Transcript dai fattori predisponenti, precipitanti e di mantenimento, alla terapia

Infezioni da Candida e
dolore vulvare:
dai fattori predisponenti, precipitanti e di
mantenimento alla terapia
Alessandra Graziottin, MD
Direttore del Centro di Ginecologia e Sessuologia Medica
H. San Raffaele Resnati, Milano
Presidente della Fondazione Graziottin
per la cura del dolore nella donna
www.alessandragraziottin.it
Per saperne di più
www.alessandragraziottin.it
A. Graziottin
& F. Murina
Vulvodinia
Springer, Milano, 2011
Obiettivi della presentazione
• Caratteristiche della Candida
• Identificazione dei fattori predisponenti,
precipitanti e di mantenimento
• Principi di terapia
Per migliorare la capacità diagnostica e
terapeutica del ginecologo
Per ridurre la vulnerabilità al dolore
nella donna causato dalla Candida e
dalle comorbilità associate
A.Graziottin, 2012
Domanda 1.
Quanto pesa la
Candida recidivante
sulla salute
della donna?
A.Graziottin, 2012
Epidemiologia 1.
•La vaginite da Candida è la seconda per
frequenza dopo la vaginosi batterica
•Il 70-75% delle donne ha un’infezione da
Candida nell’arco della vita
•Il 40-50% recidiva
•Il 28,1% delle adolescenti italiane che si
rivolge ad un ambulatorio pubblico ha
un’infezione da Candida
Sobel et Al, 2007; Guaschino et Al, 2008; Graziottin & Murina, 2011
Candida: ceppi
• 85-95% Candida Albicans
• 54% delle diabetiche ha Candida Glabrata
(contro 22,6% delle non diabetiche)
•
5% ha Candida Krusei, Tropicalis
• 1- 2% ha Candida Parapsilosis
•
0,2% ha Candida Pseudotropicalis
A. Graziottin, 2012
Corsello et al., EJOG 2003
Candida: caratteristiche
• E’ un germe presente in tutti gli esseri
umani, come commensale
• Può avere forma dormiente (“spora”) o
attiva (“ifa”)
Il 20% delle donne asintomatiche ha
coltura vaginale positiva
Il 15-25% delle donne sintomatiche ha
coltura negativa
Graziottin & Murina, 2011
A.Graziottin, 2012
Sintomi e segni genitali causati da Candida
Sintomi
Segni
Corsello et al., EJOG 2003
Candidosi vulvovaginale = infiammazione della vagina
Presenza di neutrofili nel liquido
di lavaggio vaginale di donne con
infezione sintomatica.
Strisci vaginali di donne sane dopo diversi
giorni dalla inoculazione vaginale di Candida
(colorazione Papanicolaou).
(A) Strisci di donne che hanno contratto
un’infezione sintomatica.
(B) Strisci di donne con
asintomatica della Candida.
colonizzazione
Infezione = esito di
una risposta innata
aggressiva
Domanda 2.
In che modo la
Candida vira da
commensale a
patogena?
A.Graziottin, 2012
Invasione tissutale
della Candida
albicans .
Le fasi principali nell’invasione tissutale della Candida
albicans sono:
adesione all’epitelio;
penetrazione epiteliale ed invasione delle ife;
disseminazione vascolare, che coinvolge la
penetrazione delle ife nel torrente sanguigno;
colonizzazione e la penetrazione successiva alla
disseminazione.
A.Graziottin, 2012
Colonizzazione
Nei soggetti sani, le mucose sono spesso
colonizzate da C. albicans. Tuttavia, il
numero esiguo del microrganismo non
induce danno delle cellule epiteliali e, di
conseguenza, non viene evocata alcuna
risposta
infiammatoria
che
coinvolga
macrofagi, mastociti e cellule dendritiche.
Invasione
Mast cell
Lo sviluppo di ife
ruolo importante
albicans.
ha un
nell’invasività di C.
ife
inducono
la
produzione di citochine da
parte delle cellule epiteliali,
Le
sia attivando
la via MAPK,
che un
secondo percorso della MAPK che porta
all'attivazione di MAPK fosfatasi 1
(MKP1). Questi eventi
innescano la
produzione
di IL-1α e IL-6.
Gow et al, Nature Reviews, 2012
La candidosi vulvovaginale è definita come vaginite sintomatica (infiammazione della vagina), che
frequentemente coinvolge la vulva, dove si manifesta l’infezione micotica. I sintomi predominanti sono il
prurito vulvare e la presenza di perdite vaginali anomali (che possono essere minime, biancastre e
corpose, o acquose). La differenziazione dalle altre forme di vaginite richiede l’identificazione al
microscopio del micete nel liquido vaginale. La candidasi vulvovaginale ricorrente è
comunemente definita dalla presenza di quattro o più episodi sintomatici di un anno.
A.Graziottin, 2012
Presenza di pseudoife nello strato corneo della vulva.
La candidosi vulvovaginale si manifesta con prurito vulvare e
perdite liquide vaginali abnormi, spesso dense e di colore
biancastro.
È stato stimato che la candidosi vulvovaginale rappresenta
la seconda causa di vaginite, dopo la vaginosi batterica.
La candida albicans è il micete responsabile dell’85%-90%
dei casi.
.
I sintomi ricorrenti sono comuni, ma sono causati dalla
candidosi rilevabile con esame colturale solo in un
caso su tre.
Domanda 3.
Candida: quali sono
i fattori
predisponenti?
A. Graziottin, 2012
Fattori predisponenti
•Estrogeni
•Terapie antibiotiche
• Diabete
•Alimentazione ricca di zuccheri/lieviti
•Abbigliamento sintetico
•Bicicletta, moto
A.Graziottin, 2012
Fattori predisponenti
Domanda 4.
Candida: quali sono
i fattori
precipitanti?
A. Graziottin, 2012
Fattori precipitanti
•Antibiotici
• Scarso controllo glicemico/dieta
•Rapporti sessuali con dispareunia,
secchezza, ipertono del m.elevatore,
microabrasioni
Rapporti oro-genitali
A.Graziottin, 2012
La prevalenza dell’infezione da candida negli adolescenti
sessualmente attivi è del 42%.
L’attività sessuale oro-genitale è associata allo sviluppo della candida.
La dispareunia è associata in modo positivo sia allo sviluppo della
candida che alla candidosi ricorrente.
La flora batterica vaginale nelle donne con candidosi frequente (FVC) non è diversa
da quella delle donne senza FVC. Il risultato suggerisce che il rischio di infezioni
micotiche ricorrenti non è correlato con le popolazioni batteriche vaginali.
Inoltre le donne con FVC non hanno una ridotta presenza di lattobacilli.
Domanda 5.
Candida: quali sono
i fattori
di mantenimento?
A. Graziottin, 2012
Ryan et al. 2008
I pazienti affetti da candidosi, sia di tipo autoimmune (sindrome poliendocrinopatiacandidosi- distrofia ectodermica APECED) che non, presentano
alterazioni nello
sviluppo delle cellule dendritiche (DC) suggerendo che il meccanismo
patogenetico alla base dell’aumentata sensibilità alle infezioni da
Candida possa risiedere proprio nella funzionalità di queste cellule.
Sebbene alcuni difetti delle DC siano comuni ai due gruppi
di pazienti, altri sono specifici, suggerendo l’esistenza di
meccanismi patogenici differenti ma che coinvolgono un
identico
pathway
immunitario,
che
risulta
in
un
fenotipo con aumentata suscettibilità alle
infezioni da Candida.
A.Graziottin, 2012
Candida recidivante e
autoimmunità
L’assenza
del
riconoscimento
immunitario
appropriato
e
l'incapacità
di
controllare
la
colonizzazione di C. albicans sulle superficie mucosali
possono portare all’insorgenza di infezioni gravi e
ricorrenti. Ciò può, ad esempio, verificarsi nei
pazienti affetti da candidiasi mucocutanea.
Inoltre, in seguito ad alterazioni dei meccanismi che
controllano la crescita dei microorganismi commensali
possono insorgere processi di autoimmunità.
A.Graziottin, 2012
Donne sintomatiche con pregressa RVVC
presentano alti livelli di IL-4 (p<.0001),
nel fluido vaginale
rispetto a donne non
sintomatiche.
I livelli di IL-5 e IL-13
gruppi.
non sono diversi nei due
CANDIDA E DISREGOLAZIONE IMMUNITARIA
Donne sintomatiche con RVVC presentano
elevati livelli di PgE2 (p<.0001) e specifiche
IgE anti-candida (p<0.02) nel fluido vaginale
rispetto alle donne non sintomatiche.
Le IgE totali non sono diverse nei due gruppi.
I risultati indicano che
le donne con
sintomatologia
clinica
presenta
una
disregolazione immunitaria vaginale
localizzata che coinvolge i mastociti e che
può rappresentare la reale causa dei sintomi
presenti.
Gli elevati livelli vaginali di PgE2
possono essere una conseguenza
risposta allergica
localizzata.Graziottin & Murina, 2011
di una
Weissnbacher et al., EJGRB 2009
Uno
dei
ruoli
dei
mastociti è il
riconoscimento dei patogeni e la modulazione
della risposta immunitaria appropiata.
Per
la
loro
capacità
di
rilasciare
istantaneamente diversi mediatori proinfiammatori e la loro localizzazione nei tessuti
che isolano l’organismo dall’
ambiente
esterno, i mastociti
hanno un ruolo
cruciale nell’ottimizzare la risposta
immunitaria contro le infezioni.
Il tempo di risposta
è critico
The mast cell, the “jack of all trades” immune cell.
Molti dati emergenti suggeriscono che i mastociti possono esacerbare le risposte tissutali nei
processi autoimmunitari.
Galli et al., 2011
Le popolazioni mastocitarie sono determinate da fattori ambientali
Attivazione mastocitaria
È determinata da:
• tipi e quantità del segnale
• fenotipo mastocitario
I mastociti possono essere
attivati
dalla
Candida
albicans via i recettori Toll
Galli et al., Nature Review 2011
I mastociti participano all’induzione e/o alla propagazione di specifiche
malattie infiammatorie, con il rilascio selettivo di mediatori.
La modulazione farmacologica di questo processo può avere un
evidente potenziale terapeutico.
Candida recidivante e mastociti
La modulazione dell’iperreattività
mastocitaria con
Palmitoil-etanolamide (PEA)
può contribuire a ridurre la gravità
della risposta flogistico-allergica,
ridurre il dolore e le comorbilità
associate
A.Graziottin, 2012
/Mast cells
L’attivazione dei segnali TLR mediante i
fattori, nuclear factor (NF)-κB e l’
interferon
regulatory
factors
3/7
(IRF3/7), aumenta la transcrizione di
peptidi
antimicrobici,
citochine
e
chemochine che influenzano le risposte
immunitarie innata ed adattativa.
Gut. 2006;55(7):954-60.
Il
numero
di
mastociti
integri,
degranulanti e totale aumenta
nello
stomaco ghiandolare e non degli animali
in seguito ad inoculazione della Candida
inoculation.
*p,0.05; **p,0.01 vs controlli.
La colonizzazione della candida a livello gastrointestinale può
favorire la sensibilizzazione verso antigeni alimentari; il
processo può essere parzialmente imputabile alla iperpermeabilità
della mucosa gastrointestinale indotta dai mastociti.
Dark field Nanomicroscopy:
Candida albicans
Dark field Nanomicroscopy:
Candida albicans
Fattori di mantenimento
•Omissioni diagnostiche
•Errori terapeutici
•Fattori genetici che riducono la
competenza immunitaria
•E aumentano risposte di tipo
allergico
A.Graziottin, 2012
Domanda 6. TERAPIA
Candida recidivante:
1. Come ridurre i
fattori predisponenti?
i fattori
A. Graziottin, 2012
Fattori predisponenti
•Estrogeni : < il peso l’obesità aumenta
la produzione di estrone, le molecole
infiammatorie e peggiora l’utilizzo periferico dell’insulina
•Terapie antibiotiche: limitarle!
•Diabete: dieta ipocalorica, liev iperproteica controllo di HB glicata; Il
movimento fisico aerobico quotidiano riduce la vulnerabilità metabolica complessiva
•Alimentazione: meglio fruttosio (poco!)
e ridurre i cibi con lieviti
zuccheri/lieviti
•Abbigliamento: evitare sintetico, meglio cotone o seta medicata
•Sport : meglio passeggiata veloce o nuoto, acqua gym
•ASSUNZIONE DI RESPONSABILITA’ VERSO LA
PROPRIA SALUTE
A.Graziottin, 2012
 Studio controllato, randomizzato doppio cieco contro placebo: DermaSilk
vs Cotone, in pazienti affette da Candidosi Vulvovaginale Ricorrente di
lungo corso (da 1 a 6 anni; media 2,4 anni).
 96 donne, di età variabile tra i 18 e i 52 anni (età media 30,25), già
trattate con antimicotici per via orale senza una completa remissione.
 Terapia specifica “standard”, a base di Fluconazolo 150 mg/settimana.
 Consegnate tre paia di slip, attribuite in doppio cieco, in tessuto di
cotone o di DermaSilk.
 Durata dello studio: 6 mesi. Esami colturali della carica vaginale, esame
obiettivo e valutazione dei sintomi vulvari all’inizio dello studio (T0) e
dopo 1 , 3 e 6 mesi.
Tabella 1. Sintomatologia del gruppo Dermasilk vs gruppo Cotone
all’arruolamento (T0), dopo 1 (T1), 3 (T3) e 6 (T6) mesi.
Symptoms
Total severity Scores
60
50
48
48
42
39
40
42
38
3028
30
29
20
19
20
6
10
5
T0 T1T3 T6
3
1
T0 T1T3 T6
Itching
13
11
8 8
0
T0 T1T3 T6
Dermasilk
Cotton
28
19
6 5
0
T0 T1T3 T6
T0 T1T3 T6
Burning
T0 T1T3 T6
Skin Irritation
Tabella 2. Segni clinici del gruppo Dermasilk vs gruppo Cotone
all’arruolamento (T0), dopo 1 (T1), 3 (T3) e 6 (T6) mesi.
Clinical Signs
Total Severity Scores
60
50
48
48
43
40
30
44
43
35
Dermasilk
Cotton
29
19
17
20
10
39
38
6
1
1
3
3
0
Erythema
T0 T1 T3 T6
T0 T1 T3 T6
Oedema
T0 T1 T3 T6
T0 T1 T3 T6
D’Antuono et Al, Mycoses, 2011
Domanda 7. TERAPIA
Candida recidivante:
2. come ridurre i fattori
precipitanti?
A. Graziottin, 2012
Fattori precipitanti
• evitare Antibiotici o usare in
parallelo antimicotici
•Ottimizzare controllo glicemico/dieta
•Evitare rapporti sessuali se
dispareunia, secchezza, ipertono del
m.elevatore, microabrasioni
•finché la mucosa non è normalizzata
A.Graziottin, 2012
Domanda 8. TERAPIA
Candida recidivante:
3.come correggere
i fattori
di mantenimento?
A. Graziottin, 2012
Fattori di mantenimento
•Diagnosi ACCURATA!
•Motivare a compliance su stili di vita
•Terapia locale & sistemica:
•Azolici (sertaconazolo, itraconaziolo,fluconazolo etc)
•PEA (palmitoiletanolamide ) in gel, cannule, polvere
•Stretching, BFB
•Abbigliamento medicato
A.Graziottin, 2012
La dose “200 mg fluconazolo” non deve necessariamente essere prescritta
per periodi prolungati, ma può essere programmata ad intervalli di tempo
progressivamente più lunghi al fine di sviluppare una “graduale
iposensitizzazione”
Correzione dei fattori di
mantenimento
1. Ottimizzare aderenza a stili di
vita appropriati
2. Effettuare prevenzione e terapia
farmacologica appropriata
della Candida
3. Curare ipertono del m.elevatore e
vestibolite vulvare, se presenti
A.Graziottin, 2012
Conclusioni
Le infezioni genitali da Candida sono una
causa frequente di dolore nella donna,
causando vulvovaginiti, dispareunia e
vestibolite vulvare
E’ possibile ridurre le infezioni e le
recidive con una terapia attenta ai
fattori predisponenti, precipitanti e di
mantenimento
A.Graziottin, 2012
www.alessandragraziottin.it
www.fondazionegraziottin.org