Transcript Nouveaux dopages - ligue du limousin de basket

Nouvelles substances dopantes
(nouveaux risques ou déjà réalités ?)
et quelles parades ?
Xavier Bigard
Professeur agrégé du Val-de-Grâce
Agence française de lutte contre le dopage
75007 Paris
Président de la
Société française de médecine de l’exercice et du sport
Techniques ou Traitements pharmacologiques
modulateurs du phénotype musculaire
reculant le seuil de fatigue
améliorer le transfert de l’oxygène
Techniques ou Traitements pharmacologiques
modulateurs du phénotype musculaire
reculant le seuil de fatigue
Masse musculaire
Métabolisme énergétique
Réseau capillaire
b
b
b
a
a
a
Isoformes MHCs
Techniques ou Traitements pharmacologiques
modulateurs du phénotype musculaire
reculant le seuil de fatigue
Métabolisme énergétique
Les
- activateurs de la biogenèse mitochondriale
AICAR
AMPK
Perturbations
statut
métabolique
intracellulaire :
baisse ATP/AMP
1- contribution à la biogenèse mitochondriale
SS
IMF
(Hoppeler et Flück, 2003)
(Ogata et Yamasaki, 1997)
AMPK
Perturbations
statut
métabolique
intracellulaire :
baisse ATP/AMP
(Terada et al., 2002)
(Bolster et coll., 2002)
Activation AMPK
1- contribution à la biogenèse mitochondriale
2- fonte graisseuse évidente après un traitement prolongé.
(Gaidhu et coll., 2012)
Activation AMPK
1- contribution à la biogenèse mitochondriale
2- fonte graisseuse évidente après un traitement prolongé.
inhibition des synthèses protéiques musculaires.
Akt
p70S6K
mTOR
(Bolster et coll., 2002)
Activation AMPK
Très nombreux effets secondaires systémiques
(prise alimentaire, métabolisme hépatique, etc.)
Parade
La mise au point rapide d’un test de dépistage…..
Techniques ou Traitements pharmacologiques
modulateurs du phénotype musculaire
reculant le seuil de fatigue
Métabolisme énergétique
Les
- activateurs de la biogenèse mitochondriale
- modulateurs de l’utilisation des substrats
énergétiques
PPARs
PPARs: peroxysome proliferated activated receptors
- Facteurs de transcription de gènes impliqués dans l’oxydation
des acides gras
- Trois isotypes de PPARs:
PPAR 
PPAR  (1, 2, 3)
PPAR  (PPAR)
- Expression musculaire:
PPAR  > PPAR  > PPAR 
PPAR
Genetic surexpression of PPAR
Wang et al. PLoS Biology, 2 (10): e294, 2004
Genetic ablation of PPAR
Schuler et al. Cell Metabolism 4: 407-414, 2006
Ligands naturels de PPAR
Acides gras
RXR
Acides gras saturés et polyinsaturés, éicosanoïdes
PPAR
Ligand synthétique de PPAR
PPAR: GW1516 (GW501516, GSK-516)
2-[2-methyl-4-([4-methyl-2-[4-(trifluoromethyl)phenyl)1,3-thiazol-5-yl]methylsulfanyl]phenoxy]acetic
GW1516 (10 mg/kg/j, oral) induit l’expression de gènes spécifiques du
phénotype oxydatif et du phénotype contractile lent
Wang et al. PLoS Biology, 2 (10): e294, 2004
GW1516 n’améliore pas les performances en endurance d’organismes
sédentaires
Deux cohortes d’animaux sédentaires:
Placebo
GW1516 (5 mg/kg/j, oral)
GW1516 améliore les réponses à l’entraînement en endurance
Quatre cohortes:
Placebo sédentaires
GW1516 (5 mg/kg/j, oral)
Entraînement (4 semaines)
GW1516 + entraînement
Narkar et al. Cell 134:405-415, 2008
Dangers
La disponibilité sur internet de produits en cours de
développement et d’évaluation de risques et d’effets secondaires…..
Parade
La mise au point rapide d’un test de dépistage…..
Techniques ou Traitements pharmacologiques
modulateurs du phénotype musculaire
reculant le seuil de fatigue
Les modulateurs des mouvements intra
cellulaires du Ca2+
rôle majeur joué par calstabin-1
(FKBP12)
Stabilisateurs de FKBP12 sur RyR1
développement de nouvelles molécules
stabilisatrices de RyR1
améliorant le couplage RyR1-FKBP12
benzothiazepines
JTV519
maintiennent la fonction RyR
S107
Stabilisateurs de FKBP12 sur RyR1
développement de nouvelles molécules
stabilisatrices de RyR1
améliorant le couplage RyR1-FKBP12
benzothiazepines
S107
(Bellinger et al., 2008)
Stabilisateurs de FKBP12 sur RyR1
développement de nouvelles molécules
stabilisatrices de RyR1
améliorant le couplage RyR1-FKBP12
benzothiazepines
S107
(Bellinger et al., 2008)
Parade
Aucune pour le moment …..
Techniques ou Traitements pharmacologiques
modulateurs du phénotype musculaire
reculant le seuil de fatigue
améliorer le transfert de l’oxygène
Prolyl hydroxylases
HIF1
stabilisation
Hypoxie
HIF1
HIF1
5’
Inhibiteurs
(FG-2216
FG-4592)
3’
Zone promotrice
hypoxia responsive elements
HRE
Région codante
ARNm
+/protéine
VEGF
EPO
gène cible
Parade
Peu de parades pour le moment …..
- contacts avec l’industrie
- profilage biologique
Le passeport biologique de l'athlète (PBA) est un document
électronique individuel qui collecte des données pour un athlète spécifique.
Le principe du Passeport biologique de l’Athlète (PBA) est basé sur
le suivi au fil du temps de variables biologiques sélectionnées qui révèlent
indirectement les effets du dopage, par opposition à la détection directe
traditionnelle du dopage au moyen d’analyses.
Parade
Le principe général.
Application du
théorème de Bayes (statistique prédictive) afin de déterminer si
une augmentation de HGB (ou autres variables) peut être le résultat
d'un dopage, ou
causée par des variations naturelles.
On s’appuie alors sur un réseau graphique probabiliste appelé réseau
Bayésien qui permet de prendre en compte
- les variations naturelles des marqueurs biologiques
(probabilités de la variabilité intra-individuelle),
- la complexité qui découle de la multiplicité des causes
et effets confondants.
Conclusions
L’émergence de nouvelles substances dopantes est un
processus continu.
Les progrès thérapeutiques considérables de ces dernières
années, et ceux à venir, vont encore permettre (hélas) le détournement
de substances actives au profit du dopage sportif.
D’où,
- la nécessité de convaincre les industries pharmaceutiques de
coopérer à la prévention du « mésusage »
- la veille scientifique sur les substances « à risque »
- le besoin de recherches destinées à comprendre les effets de
ces substances (pour l’efficacité du dépistage…)
- les nécessités absolues de développement de nouvelles
méthodes ou stratégie de dépistage.