Transcript stress ossidativo - Scienze della Formazione

Docente: marcella renis
a.a. 2010-2011
CONSEGUENZE DELLO STRESS
SULL’INDIVIDUO
•
A livello di comportamento
•
A livello psicologico
•
A livello fisico
Definizioni di stress
• Approccio “tecnico”
– Stress da lavoro come causa ambientale di cattive
condizioni di salute (= benessere)
– Stimolo di un ambiente su un individuo
• Qualità o quantità di richieste rivolte all’individuo
• Elementi avversi dannosi o minacciosi provenienti dall’ambiente
Cause di stress negativo sul lavoro
• Mobbing
• Burn-out
• Lavoratori atipici
• (Lavoro notturno)
Definizioni di stress
• Approccio “fisiologico”
– variabile dipendente, vale a dire una specifica reazione
fisiologica, che è comunque sempre una risposta ad
ogni condizione di stress
– agente o situazione stressante che ingenera una
modificazione non specifica in un sistema biologico
– tentativo di adattamento fisiologico (patologico)
attraverso attivazione di sistemi neuroendocrini
– Selye (1950, 1956) “natura trifasica della reazione
fisiologica allo stress
• Fase iniziale di allarme
• Fase di resistenza
• Fase finale di esaurimento
Patologia da stress = “malattia da adattamento”
Definizioni di stress
• Approccio “psicologico”
Risultato della interazione dinamica tra persona,
ambiente e condizioni fisiopatologiche;
esistenza di interazioni problematiche tra
persona e ambiente.
Un permanere di una condizione di stress ossidativo,
influenza lo stato psicologico
Effetti sociali e psicologici dello stress
• Emotività e funzione percettivo-cognitiva
– Irritabilità, tensione, ansia, depressione,
disinteresse, caduta motivazionale, difficoltà di
concentrazione, durata dell’attenzione e della
memoria, polarizzazione ideativa, difficoltà a
prendere decisioni
• Cambiamenti nel comportamento su
– Esercizio fisico, capacità rilassamento, sonno,
attività sessuale, abitudini alimentari, aumento
comportamenti a rischio per la salute come
abuso di alcool, fumo
Le evidenze sperimentali sull’azione
della psiche sulla rete biologica e
viceversa sono tali e tante che non si
può più ignorare il modello scientifico
che ne deriva

quello di una psiche che emerge
dall’attività delle reti nervose e che è
capace di influenzare queste e gli altri
sistemi di regolazione, senza nessuna
prevalenza dell’una sugli altri
STRESS: medaglia con due facce
•
Eustress
– Stress positivo (sano) che stimola l’individuo a risposte
fisiologicamente positive, che innalza nella cellula l’espressione
di proteine stress indotte (HSPs) che si comportano da
chaperons molecolari;
– Dispone l’individuo alle esigenze del lavoro, che vengono
interpretate come sfide
• Distress
– Stress negativo che può produrre effetti negativi sulla salute,
anche modulando molecole di risposte allo stress con ricadute
negative
– Innalzando il livello di specie radicaliche ed inducendo STRESS
OSSIDATIVO
GRAVITA’ DELLA SITUAZIONE
INTENSITA’
DELLO
STRESS
TEMPO DI
ESPOSIZIONE
TRATTI DELLA
PERSONALITA’
Stress
ossidativo
Gerontogeni
Oncogeni
Proteine
da stress
Longevità
Telomeri e
telomerasi
Carcinogenesi
Neurodegenerazione
Immunità
Restrizione
calorica,
Dieta
Stato socioambientale
AGENTI OFFENSIVI E MECCANISMI DIFENSIVI IN
DIFFERENTI CONDIZIONI FISIOPATOLOGICHE
(incecchiamento, cancerogenesi, patologie
neurodegenerative…)
Gli “stressors” :
• agenti di tipo fisico (UV e radiazioni gamma,
calore)
• agenti di tipo chimico (es. radicali liberi)
• agenti biologici (virus, batteri, ecc)
Il network difensivo
Sistema immunitario, enzimi di riparazione del
DNA
e
PARP
(poli-ADP-ribosil-polimerasi),
antiossidanti, heat shock proteins (HSP) ed altre
proteine da stress (H-Ras, RAS).
Il rischio psicosociale è dato
dall’ impatto del lavoro sulla salute
Perché occuparsene?
• diretta correlazione tra stress, infortunio lavorativo ed
errore professionale
• riduzione della qualità della vita dell’individuo
• compromissione dell’efficacia lavorativa
• L’individuo stressato è più vulnerabile allo
sviluppo di patologie fisiche o somatiche
Il rischio psicosociale può dar luogo a
1. Sintomi individuali
 disagio psichico
 patologie psichiche
 stili di vita disfunzionali
2. Sintomi organizzativi
 malattie organizzative
Lo stress lavorativo può essere alla base di condizioni di disagio
psichico, di patologie psichiatriche (ansia, depressione) e di patologie
fisiche (ipertensione, infarto cardiaco …).
Si possono avere anche vere malattie aziendali (molte aziende
falliscono o non producono con efficacia per la presenza di elevati
livelli di stress connessi a disfunzioni organizzative.
Gruppi vulnerabili
• Lavoratori giovani
• Lavoratori anziani
• Lavoratori immigrati
• Lavoratori disabili
• Donne lavoratrici
La tutela giuridica
Art. 32 Costituzione Italiana
Il bene della salute costituisce oggetto di autonomo diritto
primario assoluto
• Art. 2087 c.c. tutela delle condizioni di lavoro
• Accordo quadro europeo sullo stress lavoro-correlato,
2004
•Art. 28 D.Lgs 81/2008 (D.Lgs 106/2009)
La normativa vigente tutela in modo globale la salute
dell’individuo
Obblighi per le Aziende
Obiettivo: tutela della salute
• Valutazione del rischio stress lavoro-correlato
• Formazione personale
• Attuazione strategie prevenzione individuali e di gruppo
Art.2, comma 1, lettera o
<<salute>>: stato di completo benessere fisico, mentale e
sociale, non consistente solo in un’assenza di malattia o
infermità
D.Lgs 81/2008
STRESS DA LAVORO
“Fattori stressanti ”:
• il 45% svolge lavori monotoni;
• il 44% non ha rotazione dei compiti;
• il 50% ha compiti ripetitivi.
Di questi soffrono:
• il 13% di cefalea;
• il 20% di affaticamento;
• il 28% di stress
Patologie dell’apparato circolatorio
CONSEGUENZE PER LE AZIENDE
• A livello aziendale: aumento dell’assenteismo
• A livello di prestazioni individuali: riduzione
della produttività, errori
• Costo, statisticamente valutato in diverse
occasioni, per la singola azienda
PREVENIRE LO STRESS SUL
LAVORO
Si deve intervenire:
•
sulla cultura organizzativa e sull’“atmosfera” aziendale
•
sulle prestazioni richieste
•
sul grado di controllo
•
sulle relazioni sul luogo di lavoro
•
sul ruolo
SONO CAUSE DELLO STRESS…
•
•
•
•
•
•
fattori ambientali
stili di vita
eventi della vita quotidiana
malattie organiche
fattori mentali
eventi e situazioni legate all’ambiente di lavoro
Ogni condizione di stress genera:
- un’alterazione dell’omeostasi cellulare;
- modifiche nel sistema immunitario;
- danni alle macromolecole cellulari;
- sbilanciamento
nel sistema di produzione-riparo dei radicali liberi
(STRESS OSSIDATIVO)
- SUSCETTIBILITA’A SVILUPPARE MALATTIE
Ripercussioni sul sistema immunitario dello
stress
• Cambiamenti nella funzionalità del sistema
immunitario sono stati ipotizzati con un riduzione
della capacità di difesa contro differenti tipi di
malattie, in particolare infettive e tumorali
REGOLAZIONE DELLA RISPOSTA IMMUNITARIA
AGENTI NOCIVI
AMBIENTALI
↘
↗
DIETA
INVECCHIAMENTO
↙
SISTEMA NEUROENDOCRINO

SISTEMA IMMUNITARIO
↖
STILE DI VITA
STRESS…
ATTIVITA’ LAVORATIVA
RUOLO DEI LINFOCITI NK DELL’IMMUNITA’
NATURALE
SISTEMA
NEUROENDOCRINO
?

SISTEMA IMMUNITARIO
ATTIVITA’ DELLE
CELLULE NK

CELLULE TUMORALI
E MICRO-ORGANISMI
Stimoli ambientali negativi sull’attività NK
• Depressione (Schleifer et al. 1996
• Scadente stile di vita e condizione mentale
• (Morimoto et al. 2001)
• Effetti del terremoto (Inoue-Sakuri et al. 2000)
• Stress lavorativo ed ansia (Di Donato et al. 2007)
• Disoccupazione (Cohen et al. 2007)
• “Job insecurity” (Boscolo et al. 2008)
• Stress dell’esame in soggetti con emotività
labile ed ansiosi (Borella et al. 1999)
Stimoli ambientali positivi sull’attività NK
• Dieta bilanciata (Li et al.2007)
• Esercizio fisico moderato (Li et al. 2007)
• Adeguato stile di vita (Morimoto et al. 2001)
• Stato di salute mentale (Morimoto et al. 2001)
• Domanda lavorativa con elevata capacità
decisionale
• Stress dell’esame in soggetti con emotività
stabile e non ansiosi (Borella et al. 1999)
• Supporto sociale in lavoratori anziani
LA NEUROIMMUNOLOGIA
segue due vie:
1) NERVOSA
2) ORMONALE
Individualità del sistema dello stress
e programmazione cerebrale
Le differenze interindividuali nella funzionalità dell’asse dello stress
vengono plasmate nelle fasi precoci della vita
Molti studi convergono nell’assegnare alla programmazione cerebrale
che avviene nella fase fetale e perinatale – una sorta di imprinting dei
circuiti neuroendocrini del nascituro, che farà sentire i suoi effetti nel
corso della sua vita, anche rispetto alla predisposizione alle malattie
Stress materno  effetto negativo di catecolammine e cortisolo su
ippocampo e amigdala  iperattivazione del sistema dello stress del
feto, soprattutto rispetto alla sensibilità emotiva
Carezze  effetto positivo sul futuro adattamento del neonato allo
stress ambientale
Il sistema dello stress è
organizzato in due bracci
che si attivano
contemporaneamente
braccio nervoso 
circuito locus coeruleussimpatico-midollare
surrenalica 
catecolammine
stress acuti
braccio chimico 
asse ipotalamo-ipofisicorticale surrenalica 
cortisolo
stress cronici
Lo stress ossidativo
è una forma di "stress chimico" indotto nel nostro
organismo da uno squilibrio fra produzione di specie
chimiche altamente reattive (radicali liberi) e livello delle
capacità di difesa fisiologiche (antiossidanti).
RADICALI
<<<
antiossidanti
o
>>>> radicali
ANTIOSSIDANTI
I RADICALI LIBERI (ROS) sono molecole che a causa della loro
instabilità sono costantemente in cerca di altre molecole cui
attaccarsi, come squali molecolari. Così, se in eccesso, per
produzione o per ridotta attività delle difese antiossidanti, vanno a
danneggiare nelle cellule i lipidi, le proteine ed il DNA, contribuendo
alla nascita ed all’aggravarsi di diverse patologie.
Se essi sono in equilibrio con gli antiossidanti svolgono, invece,
anche ruoli molto utili all’orgsnismo
La produzione di ROS è catalizzata
da metalli legati a proteine
L’ossigeno, indispensabile per la vita, può diventare,
in particolari condizioni, un pericolo killer:
ha un doppio volto
Lo STRESS OSSIDATIVO
Lo stress ossidativo è un tipo particolare di stress chimico indotto dalla presenza, in un
organismo vivente, di un eccesso di specie chimiche reattive, generalmente centrate
sull’ossigeno (reactive oxygen species, ROS), secondario ad un’aumentata produzione
delle stesse e/o a una ridotta efficienza dei fisiologici sistemi di difesa antiossidanti.
Protezione
dalle malattie
Antiossidanti
Radicali liberi
Danno cellulare
(invecchiamento
e malattie)
La rottura di un equilibrio
Enzimi coinvolti
nell’omeostasi dei ROS
•
•
•
•
•
•
Superossido dismutasi (Mn e Cu/Zn)
Catalasi (Fe)
Glutatione perossidasi (Se)
Glutatione S-transferasi
GSSG reduttasi (NADPH)
NO sintasi (Fe)
Lo stress ossidativo è la conseguenza di uno squilibrio
tra processi proossidanti e processi antiossidanti
Radiazioni,farmaci, metalli pesanti
Fumo di sigaretta, alcool, inquinamento
Esercizio fisico inadeguato, sedentarietà
Infezioni ed altre malattie
Ridotta assunzione
e/o diminuita sintesi
e/o ridotta capacità di utilizzazione
e/o aumentato consumo di antiossidanti
Specie reattive 
Difese antiossidanti 
Danno cellulare
Danno tissutale
Danno d’organo
Danno sistemico
Malattie
cardiovascolari
Demenza,
M. di Parkinson
Invecchiamento
precoce
Infiammazioni,
tumori
Altre
malattie
Le specie chimiche reattive possono essere
sia la causa che l’effetto dello STRESS OSSIDATIVO
• il fumo di sigaretta
• le radiazioni solari e ionizzanti
• lo sforzo fisico intenso
• le differenti condizioni di stress
• l’esercizio fisico inadeguato
• leinfezioni e le infiammazioni
• la riperfusione post-ischemia
• le diete troppo ricche in proteine e grassi animali
• l’alimentazione squilibrata
• l’inquinamento ambientale
• i metalli pesanti
• l’uso di pillola contraccettiva e di terapia ormonale
sostitutiva
• l’assunzione cronica o l’abuso di farmaci
• l’abuso di sostanze alcoliche
Sono “scavengers”,spazzini molecolari, esogeni
ed endogeni.
Essi “ingoiano” i radicali in eccesso impedendo loro
di danneggiare l’organismo.
Ma talvolta possono essere geneticamente alterati
(endogeni) o quantitativamente scarsi (eso-endogeni)
VITAMINE: E, C, CAROTENE
VITAMINO SIMILI:
COENZIMA Q1O,
ACIDO LIPOICO
MINERALI:
•GERMANIO
•MANGANESE
•MOLIBDENO
•RAME
•SELENIO FLAVONOIDI:
MOLECOLE
•PROTOANTOCIANIDINE
•ZINCO
Glutatione (GSH)
•POLIFENOLI •QUERCITINA
•CLOROFILLA
ENZIMI:
AMMINOACIDI:
. SOD (superossidodismutasi)
•METIONINA •ARGININA
· CATALASI
•ISTIDINA •CISTEINA •LISINA
· GSH-EROSSIDASI
. GSH-REDUTTASI
. GSH-TRANSFERASI
Una corretta alimentazione adeguata
al fabbisogno del singolo, potrebbe
essere sufficiente ad inattivare le
specie radicaliche senza utilizzare
integrazione con antiossidanti.
Ma l’apporto alimentare è spesso variabile; pertanto può essere necessaria
l’integrazione con opportune molecole antiossidanti, sempre tenendo
sotto controllo almeno il livello di radicali liberi e la capacità antiossidante
nel sangue.
La protezione necessaria ad un organismo, per
essere efficace DEVE essere: specifica,
bilanciata e completa.
STRESS
e ripercussioni sulla suscettibilità a sviluppare
altre patologie
•
•
•
•
•
•
•
•
•
Malattie cardio-vascolari
Malattie mentali
Disturbi tiroidei
Malattie dermatologiche (es. psoriasi)
Artrite reumatoide e patologie osteoarticolari
Obesità
TBC
Cefalee ed emicranie
Malattie gastrointestinali (M di Crohn, colite ulcerosa,
ulcera peptica, colite psicosomatica, etc.)
• Malattie metaboliche (es. diabete, …)
• Disturbi ginecologici
L’invecchiamento e almeno 100 malattie
sono correlate con lo STRESS OSSIDATIVO
Malattia di
Alzheimer
Malattia di
Parkinson
Stroke
Cataratta
Aterosclerosi
Artrite
reumatoide
Pancreatite
Malattia
di Chron
Infarto del
miocardio
Diabete
mellito
Obesità
Cancro
INVECCHIAMENTO
“The free radical man”
Lo stress facilita un precoce sviluppo di tumore sperimentalmente
indotto e la sua metastatizzazione
Lo stress abolisce la resistenza genetica naturale a tumori
sperimentali
Lo stress riduce la sopravvivenza dopo impianto di tumore
Lo stress provoca aberrazioni comosomiali,
alterazioni dei meccansmi di riparazione del DNA
Stress ossidativo nel SNC
Pro-ossidanti
Anti-ossidanti
Ossigeno e glucosio
Catalasi
PUFA
SOD
Metalli di transizione
GSH Px; GSH
Vitamine C / E
Acido urico
Perossidazione lipidica
• PUFA (Es. ac. arachidonico)
Posizione
bis-allilica
H
H
·OH
·O
– O·
Ossidazione proteica
• Modificazione covalente di una proteina
indotta da ROS o intermedi dello stress
ossidativo
Ossidazione proteica
• Causata da:

agenti chimici
(H2O2, Fe2+, Cu+, glutatione, HOCl, HOBr, 1O2, ONOO-)






Fagociti attivati (oxidative burst activity)
luce UV, ozono
Lipidi idroperossidi (HNE, MDA, acroleina)
Mitocondri (intermedi della catena respiratoria)
Ossidoreduttasi
Farmaci e loro metaboliti
Ossidazione proteica
• Cys e Met sono gli aminoacidi più suscettibili di
ossidazione
• Possono essere reversibili se le cellule possiedono
l’opportuno sistema enzimatico
– metionina solfossido reduttasi
– tioredossine, ecc.
• possibile funzione regolatoria
• “sacrificial scavengers”
Ossidazione proteica
• Aminoacidi ossidati da ioni metallici:
–
–
–
–
Pro (g-glutammilsemialdeide)
Arg (g-glutammilsemialdeide)
Lys (semialdeide amminoadipica)
Thr (amminochetobutirrato)
Ossidazione proteica e perossidazione lipidica:
•Importante nelle malattie neurodegenerative
Stress ossidativo nel terminale nigrostriatale
Lotharius & Brundin, Hum. Mol. Genet. 2002
Il sistema ferro-neuromelanina
amplifica lo stress ossidativo
Specie reattive
dell’ossigeno
H2O2
Aime, Bergamasco, Casu, Digilio, Fasano,
Giraudo, Lopiano, Movement Disorders, 2000.
Patologie da aggregazione proteica
•
Ab
 Malattia di Alzheimer
•
a-Sinucleina
 Malattia di Parkinson
•
Huntingtina
 Corea di Huntington
•
Proteina Prionica
 Malattia di Creutzfeld-Jacob
L’ossigeno, indispensabile per la vita, può diventare,
in particolari condizioni, un pericolo killer:
ha un doppio volto
Lo STRESS OSSIDATIVO
Lo stress ossidativo è un tipo particolare di stress chimico indotto dalla presenza, in un
organismo vivente, di un eccesso di specie chimiche reattive, generalmente centrate
sull’ossigeno (reactive oxygen species, ROS), secondario ad un’aumentata produzione
delle stesse e/o a una ridotta efficienza dei fisiologici sistemi di difesa antiossidanti.
Protezione
dalle malattie
Antiossidanti
Radicali liberi
Danno cellulare
(invecchiamento
e malattie)
La rottura di un equilibrio
Chi deve controllare
lo stress ossidativo?
...In pratica TUTTI!!!
Come possiamo misurare il
nostro livello di stress
ossidativo?
Lo stress ossidativo
si può analizzare, valutando il
reale stato delle nostre difese
fisiologiche
e
ottenendo
informazioni, in modo precoce, su
squilibri
possibili,
eventuali
tendenze verso gli stati patologici.
La sua valutazione consente anche
di predisporre adeguati individuali
interventi dietetici e/o trattamenti
con
integratori
ad
azione
antiossidante; di monitorare, nel
tempo, l’efficacia di una terapia
farmacologica.
I test
Valutare l’ “attacco”
Valutare la “difesa”
d-ROMs test,
MDA, Isoprostani
OXY-Adsorbent test, FRAP,
BAP test, TAS, -SHp test…
VALUTAZIONE GLOBALE DELLO STRESS OSSIDATIVO
PREVENZIONE E MONITORAGGIO
DELLE MALATTIE CORRELATE CON LO STRESS OSSIDATIVO
STRESS OSSIDATIVO:
valutare per riequilibrare
Le analisi, su prelievo ematico o su urine del mattino,
possono seguire tre percorsi principali:
1) screening veloce, anche attraverso un piccolo prelievo
ematico dal polpastrello,:
- per misurare il livello dei radicali liberi
(dROM test)
- un test per misurare le nostre capacità
antiossidanti, ossia le nostre "difese“
(BAPtest)
2) esame più completo, per valutare anche altri utili
parametri come il livello del glutatione (una molecola ad
alto valore antiossidante) la perossidazione lipidica,
l’ossidazione di proteine, i livelli di alcuni minerali e di
alcuni ioni, i livelli di citochine infiammatorie, etc.etc.
3) Analisi come 1) o come 2) + l’ analisi dello stato di
“salute” del nostro DNA, valutandone stato di
ossidazione e capacità di riparo (Test COMET)
STRESS OSSIDATIVO in
Medicina Generale
E’ necessario:
 ricordare che lo stress ossidativo è una condizione
trasversale a differenti patologie
 Che lo stress ossidativo può e deve essere tenuto sotto
controllo, attraverso la sua misurazione, almeno a livello
globale
 scegliere corrette strategie terapeutiche, alla luce dei
recenti dati pubblicati in Letteratura, per incidere
positivamente sui danni dello Stress Ossidativo e per
prevenirne le conseguenze cliniche a medio e lungo
termine.
Marker di danno ossidativo
nella malattia di Alzheimer ..
e non solo…
Aumento dei livelli di perossidazione lipidica
Formazione di carbonilproteine
Eccessiva glicoossidazione delle proteine
Alterati livelli dei sistemi enzimatici antiossidanti
Un’ipotesi patogenetica
Alterazioni del metabolismo
ossidativo cerebrale
Maggiore suscettibilità al danno
causato da b-amiloide
Malattia di Alzheimer
Radicali liberi e declino cognitivo
Ruolo dei radicali liberi di ossigeno (ROS) nelle malattie
degenerative croniche età-correlate (tra cui demenza)
Status degli antiossidanti della dieta inversamente
correlato all’insorgenza di malattie mediate dai ROS
Possibile ruolo preventivo dell’alimentazione
Fattori protettivi
Dieta mediterranea: MUFA, carboidrati complessi,
cereali, fibre e vino rosso
Sostanze antiossidanti: vitamina E, estratto di
Ginkgo Biloba o selegilina
Estrogeni e farmaci antinfiammatori
MUFA: acidi grassi monoinsaturi
Fattori di rischio
Carenze vitaminiche (E, C, B6, B12 e folati)
Elevati livelli plasmatici di omocisteina
Fattori di rischio cardiovascolari modificabili in età
matura (ipertensione, alcol, fumo di sigaretta e
alcuni elementi della dieta)
Alluminio (nei cibi e nell’acqua potabile) ?
Il trattamento del paziente demente
“Un approccio sistematico, intensivo, continuativo e
interdisciplinare, che preveda interventi di efficacia
talora modesta, ma comunque dimostrata in modo
rigoroso, può indurre un sostanziale miglioramento
della qualità della vita del paziente e dei caregiver e, in
molti casi, rallentare l’evoluzione del deficit cognitivo e
l’impatto funzionale dello stesso”
Trattamento della malattia di Alzheimer
Quale strada seguire?
Acetilcolina
b-amiloide
Inibitori dell’AChE
Agonisti muscarini o nicotinici
Combinazione
Modificanti il processo di sintesi o
rilascio dell’APP
Agenti “antiaggreganti”
La “terza via”
Estrogeni
Antiossidanti
Antinfiammatori
Farmaci con proprietà antiossidanti
valutati nella malattia di Alzheimer
Vitamine E e C
21-aminosteroidi o lazaroidi
Selegilina
ARL-16556
Coenzima Q10
MDL-74180DA
Ginkgo Biloba
Estrogeni
Idebenone
Raloxifene e tamoxifene
http://www.fras4.com/it/domande.php
Valutazione globale:
DROM test : misura del livello di specie radicaliche
BAPtest:
misura della capacità antiossidante
file:///F:/stress.htm: una lettura da non prendere del tutto alla lettera