Transcript 3 autoimmunità - e

Reazioni del sistema immunitario
contro i costituenti self
IgM a basso titolo
Il concetto di autoimmunità fu coniato agli inizi del XX secolo
Dal premio Nobel Paul Ehrlich (1854-1915).
Horror autotoxicus
la capacità di reagire contro i costituenti del proprio organismo
Reazioni autoimmuni
che si traducono in un danno
per l’organismo
Colpiscono 3% della popolazione: importante causa di morbilità e mortalità
Terapia difficile
non si può eliminare la causa, si tende ad agire sui meccanismi patogenetici
Interazione tra fattori
Studio dei meccanismi patogenetici comuni
invece dell’organo
Endogeni: geni, età, sesso
e
Ambiente: virus, batteri,radiazioni
Autoanticorpi fisiologici, IgM, servono per rimuovere detriti
Autoanticorpi malattie autoimmuni IgG
La patologia autoimmune
è caratterizzata dalla:
1.Produzione di anticorpi che reagiscono contro i tessuti self
2.La reazione non deve essere conseguenza di una lesione tissutale
ma deve essere la causa primaria della malattia
Il danno ai tessuti è riconducibile a reazioni di ipersensibilità di II e III tipo
2.Produzione di cellule T effettrici reattivi contro i peptidi self
Il danno è indotto da reazioni di ipersensibilità di IV tipo
Maggiore causa di morbilità e mortalità nel mondo
Incidenza nella popolazione occidentale è del 5-7%
Possono essere organo-specifiche o sistemiche
Difficile terapia
Recenti successi terapia anti TNF
Tiroidite di Hashimoto
Malattia emolitica autolimmune
Gastrite atrofica autoimmune (anemia perniciosa)
Sclerosi multipla
Orchite autoimmune
Sindrome di Goodpasture
Trombocitopenia autoimmune
Diabete mellito di I tipo
?
Cirrosi biliare
Epatite autoimmune
Colite ulcerosa
Miastenia grave
Malattia di Graves
Lupus eritematoso sistemico
Artrite reumatoide
Sindrome di Sjogren
?
Miopatie infiammatorie
Sclerodermia
Poliarterite nodosa
Studi di famiglie
e
Gemelli monozigoti
Molteplici meccanismi permettono di eliminare le cellule autoreattive
Nessuno meccanismo è perfetto
Ciascun meccanismo influenza la risposta immunitaria ad un diverso livello
Attivazione risposta immunitaria
Infiammazione
Incontro con il ligando quando il linfocita è immaturo
Concentrazione elevata e costante dell’antigene
Interazione con il ligando in assenza di segnali costimalatori
Mancata interazione risposta innata e specifica
Tolleranza centrale e periferica
Tolleranza centrale
lifociti T
Selezione negativa: nel timo i linfociti T self-reattivi vanno incontro ad apoptosi
Tolleranza centrale
lifociti B
Self antigens
Nel midollo
I Linf B autoreattivi effettuano
la revisione recettoriale
(riarrangiamento in Linf B non autoreattivi,
25-50%)
Nel midollo
Linf B autoreattivi vanno in apoptosi
Self antigens
Apoptosis
…se cloni autoreattivi sfuggono alla tolleranza centrale
Tolleranza periferica
Anergia
Delezione
Soppressione
Mancanza del doppio segnale
Ag presentato da cellule prive di segnali costimolatori
Produzione di citochine
CD40L
APC CD40
Valido anche per i linf B
Segnali inibitori
Delezione clonale attraverso l’apoptosi indotta dall’attivazione
BIM
I linfociti T autoreattivi esprimono
BIM non controbilanciata
da proteine Bcl-2 antiapoptotiche
Fas
FasL
I linfociti T autoreattivi esprimono Fas
Anche i linfociti B autoreattivi esprimono Fas
FasL
Linf T
Fas
Linf B autoreattivo
Iperespressione del recettore per IL-2 e
inibizione del legame con IL-2
Non attivazione
L’interazione di Fsa e FasL provoca apoptosi delle cellule T attivate
ed è alla base della delezione delle cell T autoreattive
Topi con mutazioni di Fas (lrp) o con FasL (gld) manifestano sintomi simile al LES
Rilevante morte cellulare
associata
inadeguata capacità apoptotica
Rilascio CpG
non metilate
TLR9
Rilascio
di antigeni
intracellulari
Critica la
trascrizione di Il-2
Treg CD4 CD25 originano nel timo, hanno elevato CTL4A, FOXP3
Tr1, CD4 , producono: IL-10, TGF-β, INF-γ, IL-5 e bassi livelli di IL-2 e IL-4
Th3: TGF-β, IL-4 e IL-10
Soppressione di cellule T regolatorie:
Alterata espressione di Foxp3 è associato a malattie autoimmuni nell’uomo
Perché la tolleranza viene distrutta?
Alterazioni
nella risposta immunitaria
Fattori genetici ereditari
Predisponenti alterano
la tolleranza verso gli Ag self
Fattori ambientali
(infezioni, lesioni)
attivano i linfociti autoreattivi
Associazione malattie autoimmuni e alcuni alleli del locus DR (2,3,4 e 5) del MHC
Geni che regolano l’immunoreatività:
Fas, FasL, Bcl-2
Citochine
Geni che regolano la presentazione /riconoscimento del
Ag
HLA
TCR
Organo specifiche
Non organo
specifiche
Intermedie
Prodotti derivati da microorganismi agiscono da
adiuvanti per le cellule dell’immunità innata
LPS, DNA batterico e virus
Il rapporto Th1 e Th2 può essere sbilanciato da
infezioni batteriche e virali o
da elminti
Concausa
Iodio e tiroide
UV e LES
Autoimmunità e infezioni
Le infezioni possono aumentare l’espressione di molecole costimolatorie
Autoimmunità e infezioni
Errori nella tolleranza periferica
Errori nella tolleranza centrale
Rilascio di antigeni anatomicamente sequestrati
(cristallino,testicoli)
Ipotesi del molecular mimicry
Neo-self determinants
Meccanismi di distruzione degli eritrociti nell’anemia emolitica autoimmune
Morbo di Graves
Malattie autoimmuni della tiroide
Miastenia grave
Terapia:
Farmaci anticolinesterasici
L’inibizione dell’enzima AchE permette all’Ach
di interagire ripetutamente con i recettori liberi.
Glucocorticoidi
Immunosoppressori
ES. di antigeni anatomicamente sequestrati
Ipotesi del molecular mimicry e reattività crociata
Gli anticorpi verso gli antigeni della parete streptococcica
cross-regiscono con gli Ag del tessuto cardiaco e con il connettivo delle valvole
(miocardite e lesione delle valvole)
Farmaci immunosoppressori:
corticosteroidi, azatioprina, ciclosporinaA, rapamicina, ecc.
Terapia con Ag
Anti- TNF
Malattia multisistemica a patogenesi autoimmune
cronica
interessa
vasi, articolazioni, pelle e rene
Artrite, eruzioni cutanee e glomerulonefrite
Colpisce prevalentemente donne tra 20 e 60 anni
HLA-DR2 e HLA-DR3
Linf T reattivi contro proteine nucleari
Anticorpi anti nucleo in circolo
Criteri per la classificazione del LES
Manifestazioni
polmonari
Eritema a farfalla
Manifestazioni
cardiache
Nefriti
Artrite
Fenomeno di Raynaud
Rash
Fotosensibilità
Ulcere orali
Artrite
Sierosite
Danno renale
proteinuria >0.5g/24 h
o cilindruria
Alterazioni neurologiche
convulsioni, psicosi
Alterazioni ematologiche
anemia emolitica,
bianchi <4000,
linfociti <1500,
piastrine <100.000
Disordine immunologico
Anticorpi anti-DNA, anti-Sm, VDRL
ANA pos
Formazione di Ab diretti contro varie componenti del nucleo e del citoplasma
ANA
1.anti-dsDNA: specifico, correla con attività di malattia
2.Anti-istoni: LES e LES da farmaci
3.Antiribonucleoproteine (RNP)
4. Antinucleolo
Altri Ab
legano antigeni di superficie epressi su:
globuli rossi: anemia emolitica
piastrine: trombocitopenia autoimmune
neutrofili e linfociti: leucopenia
oppure
legano proteine plasmatice, quali: Protrombina,
Annessina V, Proteina C e proteina S,β-2
glicoproteina e successivamente vengono
esposti ai fosfolipidi. (anticorpi antifosfolipidi)
Alterazioni nei componenti C1q e C4 del sistema del complemento
comprometteno la rimozione dei complessi Ag-Ab
Carenza di C1q porta ad una alterata rimozione dei corpi apoptotici
HLA-DR2
HLA-DR3
Alterazioni nei componenti C1q e C4 compromettono
la rimozione dei complessi Ag-Ab
Carenza di C1q porta ad una alterata rimozione dei corpi apoptotici
Le componenti citoplasmatiche
e nucleari delle cellule apoptotiche non rimosse
possono diventare immunogene
Fattori ambientali:
Radiazioni UV
Infezioni virali: EBV
Farmaci: idralazina, procainamide, penicillamina
Ormoni: durante l’età riproduttiva il LES è 10 volte
più frequente nelle donne che negli uomini
Fumo
Cellule apoptotiche liberano
Ag che inducono la produzione di autoanticorpi
Linfociti B specifici per il DNA autologo legano
complessi proteine nucleari-DNA
Processano le proteine
Presentano ai Linf TH
Produzione di Ab anti-DNA
Alterazioni immunologiche:
Eventi dei segnali mediati dal TCR o
BCR
Aumentata produzione di proteine
tirosine fosforilate e un
aumentato flusso di calcio
Aumentata espressione di FasL nei
linfociti di Lupus
Meccanismo della lesione tissutale
•
Formano immunocomplessi:
– DNA-antiDNA
Vasculite
Glomerulonefrite
Artrite
Autoanticorpi opsonizzano:
globuli rossi: anemia emolitica
piastrine: trombocitopenia autoimmune
neutrofili e linfociti: leucopenia
•
•
•
•
dsDNA: specifico, correla con attività
di malattia
istoni: LES e LES da farmaci
Sm (specifico, poco sensibile)
SS-A / SS-B : fotosensibilità, lupus
neonatale, Sjogren
LAC e ACA (2-GPI): trombosi,
aborti ricorrenti, deficit neurologici
focali, livedo reticularis,
piastrinopenia
Anemia,
Trombocitopenia
Granulocitopenia