Transcript wykład 2-3
NOWOTWORY
NOWOTWÓR
nowotwór - nowy twór, wzrost
oncos = tumor
cancer carcinoma
nomenklatura - ...oma,...ak
klasyfikacja
Parenchyma, stroma (naczynia,
desmoplazja)
Nowotwory niezłośliwe (fibroma,
chondroma, adenoma, papilloma,
cystadenoma), polip
Nowotwory złośliwe (mięsak, rak)
Guzy mieszane
Teratoma, hamartoma, choristoma
ZRÓŻNICOWANIE I
ANAPLAZJA
Zróżnicowanie
- stopień podobieństwa komórek
nowotworu do komórki macierzystej
zarówno morfologicznie jak i
czynnościowo
- brak zróżnicowania = anaplazja
- nowotwory złośliwe vs niezłośliwe
Anaplazja: pleomorfizm,
hyperchromazja, N:C, mitozy,
komórki olbrzymie
Dysplazja
Rak in situ, rak wczesny
Tempo wzrostu (frakcja komórek
proliferujących, apoptoza, wpływ na
terapię)
NOWOTWORY ŁAGODNE
ekspansywny, powolny wzrost
dobrze odgraniczone, często
otorebkowane
dobrze zróżnicowane, przypominają
macierzystą tkankę
niska aktywność mitotyczna
nie dają przerzutów
NOWOTWORY ZŁOŚLIWE
carcinoma, sarcoma
różne tempo wzrostu, przerzuty
naciekanie, brak zahamowania
kontaktowego
różny stopień zróżnicowania,
anaplazja
nieprawidłowe mitozy
DROGI SZERZENIA SIĘ
NOWOTWORÓW
Wzrost miejscowy, naciekanie
otoczenia
powierzchnia błon surowiczych
(carcinosis pleurae, peritonei)
naczynia chłonne
naczynia krwionośne (płuca,
wątroba)
Zachorowalność na nowotwory złośliwe w
Polsce w 2002 r:
Mężczyźni
- rak płuca – 26,1%
- rak jelita grubego – 11,1%
- rak prostaty – 9,0%
- rak pęcherza moczowego – 6,6%
- rak żołądka – 5,9%
Kobiety
- rak sutka – 21,3%
- rak jelita grubego – 10,2%
- rak płuca – 7,7%
- rak trzonu macicy – 6,7%
- rak szyjki macicy – 6,4%
- rak jajnika – 5,7%
Zgony na nowotwory złośliwe w 2002 r:
Mężczyźni
- rak płuca – 33,3%
- rak jelita grubego – 9,4%
- rak żołądka – 7,6%
- rak prostaty – 6,9%
- rak pęcherza moczowego – 4,1%
Kobiety
- rak sutka – 12,9%
- rak jelita grubego – 12,1%
- rak płuca – 11,5%
- rak jajnika – 5,8%
- rak żołądka – 5,5%
- rak szyjki macicy – 5,0%
CZYNNIKI ŚRODOWISKOWE
UV, azbest, chlorek winylu , 2naftylamina
nadwaga, alkohol, papierosy
WIEK
55 - 74 rż. - największa liczba zgonów
nowotworowych
dzieci - leucaemia/ lymphoma,
medulloblastoma, neuroblastoma,
nephroblastoma, retinoblastoma,
rhabdomyosarcoma
PREDYSPOZYCJE GENETYCZNE
Tylko w części „rodzinnych nowotworów”
opisano konkretne zaburzenie genetyczne
Dziedziczne zespoły nowotworowe (AD)
Zespoły uszkodzonej naprawy DNA (defective
DNA-repair syndromes) (AR)
Nowotwory rodzinne
PREDYSPOZYCJE GENETYCZNE
DZIEDZICZNE ZESPOŁY NOWOTWOROWE
(AD):
– Rodzinne retinoblastoma (Rb)
– Rodzinna polipowatość jelita grubego (APC)
– MEN
» (MEN1- menin transcr. factor,
» MEN2a-protoonkogen RET kinaza tyr)
–
–
–
–
Neurofibromatosis 1 i 2 (NF 1, NF 2)
Melanoma (p16)
Zespół Li Fraumeni (p53)
Także HNPCC
Dziedziczenie AD
mutacja pojedynczego genu
nowotwory dotyczące określonego
narządu lub kilku narządów
specyficzny fenotyp
niepełna penetracja
różna ekspresja
Syndrome
Gene
Chrom
Nervous system
Skin and other tissues
Neurofibromatosis 1
(von Recklinghausena)
NF1
17q11
Multiple neurofibomas,
MPNST, glioma n. optici,
astrocytomas
Plamy "Cafe-au-lait", axillary freckling,
phaeochromocytoma, hamartoma
tęczówki, białaczka
Retinal hamartoma
Adenocarcinoma renis,
pheochromocytoma, cystes
Neurofibromatosis 2
NF2
22q12
Bilateral schwannomas n. VIII,
peripheral schwannomas,
multiple meningeoma,
ependymoma of spinal cord,
astrocytoma
Von Hippel-Lindau
VHL
3p25
Haemangioblastoma
Tuberous sclerosis
TSC1,
TSC2
9q34,
16p13
Astroc. gigantocellulare
subependymale, retinal
astroc., cortical hamartomas
angiofibroma cutis (adenoma
sebaceum), fibroma subunguale,
rhabdomyoma cordis, adenom. polyps
of small intestine, angiomyolipoma
renis, cystes
Li-Fraumeni
TP53
17p13
Astrocytomas, PNET
Breast carcinoma, bone and soft tissue
sarcomas, adrenocortical carcinoma,
leukaemia
Cowden
PTEN
10q23
Dysplastic gangliocytoma of
the cerebellum (LhermitteDuclos)
Trichilemmomas, fibromas, hamart.
Polyps of colon, thyroid neoplasms,
breast carcinoma
Turcot
APC
HMLH1
HPSM2
5q21
3p21
7p22
Medulloblastoma
Glioblastoma
Cafe-au-lait spots, colorectal polyps
Naevoid basal cell
carcinoma syndrome
PTCH
9q31
Medulloblastoma
Multiple carcinoma basocellulare, jaw
cysts, ovarian fibromas
DEFEKT NAPRAWY DNA
niestabilność chromosomalna lub
genetyczna
Zespoły AR
–
–
–
–
- xeroderma pigmentosum
- ataxia- teleangiectasia
- zespół Blooma
- anemia Fanconiego
Zespół AD
– HNPCC hereditary non-polyposis colorectal cancer,
(=zesp. Lynch=hereditary mismatch repair deficiency
syndrome, HMRDS) (MLH1, MSH2, hPMS1i inne)
NOWOTWORY RODZINNE
– (sutka, jajnika, jelita grubego, mózgu, czerniaki)
– młody wiek, nowotwór u kilku krewnych, często
obustronny lub wieloogniskowy
– Brak specyficznego fenotypu
– sposób przenoszenia (predyspozycja AD? Lub
wieloczynnikowy)
– BRCA1, BRCA2 : geny supresorowe
» Mutacja tylko w 3% ca mammae,
» podczas gdy 10-20% raków jajnika i/lub sutka ma jeden z
tych dwóch typów raków wśród bliskich krewnych
PREDYSPOZYCJE NIE-GENETYCZNE
Replikacja komórek – zmiany regeneracyjne,
hiperplastyczne, dysplastyczne
Przewlekłe zapalenie (1863 Virchow) – colitis ulcerosa,
choroba Leśniowskiego-Crohna, gastritis chronica,
hepatitis viralis
Nieleczona celiakia , Sjogren s., – MALT lymphoma
Lichen sclerosus, asbestosis, silicosis, itd..
Stany / zmiany przedrakowe – keratosis solaris,
leukoplakia, hyperplasia endometrii, gastritis chronica
atrophica,
KARCINOGENEZA
Nabyta lub dziedziczna mutacja
Klonalna proliferacja komórki
prekursorowej
- protoonkogeny (dominujące)
- geny supresorowe (recesywne)
- geny regulujące apoptozę (dominujące
lub recesywne)
- geny naprawcze DNA (recesywne)
KARCINOGENEZA JEST PROCESEM
WIELOSTOPNIOWYM, ZARÓWNO NA POZIOMIE
GENETYCZNYM (NAGROMADZENIE ZABURZEŃ
GENETYCZNZYCH) JAK I FENOTYPOWYM
Rezultat: heterogenność nowotworu
7 podstawowych zmian w fizjologii
komórki determinujących jej złośliwy
fenotyp:
1. zdolność do proliferacji bez zewnętrznych
sygnałów (aktywacja onkogenów)
2. niewrażliwość na sygnały hamujące wzrost
3. unikanie apoptozy (p53)
4. defekty w naprawie DNA
5. nieograniczony potencjał replikacyjny
6. nieprzerwana ANGIOGENEZA
7. zdolność do naciekania i przerzutowania
ONKOGENY
Onkogeny – czyli zmutowane
komórkowe protoonkogeny
Produkty onkogenów = onkoproteiny:
– - są pozbawione ważnych elementów
regulujących
– - ich produkcja nie zależy od czynników
wzrostu czy innych zewnętrznych
sygnałów
Przykłady onkogenów
CZYNNIKI WZROSTU:
- PDGF - nadekspresja w astrocytoma,
osteosarcoma
- FGF - nadekspresja w raku żołądka,
amplifikacja w raku pęcherza, sutka,
czerniaku
Przykłady onkogenów c.d.
RECEPTORY CZYNNIKÓW WZROSTU
(stała dimeryzacja i aktywacja bez
wiązania GF):
HER 1- nadekspresja w raku
płaskonabłonkowym płuca i w glejakach
HER 2- amplifikacja w raku sutka, jajnika
RET- punktowa mutacja w MEN
Przykłady onkogenów c.d.
BIAŁKA PRZENOSZĄCE SYGNAŁY
– Rodzina białek ras wiążących GTP
» punktowe mutacje:
» K-ras –w raku trzustki do 90%, też rak jelita
grubego i płuca
» H-ras – w raku nerki i pęcherza moczowego
» N-ras – w czerniaku
Przykłady onkogenów c.d.
BIAŁKA TRANSKRYPCJI JĄDROWEJ
– - C-MYC - translokacja w chłoniaku Burkitta
– - N-MYC – amplifikacja w neuroblastoma
– - L-MYC – amplifikacja w raku
drobnokomórkowym płuca
Przykłady onkogenów c.d.
REGULATORY CYKLU KOMÓRKOWEGO
(cykliny i cyclin-dependent kinases-CDKs)
– CYKLINA D – translokacja w chłoniaku (mantle
cell lymphoma), amplifikacja w raku sutka i
przełyku
– CYKLINA E – nadekspresja w raku sutka
– CDK4 – amplifikacja lub punktowa mutacja w
glejakach, czerniakach
AKTYWACJA ONKOGENÓW
Punktowa mutacja - gen ras w raku
trzustki
rearanżacja chromosomu - translokacja i
inwersja
– (chromosom Ph (9;22),
– chłoniak Burkitta (8;14),
– mięsak Ewinga (11;22) (EWS z 22 + FLI1 na 11
= gen fuzyjny)
amplifikacja (N-myc, HER-2)
GENY SUPRESOROWE
Antyonkogeny
hipoteza Knudsona „two-hit” (na
przykładzie RB 13q14)
utrata heterozygotyczności (LOH)
rodzinne retinoblastoma - osteosarcoma,
mięsaki tkanek miękkich
Geny supresorowe
GEN RB
Postać aktywna - hamulec przejścia G1/S
inaktywacja = fosforylacja
mutacja germinalna - retinoblastoma,
osteosarcoma
somatyczna mutacja - rak płuca, sutka,
pęcherza, glioblastoma
Slide 8.33
Geny supresorowe c.d.
GEN p53 „strażnik genomu”
Zahamowanie cyklu komórkowego przy
uszkodzeniu DNA, naprawa lub apoptoza
mutacje w ponad 50% nowotworów
zespół LiFraumeni (germinalna mutacja
p53) - mięsaki, rak sutka, białaczki, guzy
CSN, raki kory nadnercza
Slide 8.34
Geny supresorowe c.d.
APC – inaktywacja w: polipowatość
rodzinna i rak jelita grubego
P16 – melanoma, rak trzustki
NF1 - neurofibromatosis, NF2
Kadheryny (rak sutka, żołądka)
VHL - zespół von Hippel-Lindau (rak nerki)
WT-1 - guz Wilmsa
REGULACJA APOPTOZY
bcl-2, bcl-xL
bax, bad
p53
c-myc
Zaburzenia naprawy DNA
Geny naprawcze DNA nie są onkogenne,
ale ich mutacje powodują niestabilność
genetyczną
- HNPCC
– (mismatch repair)
- xeroderma pigmentosum
– hypersensitivity to sunlight/UV increased skin
cancer incidence, premature aging
– (NER - nucleotide excision repair) –
Zaburzenia naprawy DNA c.d.
1. anemia Fanconiego
– Anemia + ostra białaczka szpikowa + wady
wrodzone
2. zespół Blooma
– Nadwrażliwość na światło, białaczki
3. ataxia-teleangiectasia:
– - gen ATM, 1% nosicieli w populacji, ubytek
komórek Purkinjego w móżdżku, niedobory
immunologiczne, ostra wrażliwość na
promieniowanie jonizujące, nowotwory
limfatyczne
ANGIOGENEZA
Granica odżywienia 1 - 2 mm
Nowe śródbłonki stymulują wzrost guza:
insulin-likeGF, PDGF
Przerzuty
Czynniki angiogenne związane z
nowotworem - VEGF, bFGF
Inhibitory angiogenezy – angiostatyna,
endostatyna
MECHANIZMY INWAZJI I
PRZERZUTOWANIA
Inwazja ECM - oddzielenie komórki (rozluźnienie
połączeń)
- przyłączenie komórki do elementów
ECM
- degradacja ECM
- migracja
ROZSIEW KRWIOPOCHODNY
Agregaty z płytkami
Cząsteczki adhezyjne - CD44
Organotropizm:
- naturalny drenaż
- ligandy, chemoatraktanty, inhibitory
proteaz
KARCINOGENEZA CHEMICZNA
Inicjacja - mutacja (trwałe uszkodzenie
DNA)
Promocja - proliferacja (efekt odwracalny,
nie wpływa bezpośrednio na DNA,
podatność na nowe mutacje)
INICJACJA
Inicjatory bezpośrednie
(silnie elektrofilne, reakcje z DNA, RNA i
białkami, efekt letalny lub mutacja)
- alkilujące (leki przeciwnowotworowe)
– cyklofosfamid
- acylujace
INICJACJA
Inicjatory bezpośrednie
(silnie elektrofilne, reakcje z DNA, RNA i
białkami, efekt letalny lub mutacja)
- alkilujące (leki przeciwnowotworowe)
– cyklofosfamid
Inicjatory pośrednie (prokarcinogeny):
metabolizm - monooksygenazy zależne od
cytochromu P-450 (polimorfizm genów)
- poli- i heterocykliczne węglowodory
aromatyczne (nowotwory różnych
narządów, palenie tytoniu, smażenie i
wędzenie mięsa)
- aminy aromatyczne i barwniki (głównie
wątroba - żółcień maślana, pęcherz – βnaftyloamina)
- naturalne produkty (aflatoksyna B,
gryzeofulwina)
- nitrozoaminy (przewód pokarmowy)
- chlorek winylu, azbest, chrom, nikiel,
arsen
Promotory:
- egzogenne (leki, fenol, alkohol, infekcja
wirusowa – uszkodzenie - proliferacja)
- endogenne (hormony - wątroba, sole
żółciowe- jelito grube)
PROMIENIOWANIE UV
Raki skóry, czerniak (różnice
geograficzne)
UVB (UVC - ozon)
tworzenie dimerów pirymidynowych w
DNA
NER (nucleotide excision repair) –
– xeroderma pigmentosum
mutacje genów (ras, p53)
PROMIENIOWANIE JONIZUJĄCE
Każdy typ promieniowania
nawet dawki terapeutyczne
białaczki (poza CLL)
raki tarczycy (u młodych ludzi)
raki sutka, płuc, ślinianek
względnie oporne - skóra, kości, przewód
pokarmowy
CZYNNIKI MIKROBIOLOGICZNE
Wirusy DNA
- HPV - rak szyjki macicy, jamy ustnej i
krtani
- EBV - chłoniak Burkitta typ afrykański,
chłoniaki B-komórkowe przy
immunosupresji (infekcja HIV i
przeszczepy), ziarnica złośliwa (niektóre
typy), rak nosogardzieli
- wirus hepatitis B - rak wątroby
Wirusy RNA
- HCV
- HTLV-1
Helicobacter pylori
- rak żołądka
- chłoniak żołądka
WPŁYW NOWOTWORU NA
ORGANIZM
Efekt miejscowy (ucisk, owrzodzenia,
krwawienie)
Efekt hormonalny (brak lub nadmiar)
Kacheksja nowotworowa (anorexia, TNFalfa, IL-1, IFN-gamma)
Zespoły paranowotworowe (10%)
Endokrynopatie:
- hiperkalcemia - rak sutka, nerki, płuca,
jajnika
- zespół Cushinga - rak płuca, trzustki
- hipoglikemia - rak wątroby, fibrosarcoma
- zespół rakowiaka - rak trzustki
- policytemia – rak nerki, wątroby
Zespoły nerwowo-mięśniowe:
- zesp. Miasteniczny Lamberta-Eatona –
rak płuca
Zaburzenia dermatologiczne:
- dermatomyositis – rak sutka, płuca
- acanthosis nigricans – rak płuca, żołądka
Zaburzenia naczyniowe:
- thrombophlebitis migrans – rak trzustki
KLASYFIKACJE
Grading - stopień zróżnicowania
(klasyfikacja Brodersa)
Staging - TNM
Klasyfikacje:
–
–
–
–
–
–
Clarka,
Callendera,
Laurena,
Goseki,
Astlera-Collera,
Blooma-Richardsona
KLASYFIKACJE
Grading - stopień zróżnicowania
– (klasyfikacja Brodersa)
– Stopnie WHO, stopnie wg Gleasona
Staging - TNM
Klasyfikacje:
–
–
–
–
Clarka,
Laurena,
Astlera-Collera,
Blooma-Richardsona
DIAGNOSTYKA
cytologia (złuszczeniowa, FNA)
histologia (grading, staging, marginesy,
uwagi kliniczne i rokownicze)
immunocytochemia (markery)
techniki molekularne
cytometria przepływowa
MARKERY
hormony (HCG, kalcytonina, ektopowe
hormony, VMA)
antygeny onkofetalne (CEA, alfafetoproteina)
izoenzymy ( PAP, NSE)
immunoglobiny, PSA
glikoproteiny (CA-125: jajnik, CA-19-9:
trzustka, CA-15-3: sutek)