Transcript Les PPARs
Matthieu Ruas Laurent Sattler Nicolas Stahl Nicolas Urbaniak François Wernette Tutrice : Mme Matz-Westphal Les PPARs Peroxisome-Proliferator-Activated-Receptor Plan de l’exposé Mécanisme d’action général II. PPARa et sa classe thérapeutique • Fibrates III. PPARg et sa classe thérapeutique • Thiazolidinediones IV. Horizons thérapeutiques • PPARb/d • Co-agonistes et PPARpan V. Conclusion www.hindawi.com I. I. Mécanisme d’action Les PPARs ( Peroxysomes Proliferator Activated Receptors) : • Appartiennent à la famille des récepteurs nucléaires • Facteurs de transcription activés par des ligands endogènes et synthétiques PPARs PPARg Organes du métabolisme des AG Tissu adipeux Muscle squelettique et cardiaque I. Mécanisme d’action général Ligands endogènes et médicaments Eicosanoïdes Prostaglandines Leukotriènes Acides Gras PPAR RXR Changement conformationnel Membrane nucléaire Ejection des co-répresseurs Recrutement des coactivateurs Co-répresseurs ADN Pol II ADN Pol II PPRE PPRE Activation de la transcription Implications en thérapeutique : Les Fibrates Expression tissulaire de PPARα MUSCLE SQUELETTIQUE REIN COEUR FOIE INTESTIN = organes produisant un fort catabolisme des AG + dans les monocytes / macrophages, cellules endothéliales, lymphocytes T, cellules dendritiques… Intérêt thérapeutique •Agonistes sélectifs des PPAR α • Indications: hypertriglycéridémie hypercholestérolémie FIBRATES Mécanisme d’action des FIBRATES PPAR α fibrates régulation de l’expression des gènes Hépatocyte Vaisseau sanguin ↑ HDL Chylomicrons ↑Apo A-I, Apo A-II ↑ Apo A-V ↓ Apo C-III ↑ LPL (cœur + muscle) VLDL ↑ transport reverse du cholestérol ↓ triglycérides action hypocholestérolémiante action hypotriglycéridémiante PPAR α et athérosclérose Cause majeure de mortalité de maladies cardiovasculaires dans les pays développés Mécanismes de l’athérogénèse Paroi vasculaire lésion vasculaire de l’intima • •migration et accumulation de CML vasculaires • accumulation de LDL dans le • formation d’une matrice extra C sous-endothélium = constitution de la chape fibreuse • modification oxydative des LDL endothélium LDL Lumière vasculaire plaque fibrolipidique • phénomène =inflammatoire: recrutement des monocytes plaque d’athérome mature Monocyte • macrophages en c spumeuses •accumulation de lipides extra CR cœur lipidique de la plaque = centre athéromateux Macrophage thrombus PPAR α et athérosclérose Complications: • Sténose artérielle (↓ diamètre vasculaire) ischémie • Perte du pouvoir anti-thrombotique de l’endothélium (lésions) • Rupture plaque: sang en contact avec le sous-endothélium Risque lié au thrombus formé: • pulmonaire • cardiaque: IDM • cérébrale: AVC embolie thrombose PPAR α et athérosclérose Principaux facteurs de risque: • Dyslipidémies • Phénomènes inflammatoires • Hypertension Action de PPAR α: d’athérome prévient et limite l’évolution de la plaque PPAR α et athérosclérose 1) Actions de PPAR α : dans les dyslipidémies (vu précédemment cf. fibrates) • action hypotriglycéridémiante: ↓ TG dans les VLDL ↓ TG dans les LDL circulantes LDL LDL : ↑ taille, ↓ densité lumière vasculaire Limite l’accumulation de LDL dans le sous-endothélium PPAR α et athérosclérose 2) Actions de PPAR α : dans les phénomènes inflammatoires Aux cellules du système immunitaire: Lymphocytes T • ↓ production de cytokines pro-inflammatoires (TNFα, IFNγ , IL-2) ↓ l’expression de molécules d’adhésion endothéliales ↓ la perméabilité vasculaire (monocytes) Aux cellules endothéliales: • ↑ l’expression de la NO synthase: ↓ l’expression de VCAM-1 ↓ la perméabilité vasculaire (monocytes) PPAR α et athérosclérose 3) Actions de PPAR α : dans l’hypertension • ↓ production d’endothéline-1 (ET-1) Vasodilatation • ↑ expression de la NO synthase : ↑production NO Effet anti-hypertenseur : ↓ le risque de lésions de l’intima De plus: • ↓ production d’ET-1 ↓ prolifération des CML vasculaires Limite l’évolution de la plaque d’athérome PPAR α et athérosclérose 4) Actions de PPAR α : dans la stabilisation de la plaque d’athérome inhibe l’expression de l’enzyme MMP9 (métalloprotéase de la matrice) par le macrophage limite la production de cytokines pro inflammatoires par le macrophage, responsables de l’activation de la sécrétion de MMPs et de l’inhibition de la synthèse de collagène limite la dégradation de la matrice extracellulaire • Préservation de la chape fibreuse • Maintien d’une barrière sang / sous-endothélium Effet anti-thrombogène Implications en thérapeutique : Les Thiazolidinediones Isoformes & Localisation Il existe 3 isoformes de PPARγ ayant des localisations différentes dans l’organisme : • γ1 : Ubiquitaire (gros instestin, cellules hématopoïétiques, tissu adipeux) • γ2 : Présent dans le tissu adipeux (pré-adipocytes) • γ3 : Majoritairement présent dans les macrophages et dans le gros intestin Thérapeutique : les TZD Les TZD (Thiazolidinedione) sont des agonistes des PPARγ ayant pour objectif thérapeutique : • le traitement du diabète de type II (non insulino requérant). En mono, bi, ou tri thérapie (sulfamides anti-diabétiques, metformine). Action : Augmentation de la sensibilité à l’insuline (Muscle, Foie, Tissu adipeux). Autres effets : •Protection des cellules β du pancréas. Un peu d’Histoire… Le premier agoniste PPARγ de la classe des TZD a été découvert en 1995. Il s’agit de la Troglitazone(Rezulin®), depuis retiré du marché : 2ème génération : •Pioglitazone (Actos® 1999) •Rosiglitazone (Avandia® 1999) 3ème génération : RS5444, 50 fois plus puissant que Rosiglitazone Effets glucidiques… Au niveau du tissu adipeux : • Augmentation de production d’adiponectine => Augmentation d’entrée de glucose dans les tissus (Activation GLUT4). • Sensibilisation à l’insuline par la baisse du TNFα (↓ activité IKKβ) On observe au niveau hépatique et musculaire : • Une baisse de la néoglucogenèse • Une baisse de la β-oxydation => Utilisation préférentielle du glucose par les tissus …et effets lipidiques. Au niveau du tissu adipeux : • Différentiation des pré-adipocytes en adipocytes • ↓ de l’expression des enzymes de la β-oxydation • ↑ du stockage des acides gras (Scavenger Receptors : CD36) De plus : • ↓ des triglycérides plasmatiques (↑ LPL & ↓ ApoC-III) => augmentation de l’apport d’acides gras au niveau du tissu adipeux et des tissus. => Stockage d’acides gras : Prise de poids. Objectif : Quelles solutions ? • PPARβ/δ ? • des co-agonistes ? 1) Les PPAR β/δ Ils sont ubiquitaires mais majoritairement exprimés dans le muscle squelettique et cardiaque Les PPARb/d Effets de leur activation • Utilisation privilégiée des AG au glucose pour la production d’énergie dans le muscle et dans le cœur Prévention de l’hypertrophie et de l’insuffisance cardiaque congestive • Améliore la captation du glucose dans les muscles squelettiques • Diminue la libération du glucose par le foie • Augmente la glycolyse et l’utilisation du glucose par la voie des pentoses phosphates Amélioration de la tolérance au glucose et de la sensibilité à l’insuline www.3dchem.com Les PPARb/d Effets de leur activation • Inhibition de l’expression des gènes proinflammatoires dans les macrophages et réduction de la formation de plaques d’athérosclérose. • Effet sur les fibres musculaires (cf schéma) Fibres IIb : glycolytic fast twitch Effets sur les fibres musculaires Glucose Production d’ATP Ago PPARb/d Acides gras Fibres: I oxydative slowtwitch Fibres IIb : glycolytic fast twitch IIa : mixed oxydative/glycolytic Production d’ATP Les PPARb/d Effets de leur activation • Augmente la capture des AG par le muscle squelettique • Augmente l’expression des gènes impliqués dans l’hydrolyse des triglycérides (HSL), et de l’oxydation des AG dans les adipocytes (CPT1) • Effets sur les fibres musculaires Contrôle de la prise de poids 2) PPARγ et développements récents 1) Les co-agonistes Intérêt principal : limiter les effets secondaires inhérents à l’activation des PPAR γ A) Co-agonistes γ/α Classe des GLITAZARS : - Muraglitazar (BMS) : abandonné en phase II (TIA, CHF) - Tesaglitazar : Stoppé en phase III (DFG ↓) - Ragaglitazar : stoppé en phase II - TAK-559 et KRP-297 : en cours de développement Ratios γ/α différents Effet « TZD like» Effets glucidiques = thérapeutiques Sensibilisation Insuline Effet « Fibrates like» Effets lipidiques = indésirables ↑différenciation adipocytaire ↓ β-oxydation Etc… Effets lipidiques ↑ β-oxydation : ↓ AG ↑LPL : ↓TG ↓ Cholestérol Diminution B) Co-agonistes γ / β(δ) - Même principe que co-agonistes γ/α - Essais pré-cliniques : Merck : « Compound 23 » Lilly : « Compound 20 » - Aucune AMM pour le moment Ratios γ / β(δ) plus difficiles a déterminer 2) Les PPARpan • Pan Agonistes = agonistes triples : α / β(δ) / γ Synergie d’action Effets lipidiques Effet anti-inflammatoire ↓ prise de poids ↓ cytokines pro-infla Contrôle lipémie Effets glucidiques ↑ sensibilité Insuline GW 677954 (GSK) - phase II - Hyperglycémie, insulino-résistance, dyslipédémie associée avec T2DM - aucun gain de poids !!! LY 465608 - phase II - mêmes indications - aucun gain de poids !!! 3) Les SPPARMs - Selective PPAR Modulators - Un seul isoforme cible : PPARγ - Dissociation de l’effet glucidique et lipidique par agonisme partiel et recrutement différentiel de coactivateurs et de co-répresseurs. Fixation sur LBD (interaction forte) Fixation sur LBD (interaction faible) Ejection des co-répresseurs Ejection des co-répresseurs Changement conformationnel Changement conformationnel Recrutement de co-activateurs (CBP/p300 ; SRC-1, PBP/DRIP/TRAP220) Recrutement de co-activateurs : Autres co-activateurs Action sur ADN Pol II : transcription Action sur ADN Pol II : transcription modulée Effets lipidiques Effets glucidiques Effets glucidiques majoritaires prise de poids ↑ sensibilité Insuline ↑ sensibilité à l’insuline SPPARMs - suite GW 0072 Fmoc-L-Leucine AMG 131 - recrute moins DRIP 205 (co-activateur de l’adipogénèse) - recrute NcoR (co-represseur lipidique) - phase II - ↓ 50% de prise de poids // TZD AMG-131 Recrutement faible des co-activateurs de l’adipogénèse ex : DRIP 205 AMG-131 : Mécanisme d’action Recrutement de co-répresseurs ex : NCoR ADN Pol II PPRE Activation majoritaire de la transcription des gènes « glucidiques » PPRE Répression de la transcription des gènes Les PPARs remis en cause ? Certaines études de carcinogenèse sembleraient montrer que sur certains modèles murins l’activation des PPARs favoriseraient le développement de certains cancers. Mais, d’autres études sur d’autres modèles sembleraient affirmer le contraire, voire parleraient de protection contre certains cancers. => Il faut être vigilant, nous avons peu de recul vis à vis de ces molécules et les études de carcinogenèse commencent à peine. PPAR : cibles très intéressantes pour le traitement de nombreuses pathologies Diabètes Dyslipidémies Inflammation et pathologies associées MAIS ils présentent également des risques potentiels : Localisation ubiquitaire Implication dans un grand nombre de métabolismes Carcinogénèse ?? Dans l’encart « PPARα » : • les protéines de la phase aiguë de l’inflammation • l’expression des CAMs endothéliales.