d'OS : 79.6 semaines
 28% étaient réfractaires à carfilzomib
 PR > 27 % et MR > 95 %
 Etude de phase II : 221 patients inclus. Analyse en cours
 La réponse obtenue avec le pomalidomide est durable
 Il est possible de ré-induire une réponse en ajoutant la dexaméthasone
PG. Richardson et al., ASH 2010, # 864
Pomalidomide et Dexaméthasone dans l’amylose AL :
Etude de phase II
 Chez les patients atteints d’amylose en rechute ou réfractaires (43% aux
IMiDs)avec maladie mesurable, atteinte d’organe symptomatique, PS 0 à 2,
pas de cytopénie préexistante et créatinine< 25 mg/L.
Pas de patient avec neuropathie grade 3/4 ni NYHA=III ou troponine>0,1 µg/mL
 Pomalidomide 2 mg/j 28j/28 et dexaméthasone 40 mg/semaine + ASA
 33 patients inclus et 32 évaluables, 43% réfractaires aux IMiDs
Atteinte  cardiaque, n=27 dont 3 stade I, 21 stade II et 7 stade III de la Mayo
 rénale, n=12
 neurologique, n=8
 Réponse hématologique globale= 41% dont 9% VGPR et 31% RP
Réponse d’organe chez 5 patients (3 cardiaques et 2 rénales)
Durée médiane de réponse = 8,3 mois (0,9-16,8)
 Toxicité hématologique au premier plan avec 31% neutropénie grade 3/4
26% infection, 23% fatigue, 6% neuropathie
A. Dispenzieri et al., ASH 2010, # 987
Pomalidomide et Dexaméthasone dans l’amylose AL :
Etude de phase II
Suivi médian 10 mois (1-21), 25 patients vivants
En fonction de l’atteinte cardiaque
Survie globale et PFS
100
100
OS
80
% Réussite
% Réussite
80
PFS
60
40
20
60
12 mois OS:
Stade I : 100%
Stade II : 73% (95%CI:52-100)
Stade III : 71% (95%CI:44-100)
40
20
OS à 12 mois : 77% (95%CI: 62-95)
PFS à 12 mois : 59% (95%CI: 42-82)
0
0
0
6
12
Mois
18
24
0
6
12
18
24
Mois
 Résultats intéressants chez ces patients le plus souvent réfractaires aux IMiDs
A. Dispenzieri et al., ASH 2010, # 987
Phase II PX171-003, Carfilzomib monothérapie chez les
patients atteints de Myélome en rechute ou réfractaires
 266 patients inclus progressifs après leur dernier traitement, en rechute après au
moins2 lignes de traitement ; 73% réfractaires au bortézomib.
Nombre médian de lignes de traitements antérieurs= 5 (1-20), 28% de patients avec
cytogénétique défavorable, 77% neuropathie préexistante
 Objectif primaire : ORR
 Carfilzomib pour 12 cycles C1 20 mg/m² puis 27 mg/m² J1, 2, 8, 9, 15, 16 /28 jours IV
Réponses, n=257
n (%)
CR
1 (0.5)
Toxicités grade 3/4, n=266
(%)
Thrombopénie
27
Anémie
22
neutropénie
10
VGPR
13 (5)
PR
48 (19)
fatigue
7
ORR
62 (24)
Neuropathie périphérique
<1
Taux de réponse globalement identique
Quelque soit les sous-groupes de patients
16% des patients ont reçu les 12
cycles prévus.
12% d’arrêt de traitement pour toxicités,
57% pour progression
D. Siegel, et al., ASH 2010, # 985
Phase II PX171-003, Carfilzomib monothérapie chez les
patients atteints de Myélome en rechute ou réfractaires
PFS Globale médiane : 3,7 mois (2,8-4,6)
OS Globale médiane : 15,5 mois (12,7-19)
PFS Médiane en fct de la réponse
Proportion de patients
sans Progression
1.0
0.8
VGPR
PR
MR
SD
PD
11.6
8.8
8.1
3.6
0.5
0.6
0.4
0.2
VGPR
PR
MR
SD
PD
1.0
Proportion de patients
sans Progression
34% des pts
OS Médiane en fct de la réponse
0.8
ND
ND
ND
12.7
5.3
0.6
0.4
0.2
0.0
0.0
0
4
8
12
16
PFS (mois)
0
5
10
15
20
25
Mois suivant l’inclusion
Durée de réponse : 8, 3 mois (6,2 -10,3)
 Efficacité en monothérapie chez des patients déjà lourdement traités justifiant
le développement d’associations avec les IMiDs et la dexaméthasone
D. Siegel, et al., ASH 2010, # 985
Phase II Elotuzumab plus Lénalidomide et faible dose
de Dexaméthasone dans le myélome en rechute et/ou
réfractaire (patients naïfs de Len)
 Ac monoclonal humanisé Anti CS1 (protéine de surface d’expression réduite
aux plasmocytes et cellules NK), activité augmentée en association avec
le lénalidomide et la dexaméthasone
 Etude multicentrique randomisant 2 doses d’elotuzumab : 10 (n=31) ou 20 (n=32)
mg/kg+ REV 25 mg/j 21/28 et dexaméthasone 40 mg/sem. jusqu’à progression avec
prémédication par methyl-prédnisolone (50 mg IV), diphenhydramine
(25–50 mg PO ou IV) ou équivalent, ranitidine (50 mg IV) ou équivalent,
et paracétamol (650–1000 mg p.o.) 30 à 60 minutes avant l’injection
 Objectif primaire: efficacité avec taux d’ORR
Objectifs secondaires : toxicité, PFS…
Déterminer la dose optimale d’elotuzumab
P. Richardson et al., ASH 2010, # 986
Phase II Elotuzumab plus Lénalidomide et faible dose
de Dexaméthasone dans le myélome en rechute et/ou
réfractaire
Efficacité
Réponses
Thal antérieur
Bor antérieur
Elotuzumab
10
Elotuzumab
20
Elotuzumab
10
Elotuzumab
20
19
18
18
16
sRC/RC
1 (5)
1 (5)
2 (11)
1 (6)
VGPR
5 (26)
4 (22)
7 (39)
3 (19)
≥ PR
17 (90)
12 (67)
15 (83)
10 (63)
Pts, n (%)
 Résultats très intéressants chez ces patients en rechute
ou réfractaires, quelque soit le nombre de ligne de traitement antérieur,
mais naïfs pour le lénalidomide.
 Réponse rapide en médiane entre 0,9 à 1,7 mois
P. Richardson et al., ASH 2010, # 986
Phase II Elotuzumab plus Lénalidomide et faible dose
de Dexaméthasone dans le myélome en rechute et/ou
réfractaire
Toxicités
Hématologiques
Anémie
n (%)
16 (25)
grade 3/4
Neutropénie
grade 3/4
Thrombopénie
grade 3/4
Non hématologiques
n (%)
Crampes
32 (51)
Fatigue
26 (41)
Fièvre
21 (33)
12 (19)
Diarrhée
20 (32)
8 (13)
Nausées
20 (32)
5 (8)
14 (22)
9 (14)
 56 % des patients ont 1 EI de grade 3 ou plus, 24% reliés à l’elotuzumab
Importance de la prémédication pour la tolérance
 Dose recommandée d’elotuzumab 10mg/kg pour la phase III à venir début 20101
P. Richardson et al., ASH 2010, # 986
Comparaison de l’administration sous-cutanée et intraveineuse
de Bortézomib dans le Myélome Multiple en rechute :
Etude MMY-3021
Design de l’étude :
 Etude internationale multicentrique de phase III multicentrique internationale
randomisée (MMY-3021)
 Myélome en rechute ou progression après une 1ère ligne, naïfs de bortézomib
 222 patients (53 centres dans 10 pays) inclus, stratifiés selon le stade ISS et le
nombre antérieur de traitements
SC :
Bortézomib 1.3 mg/m2, days 1, 4, 8, 11
2
si ≤ PR après 4 cycles :
Ajout 20 mg Dex,
J 1, 2, 4, 5, 8, 9, 11, 12
1
IV :
R
8 cycles prévus
Bortézomib 1.3 mg/m2, J 1, 4, 8, 11
si ≤ PR après 4 cycles :
Ajout 20 mg Dex,
J 1, 2, 4, 5, 8, 9, 11, 12
P. Moreau et al., ASH 2010, # 312
Comparaison de l’administration sous-cutanée et intraveineuse
de Bortézomib dans le Myélome Multiple en rechute :
Etude MMY-3021
Objectif primaire :
Bortézomib IV
(N=73)
Bortézomib SC
(N=145)
ORR (CR + PR)
42
42
CR
8
6
≥VGPR (CR + nCR + VGPR)
16
17
Réponse en %
(après 4 cycles de Bortézomib)
Etude PK/PD :
 Les 2 voies d’administration (SC et IV) sont équivalentes en termes :
 D’exposition systémique au bortézomib (AUC médian) (PK)
 D’inhibition du protéasome 20 S (PD)
P. Moreau et al., ASH 2010, # 312
Comparaison de l’administration sous-cutanée et intraveineuse
de Bortézomib dans le Myélome Multiple en rechute :
Etude MMY-3021
Tolérance : Meilleur profil de tolérance avec la voie (SC)
Bortézomib IV
(N=74)
Bortézomib SC
(N=148)
p
53
38
0.04
Grade  2, %
41
24
0.01
Grade  3, %
16
6
0.03
Polyneuropathie, %
 Bortézomib (SC) : Une alternative intéressante à la forme (IV), garantissant
une efficacité et un profil pharmacocinétique identiques au bortézomib
« traditionnel » et moins toxique !!!
Références : Moreau, Haematologica, 2008 : Résultats de l’étude de phase I Velcade (SC)
P. Moreau et al., ASH 2010, # 312
Bortézomib hebdomadaire plus Temsirolimus (inhibiteur de
mTor) chez les patients réfractaires ou en rechute :
Résultats finaux étude de phase I/II
 Objectif primaire : réponses partielles ou mieux
 20 patients inclus dans la phase I et 43 dans la phase II,
pouvant être réfractaires au bortézomib (n=32)
 Nombre médian de lignes de traitement = 5 (1-11) phase I et 4 (1-14)
phase II
 Pas de dexaméthasone autorisée
Dose level,
N=20
Traitement , 1 cycle = 35 jours
Level 1
3
Bortézomib 1.3 mg/m2 J1, 8, 15 et 22.
CCI-779 15 mg J 1, 8, 15, 22 et 29
Level 2
3
Bortézomib 1.6 mg/m2 J1, 8, 15 et 22
CCI-779 15 mg J1, 8, 15, 22 et 29
Level 3
5
Bortézomib 1.3 mg/m2 J1, 8, 15 et 22
CCI-779 15 mg J 1, 8, 15, 22 et 29
9
Bortézomib 1.6 mg/m2 J1, 8, 15 et 22
CCI-779 15 mg J1, 8, 15, 22 et 29
Level 4*
* 1 DLT = décès sur choc septique
I. Ghobrial et al., ASH 2010, # 990
Bortézomib hebdomadaire plus Temsirolimus (inhibiteur de
mTor) chez les patients réfractaires ou en rechute :
Résultats finaux étude de phase I/II
 33% de RP ou mieux dans la phase II dont 5% de RC, 9% VGPR et 19% RP
Pour les patients réfractaires au bortézomib: 9 % de RP
OS médian à 11,4 mois
avec 3 décès pendant le traitement
PFS médiane à 5,6 mois
1.0
1.0
0.8
0.8
0.6
0.6
0.4
0.4
0.2
0.2
0.0
0.0
0
5
10
Mois
15
20
0
5
10
15
20
Mois
Toxicités de grade 3/4 gérables, principalement hématologiques avec 48%
thrombopénie, 36% neutropénie, 26% anémie, 9% diarrhée et 0 neuropathie. A noter,
34% de neuropathie de grade 1/2
I. Ghobrial et al., ASH 2010, # 990
Take home messages
Sujets jeunes
 Induction : plusieurs schémas éprouvés : VTD, VRD, Rev dex
et des challengers (carfilzomib+lénalidomide+dexaméthasone)
 L’indication d’autogreffe demeure (pour l’instant)
 Consolidation = nouveau standard (?).
 Entretien post-greffe = nouveau standard (?).
 Lénalidomide : réduction du risque de progression de 50% à 60%
 Bortézomib aussi efficace que le thalidomide
 Pas de différence sur la survie globale
 Allogreffe : encore une étude négative
Sujets âgés
 Un entretien est à considérer sérieusement = nouveau standard (?).
 Lénalidomide : réduction du risque de progression de 70%
 Bortézomib et thalidomide efficaces mais attention à la neuropathie
 Suivi médian trop court pour observer une différence sur la survie
globale
Rechutes
 Efficacité démontrée du pomalidomide chez des patients
lourdement traités, réfractaire au lénalidomide et bortézomib
Appréciation du pronostic

La cytogénétique demeure.
L’évaluation moléculaire de la réponse est pronostique (SSP)
Avenir
 Le bortézomib pourra être administré par voie SC
 Très nombreuses molécules en développement : la difficulté
sera de définir une stratégie pour les intégrer dans notre
arsenal thérapeutique