Transcript Sindrome di Noonan

Fertility
Center
Cardito
Dott. Vincenzo Volpicelli
TANIT
Dea Assira della fertilità
Infertilità di coppia
Incapacità di concepire un figlio dopo un anno
di rapporti non protetti.
35%
legata a fattori femminili
30%
legata a fattori maschili
20%
legata a entrambi
15%
infertilità inspiegata
STRUTTURA E FUNZIONE
Situati nella borsa scrotale
Volume 19±5 ml
Temperatura <2 °C rispetto alla
temperatura endoaddominale
struttura dell’apparato riproduttivo
maschile
spermiogenesi
il differenziamento delle
cellule germinali maschili
in spermatozoi procede
dalla periferia del tubulo
(in basso in figura) verso
il lume (in alto)
azoospermia secretiva o non-ostruttiva











Anomalie cromosomiche
Anomale geniche
Deficit enzimatici
Patologie immunologiche
Malattie sistemiche
K testicolo
traumi testicolari
Infezioni
varicocele
criptorchidismo
Iperpiressia
azoospermia secretiva o non-ostruttiva
 assenza di spermatozoi
 insufficienza ipofisaria
 insufficienza testicolare primitiva
(atrofia testicolare, elevato FSH)
 Rari focolai di spermiogenesi solo a
livello testicolare
 Assenza di spz. negli epididimi
azoospermia ostruttiva






assenza di cellule seminali nell’eiaculato
normale trofismo testicolare
Spermatogenesi regolare
normale virilizzazione
FSH nei limiti della norma
Testosterone nei limiti della norma
ETIOLOGIA
 Cause sconosciute
 Alterazioni genetiche
 Infezioni tratto riproduttivo
35-40%
10-15%
10-12%
 Danno ambientale
4-6%
 Traumi testicolari
3%
 Criptorchidismo
4-5%
2-5%
2%
2%
1%
0.1%
 Varicocele
 Ostruzioni vie seminali
 Cause endocrine
 Fattori immunologici
 M. di Dipuitren
INDAGINI I° LIVELLO
ANAMNESI
ESAME OBIETTIVO
E. O. GENERALE
• Struttura corporea e massa muscolare
• Distribuzione adiposa e pilifera, ginecomastia
• Esplorazione rettale (tono, contrattilità, prostata)
• Pressione arteriosa / frequenza cardiaca
• Polsi periferici (femorale, popliteo, malleolare)
• M. di Dupuytren (associata a m. di Peyronie)
• Cicatrici chirurgiche
E. O. GENITALE
• Dimensioni ed aspetto del pene e dello scroto
• Alterazioni cutanee (ulcere, discromismi)
• Secrezioni uretrali
• Riflesso bulbo-cavernoso
•testicoli e epididimo
• Presenza dei vasi deferenti
• Presenza di varicocele
• Palpazione del pene e dell’uretra (placche, corde)
• Dimensioni del pene sotto trazione (misurazione)
INDAGINI DI LABORATORIO
• Glicemia
• PSA
• Emocromo-prove di coagulazione
• Indici di funzionalità epatica e renale
• Esame delle urine (glicosuria, leucociti)
• Esami colturali di:
• urine
• liquido seminale
• secreto uretrale
II° LIVELLO: USG
scroto:
area anecogena peritesticolare: >2 mm = idrocele
testicoli: struttura omogenea
doppler plesso pampiniforme
transrettale: prostata, vescicole seminali, dotti
eiaculatori e uretra prostatica
•MAR-test; Ab antispermatozoi
•Cariotipo con analisi del cromosoma Y
II° LIVELLO
MOB:
•LH
•T
•DHT
•SHBG
•HPRL
•T3, T4, TSH
INDAGINI DI III° LIVELLO
BIOPSIA TESTICOLARE
RMN
VESCICOLODEFERENTOGRAFIA
Vescicolo-deferentografia
anterograda
retrograda
cateterizzazione diretta dei dotti eiaculatori
puntura dei d. e. (USG, levovist©):
odiretta
otransrettale
oTranperineale
falsi positivi
falsi negativi
PATOLOGIE TESTICOLARI
a) GLOBALI
b) INTERSTIZIALI
c) TUBULARI
A)
AD
INTERESSAMENTO
GLOBALE
criptorchidismo
anorchia bilaterale
sindrome di Klinefelter
forme congenite
s. di Jacobs (s. del maschio 47,XYY)
Sex-reversed sindrome 46,XX
sindrome di Noonan
sindrome di Steinert
Prader-Willi syndrome (PWS)
castrazione
forme acquisite
Testicolo
acuto
torsione del testicolo
Traumi
infezioni
Varicocele
Tumori, farmaci, iperPRL
B) AD INTERESSAMENTO
PREVALENTEMENTE INTERSTIZIALE
aplasia delle cellule del Leydig
deficit enzimatici steroidogenesi
tight junctions epididimali
tight junctions
Indispensab
ili per la
maturazione
e
acquisizion
e motilità
degli
spermatozoi
ed
Impedire
aggressioni
immunologi
che
Un epitelio è
classificato
come 'tight' o
'leaky' a
secondo
della
capacità
delle tight
junctions a
prevenire
passaggi di
acqua e
soluti
back
C) AD INTERESSAMENTO
PREVALENTEMENTE TUBULARE
forme
congenite
aplasia delle cellule germinali (S. di Del Castillo o
S. a sole cellule di Sertoli).
degenerazione tubulare idiopatica
Fibrosi cistica, CBAVD
Microdelezioni del cromosoma Y
epididimite
Traumi testicolari
forme
acquisite
Microlitiasi testicolare
pneumoscrotum
radiazioni
farmaci e agenti tossici
disordini autoimmunitari
Infertilità Cromosomica
Anomalie Cromosomiche
numeriche (aneuploidie):
•Polisomie autosomiche
•Cromosomi sessuali:
•Klinefelter 47,XXY
•Jacobs 47,XYY
Strutturali:
•microdelezioni cromosoma Y
•S. di Del Castillo
1. NON-DISGIUNZIONE MEIOTICA
trisomie
Durante la formazione dei gameti le coppie di cromosomi
uguali fra loro devono separarsi e ogni cromosoma deve
andare
in
un
gamete
diverso.
La non disgiunzione ha origine quando questo meccanismo
non funziona correttamente: in uno o più gameti le coppie di
cromosomi non si separano. per cui uno dei genitori nella
sua cellula riproduttiva, uovo o spermatozoo, è
portatore di due cromosomi invece di uno. Di
conseguenza la combinazione questo gamete con uno normale
determina la formazione di uno zigote con tre cromosomi, uno
ereditato da un genitore e due dall’altro.
La maggior parte delle trisomie sono incompatibili
con la vita
Trisomia 8
Associata alla
Sindrome di Warkany (2)
Letale nel 90% dei neonati
In caso di mosaicismo: azoospermia
Trisomia 13
Sindrome di Patau
•Frequenza: 1/5000
•grave ritardo mentale
•testa piccola e malformata
•piede a piccozza
•labbro leporino
•criptorchidismo
aspettativa di vita: circa 130 giorni
trisomia 18
Sindrome di Edwards
anomalie gravissime
pochissime possibilità di sopravvivenza
trisomia 21
associata alla sindrome di Down
sintomi di gravità variabile
Azoospermia nel 60% dei soggetti
Sindrome Down da traslocazione
numero molto più basso di casi
un numero normale di cromosomi
apparentemente
In realtà possiedono tre copie del cromosoma
21, ma una di queste (o una parte importante) è
fusa ad un altro cromosoma (cromosoma 14).
2. Trisomia da traslocazione
21 14
21
21 14
14
21
Trisomia 21
•Genitori fenotipicamente normali
•Madre portatrice della traslocazione tipo
bilanciato: ha cioè una copia normale del
cromosoma 21 più una copia fusa ad un altro
cromosoma, perfettamente funzionante.
•durante la meiosi l’individuo portatore può
produrre cellule germinali con una copia del
cromosoma 21 normale ed una copia fusa al
cromosoma 14;
•l’unione di questo gamete anormale con uno
normale determina la formazione di uno zigote
con trisomia 21.
Trisomia 21, sindrome di Down
in Italia 40.000 casi
Ipotiroidismo, ipotonia
Occhi inclinati verso l’alto
iperlassità articolare
viso tondo e mento piccolo
ipotelorismo (ridotta distanza
tra gli occhi)
macroglossia (lingua grande
e protrudente)
Brachidattilia
(dita corte)
solco palmare trasverso
leucemia
Morbo di Alzheimer
•Ritardo mentale
•Cardiopatie
•Depressione difese immunitarie
•Azoospermia o oligoastenospermia
1/170 neonati
go
trisomie dei cromosomi sessuali
Sindrome di Klinefelter 47,XXY
Sindrome di Jacobs 47,XYY
Sindrome di Klinefelter
Mosaicismi 47,XXY/46,XY
47,XXY
cep X
cep Y
Sindrome di Klinefelter
 non-disgiunzione
alla IIa divisione meiotica
47,XXY
Q.I. Ridotto di 10-15 punti
Aumento della statura
( ~ 182 cm)
•
Sindrome di Klinefelter
Sindrome di Klinefelter
 ipertrofia cellule Leydig
fibrosi tubuli seminiferi
testicoli piccoli e duri
 Pubertà: mancato o scarso sviluppo
caratteri sessuali secondari
Azoospermia 90%
Letrozolo + HCG
TESE (testicular sperm extraction)
back
Sindrome di Jacobs
47,XYY
non-disgiunzione durante la II
divisione meiotica nella
gametogenesi maschile
1/1000 maschi
back
Sindrome di Jacobs
 >180 cm (media 188 cm)
 Lieve ritardo mentale
 Denti grandi grandi o con radici
grandi
 problemi vascolari
 T normale o basso
 Aggressività fisica
Sindrome di Jacobs
 Oligospermia
 Azoospermia
 Problemi di eiaculazione
Sindrome di Jacobs
47,XYY
cep X
cep Y
back
3. Delezioni cromosomiche
microdelezioni del cromosoma Y (Yq11)
delezioni parte distale del braccio lungo
gene DAZ (loci AZF a,b,c)
Controllo spermatogenesi
Nelle azoospermie: 10% microdelezioni Y
Microdelezione cromosoma Y




FSH,
LH
T
Cariotipo
normali
AZF (AZoospermia Factor)
 regione del braccio lungo del
cromosoma Y la cui delezione
 provoca la perdita di diversi geni e gravi
alterazioni della spermatogenesi
 azoospermia o grave oligozoospermia
 AZFa,
 AZFb,
 AZFc: contiene il gene DAZ
back
Sex reversed Syndrome
Duplicazione gene DAX1
Gene Sry sul cromosoma Y assente
Traslocato su cromosoma X
 Genotipo maschile 46,XY
 Fenotipo femminile
 Ambiguità sessuale/non
 Ginecomastia/non
 Criptorchidismo
back
Sertoly-cell-only syndrome




Aplasia congenita dell’epitelio germinale
Cellule di Leydig normali
Etiologia sconosciuta
Non alterazioni cromosomiche
(D.D. con Klinefelter S.)
 Microdeletioni nella regione Yq11 del
cromosoma Y
 Assenza completa AZF (azoospermia factor)
 Alterazione AZF
Sertoly-cell-only syndrome





Azoospermia o severa oligospermia
Testicoli n/s
T normale
LH normale
β-inibina diminuita  FSH aumentato
back
mutazioni gene CFTR
Cromosoma 7
Mutazione sequenza del DNA che compone il
gene CFTR
Mancata o minore produzione di proteina CFTR
localizzata sulla membrana apicale delle cellule epiteliali di
dotti e cavità
Mancato o minore trasporto di Cl- ed elettroliti
dall’interno all’esterno delle cellule epiteliali dei dotti
difetto di secrezione di acqua all’interno dei tubuli
azoospermia nel 75%
Fibrosi cistica
mutazioni gene CFTR – fibrosi cistica
100
80
Ebrei Ashkenazi
Nordeuropei
40
Sudeuropei
%
60
Afroamericani
Ispanici
20
0
Asiatici
CBAVD
assenza dei deferenti bilateralmente
(CBAVD, Congenital Bilateral Absence Vas Deferens).
 azoospermia ostruttiva: 95%
 Anomalie spz.: 12%
 fibrosi cistica
 Microdelezioni cromosoma Y
back
Mutazioni geniche
Legate al cromosoma X:
•Kalmann
•X-fragile
Legate al cromosoma Y:
•Microdelezione cromosoma Y
Legate a autosomi:
•Noonan
•Young
•Steinert
•Prader-Willi
sindrome dell'X fragile
 ritardo mentale ereditario
 mutazione dinamica
 espansione progressiva delle triplette
(CGG)n
 estremità 5' del gene FMR1 nel Xq27.3.
 alterazione legata al cromosoma X
 disturbi del comportamento
 Macrorchidismo
 Oligo/azoospermia
back
Sindrome di Noonan
 fenotipo Turner-simile
 cariotipo normale (46, XY)
 difetto gene PTPN11 sul cromosoma 12
Cardiomiopatie
Ritardi mentali
Criptorchidismo
back
sindrome di Young
 azoospermia ostruttiva + infezioni senobronchiali ricorrenti.
 Spermatogenesi normale
 azoospermia causata dall'ostruzione degli
epididimi da parte di secrezioni dense.
 funzionalità respiratoria solo lievemente
compromessa
 autosomica recessiva
go
 Non mutazioni del gene CFTR
Sindrome di Steinert
(distrofia miotonica)
 Alterazione gene sul cromosoma 19
 tripletta (CTG)
 nei soggetti normali si ripete fino a circa
38 volte.
 Nelle persone affette può ripetersi fino a
migliaia di volte.
 Quanto più la sequenza si ripete, tanto
più gravi sono le manifestazioni cliniche
della malattia
Sindrome di Steinert
(distrofia miotonica)









Muscoli deboli e che si rilasciano con difficoltà
“Collo di cigno”
Ptosi palpebrale
Bradicardia
Ialinizzazione tubuli seminiferi
Azoospermia
Iperplasia cellule di Leydig
  androgeni
 gonadotropine
back
Sindrome di Prader-Willi
 microdelezione cromosoma 15 di origine
paterna nella regione 15q11-q13
disfunzione ipotalamica:
•Iperfagia
•Obesità in adolescenza
•Ipogonadismo ipogonadotropo
back
IPOGONADISMO MASCHILE
RIDUZIONE DI ENTRAMBE LE PRINCIPALI
FUNZIONI TESTICOLARI
– Spermatogenesi
– Produzione di Testosterone
Deficit T - età di insorgenza
1° trimestre di gravidanza
– Incompleta virilizzazione dei genitali
esterni(genitali ambigui)
– Incompleto sviluppo dei dotti wolfiani a
formare dei genitali interni maschili
3° trimestre di gravidanza
– Normale differenziazione sessuale
maschile, ma il neonato presenterà
micropene
Ambigous genitalia
Micropenis
Ipogonadismo
Primario
Secondario
ipergonadotropo
ipogonadotropo
IPOGONADISMO
Primitivo o Ipergonadotropo
– Bassi livelli di T ed Azoospermia
– Alti livelli di FSH ed LH
Secondario o Ipogonadotropo
– Bassi livelli di T ed Azoospermia
– Bassi/normali livelli di FSH ed LH
IPOGONADISMO ipogonadotropo
Disordini Ipotalamo-Ipofisari
Congenito
Deficit isolato di Gonadotropine
Idiopatico
Sindrome di Kallman
Sindrome di Prader-Willi
Acquisito
Iperprolattinemia
Post neurochirurgia
Masse occupanti spazio
Infiltrazione
Traumi
Malattie Croniche
Idiopatico
Sintomi dell’ipogonadismo maschile congenito e
acquisito
Congenito/acquisito in età
infantile
Habitus eunucoide
Sviluppo pilifero molto ridotto
Pene piccolo
Testicoli molto piccoli
Scarso sviluppo muscolare
Prostata piccola
Spermatogenesi: assente
Libido: non sviluppata
Eiaculato: spesso assente
Acquisito in età adulta
Habitus normale
Riduzione crescita barba
Pene normale
Testicoli lievemente ridotti
Riduzione tono muscolare
Prostata di dimensioni
normali/ridotte
Spermatogenesi: ridotta
Libido: ridotta
Eiaculato: ridotto
S. di Kallman
 Deficit sintesi e/o release LH-RH
 Anosmia
 micropene
 Criptorchidismo
 età ossea ritardata
 Assenza o ritardata pubertà
 Labio-palatoschisi
 Agenesia dentaria
 Ipoacusia
S. di Kallman
 BASSI LIVELLI DI:

 RMN:
LH,
 FSH,
 ORMONI SESSUALI
IPOPLASIA DEI BULBI OLFATTORI
SCREENING DEL GENE KAL1
RMN KALLMAN
tratti
Bulbi
olfattori
olfattori
DIFETTO NELLO SVILUPPO
EMBRIONALE
L’anosmina fornisce uno scaffold per la migrazione delle cellule GnRH
secernenti e dei neuroni olfattori verso l’ipotalamo
Sindrome di Kallman
ANOSMIA
SINDROME DI KALLMANN
1/10.000
♂
1/50.000
♀
3 tipi:
IPOGONADISMO
IPOGONADOTROPO
1) X-linked recessiva
2) Autosomica dominante
3) Autosomica recessiva
X-LINKED RECESSIVA
KAL 1
Xp22.32
KAL 1 codifica per l’ANOSMINA
migrazione
Neuroni GnRH
secernenti
verso ipotalamo
Nervi olfattori
AUTOSOMICA DOMINANTE
KAL 2
KAL 2 codifica per FGFR 1 gene responsabile della forma
autosomica dominante
S. di Kallman
Terapia
 solo per ipogonadismo
Studi in corso per
autosomica recessiva
la
forma
IPOGONADISMO IPERGONADOTROPO
Affezioni genetiche: (S. di Klinefelter), S. di
Down, Resistenza ad LH ed FSH
Anomalie anatomiche: Anorchia, Criptorchidismo
Varicocele,
Autoimmuni
Postinfettivi (orchite parotitica)
Post trauma
Farmaci, radiazioni, chirurgia, chemioterapia
Farmaci e Radiazioni
 Le Radiazioni causano diminuzione della secrezione di
testosterone e della produzione di spermatozoi,
probabilmente per ridotto flusso ematico testicolare.
 I Farmaci agiscono con alcune modalità:
 diretta inibizione della sintesi di testosterone
 blocco dell’azione periferica degli androgeni
 aumento della quota circolante di estrogeni.
Il propanololo e la guanetidina agiscono sul sistema nervoso simpatico,
diminuendo la funzione erettile.
Lo spironolattone ed il ciproterone, il ketoconazolo, le tetracicline, la
fentoina e la carbamazepina diminuiscono la biosintesi di
testosterone agendo a vari livelli.
L’alcool agisce a livello epatico inibendo la sintesi di testosterone,
mentre gli agenti antineoplastici inducono infertilità.
La marijuana, l’eroina ed il metadone diminuiscono i livelli di
testosterone per azione a livello ipotalamico e testicolare.
Terapia dell’ipogonadismo
ipogonadotropo
 Testosterone 
solo virilizzazione
 Gonadotopine  virilizzazione + induzione
spermatogenesi
 GnRH pulsatile (se ipofisi intatta) 
virilizzazione + induzione
spermatogenesi
 lipoprotein-lipase
activity
 stimulates lipolysis
( -adrenergic
receptors)
 leptin production
Complicanze dell’obesità sulla
funzione gonadica maschile
Trasformazione androgeni in estrogeni
Formazione di SHBG
Testosterone legato
Disfunzione erettile
M. di Dipuitren
 patologia conseguente all'ispessimento e
retrazione dell'aponeurosi (fascia)
palmare che progressivamente
diminuisce l'estensione delle dita.
sesso maschile 80%
lavori manuali pesanti,
diabete,
Alcolismo
Gardenale
M. di Dipuitren
Fibrosi progressiva della fascia palmare
Trattamento chirurgico classico
Trattamento medico "all'ago“\
M. di La Peyronie o
Induratio Penis Plastica
 Fibrosi circoscritta della tunica albuginea
 “placca”
 limitazione dell’elasticità durante l’erezione
della porzione di pene ove è localizzata e
determina una curvatura verso il versante
malato.
Etiologia:
•microtraumi
•infiammazioni
•diabete
•gotta
Ecografia di una placca
con calcificazioni