Transcript Gerinnungsuntersuchungen: Thrombophilie

Gerinnungsuntersuchungen zur Diagnostik einer
Thromboseneigung
Dr. Hannelore Haubelt
Institut für Hämostaseologie und
Transfusionsmedizin
Klinikum Ludwigshafen
Leitfaden für MTA - Schüler(innen)
MTAs2007/HH
Gerinnungsuntersuchungen zur Diagnostik einer
Thromboseneigung
Themenübersicht
• Begriffe
– Thrombophilie, Spontanthrombose,
Sekundärthrombose
• Laboruntersuchungen
– angeborene und erworbene Risikofaktoren
• Häufigkeiten und Risiken
- TVT in und außerhalb der Schwangerschaft
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Gerinnungsuntersuchungen zur Diagnostik einer
Thromboseneigung
Begriffe
• Thrombophilie
– Thromboseneigung, die sich klinisch äußert und in einem
Labortest feststellbar ist: Inhibitormangel; Erhöhung eines
Stoffwechselproduktes oder Gerinnungsfaktors; Mutation
• Spontanthrombose
– Auftreten einer Venenthrombose ohne erkennbare situative
Risikofaktoren
• Sekundärthrombose
– Auftreten einer Venenthrombose in zeitlichem Zusammenhang mit
einem passageren Risikofaktor (provoked VTE)
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Gerinnungsuntersuchungen: Thrombophilie - Diagnostik
Ablauf der plasmatischen Gerinnung
Initiation
Amplifikation
Gemeinsame
Endstrecke
Loscalzo, J and Schafer, A.:
Thrombosis & Hemorrhage
3rd edition 2003
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Gerinnungsuntersuchungen: Thrombophilie - Diagnostik
System der Inhibitoren
Phase
Gerinnungsfaktoren
Inhibitoren
Initiation
TF/VII
TFPI
Amplifikation
FVIIIa/FVa
PC/PS
Endstrecke
Thrombin
AT (III)
Gerinnselbildung
Fibrin
Fibrinolyse
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Gerinnungsuntersuchungen: Thrombophilie - Diagnostik
Inhibitorsysteme: 1. Tissue Factor Pathway
Inhibitor (früher LACI)
Loscalzo, J and Schafer, A.:
Thrombosis & Hemorrhage
1st edition 1994
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Gerinnungsuntersuchungen: Thrombophilie - Diagnostik
Inhibitorsysteme: 2. Das Protein C / Protein S - System
antikoagul.
Behring Diagnostika Information 1997
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Gerinnungsuntersuchungen: Thrombophilie - Diagnostik
Laboruntersuchungen
• Teste zur Abklärung einer Resistenz gegen aktiviertes
Protein C (=APC-Resistenz)
– Gerinnungstest der 2. Generation erfasst
•
•
•
•
Faktor-V-Leiden (=Arg506Gln)
Faktor-V-Cambridge (=Arg306Thr)
Faktor-V-Hong Kong (=Arg306Gly)
Faktor-V-HR2 (=A4070G)
– PCR-Screening auf Faktor-V-Leiden-Mutation (G1691A,
=Arg506Gln)
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Gerinnungsuntersuchungen: Thrombophilie - Diagnostik
Faktor-V-Leiden: Epidemiologie
• Häufigster thrombophiler Polymorphismus in der
kaukasischen Bevölkerung (Pfalz: 5,6%)
• In Thrombosekollektiven bis zu 50 % der Patienten
• Erhöht das Thromboserisiko um das 3-6 fache bei
Heterozygotie gegenüber dem Wildtyp
• Additive Effekte einer Faktor-V-A4070G-Mutation
• Multiplikative Effekte anderer Polymorphismen oder
erworbener Risikofaktoren (Ovulationshemmer etc.)
• Kein Einfluss der Heterozygotie auf das Rezidivrisiko
von Spontanthrombosen
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Gerinnungsuntersuchungen: Thrombophilie - Diagnostik
Laboruntersuchungen: APC-Ratio
• APC-Ratio
=
PTT (Patientenplasma) mit APC
--------------------------------------------PTT (Patientenplasma) ohne APC
• Bei Normalpersonen (Wildtyp) wird eine ca. 2-3 fache
Verlängerung der PTT durch APC erwartet (=APC-Ratio
>2,1)
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M
Multiplex-PCR
500 bp
Prth
WT
het
hom
FVLD WT
het
hom
345 bp
322 bp
250 bp
247 bp
215 bp
Hind III-Verdau
auf 6% PAA
100 bp
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Laboruntersuchungen
• Test zur Abklärung einer Prothrombinmutation
– PCR-Screening auf Faktor-II-Polymorphismus (G20210A)
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Faktor-II-Polymorphismus: Epidemiologie
• Zweit häufigster thrombophiler Polymorphismus in
der kaukasischen Bevölkerung (Pfalz: 3,2%)
• In Thrombosekollektiven ca. 10 % der Patienten
• Erhöht das Thromboserisiko um das 2-5 fache bei
Heterozygotie gegenüber dem Wildtyp
• Intron-Mutation! Faktor-II-Molekül nicht verändert!
• Multiplikative Effekte anderer Polymorphismen oder
erworbener Risikofaktoren (Ovulationshemmer etc.)
• Kein Einfluss der Heterozygotie auf das Rezidivrisiko
von Spontanthrombosen
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Gerinnungsuntersuchungen: Thrombophilie - Diagnostik
Laboruntersuchungen
• Teste zur Abklärung eines Protein-C-Mangels
– Messung der Protein-C-Aktivität in einem Gerinnungstest oder
chromogenen Assay
• Cave: Therapie mit oralen Antikoagulanzien stört:
falsch niedrige Ergebnisse!
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Gerinnungsuntersuchungen: Thrombophilie - Diagnostik
Protein-C-Mangel: Epidemiologie
• Seltener Inhibitormangel, ca 0,2% Heterozygote in der
asymtomatischen Bevölkerung
• In Thrombosekollektiven ca. 3 % (- 6%) der Patienten
• Als Risikofaktor für Thrombosen gesichert, jedoch RR
nicht bei allen Mutationen gleich.
• Erniedrigte Spiegel bei Vitamin-K-Mangel
• und oraler Antikoagulanzientherapie (HWZ: ca. 10h)
• Rezidivrisiko von Spontanthrombosen vermutlich
höher als bei F-V-Leiden oder F-II-Polymorphismus
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Laboruntersuchungen
• Teste zur Abklärung eines Protein-S-Mangels
– Messung der Protein-S-Aktivität in einem Gerinnungstest
und/oder
– Bestimmung von freiem Protein S (ELISA oder LIA-Test)
• Cave: Therapie mit oralen Antikoagulanzien stört:
falsch niedrige Ergebnisse!
(Aktivitätstest < freies Protein S)
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Gerinnungsuntersuchungen: Thrombophilie - Diagnostik
Protein-S-Mangel: Epidemiologie
• Seltener Inhibitormangel, Prävalenz in der
asymtomatischen Bevölkerung nicht bekannt
• In Thrombosekollektiven ca. 1-2 % der Patienten
• Erhöht das Thromboserisiko um das 2-8 fache bei
Heterozygotie gegenüber dem Wildtyp.
• Erniedrigte Spiegel bei
- Entzündungen (Akute-Phase-Reaktion)
- Vitamin-K-Mangel, oraler Antikoagulanzientherapie
- Östrogen-Therapie (Ovulationshemmer, etc.)
- Schwangerschaft
• Rezidivrisiko von Spontanthrombosen?
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Gerinnungsuntersuchungen: Thrombophilie - Diagnostik
Inhibitorsysteme: 3. Antithrombin
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Gerinnungsuntersuchungen: Thrombophilie - Diagnostik
Laboruntersuchungen
• Teste zur Abklärung eines Antithrombin-Mangels
– Messung der Heparinkofaktor-Aktivität in einem chromogenen
Assay als
• Anti-Xa-Aktivität
oder
• Antithrombin-Aktivität (Cave Therapie mit direkten
Thrombininhibitoren!)
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Gerinnungsuntersuchungen: Thrombophilie - Diagnostik
Antithrombin-Mangel: Epidemiologie
• Sehr seltener Inhibitormangel, ca 0,02% in der
asymtomatischen Bevölkerung
• In Thrombosekollektiven ca. 1 % der Patienten
• Erhöht das Thromboserisiko um das 8-10 fache bei
Merkmalsträgern gegenüber Nicht-Betroffenen.
• Erniedrigte Spiegel bei
- Heparintherapie (in vivo clearance)
- DIC, Lebercirrhose, Nephrot. Syndrom
- L-Asparaginasetherapie
- Östrogen-Therapie (Ovulationshemmer, etc.)
- Schwangerschaftskomplikationen (Präeklampsie etc.)
• Rezidivrisiko von Spontanthrombosen erhöht
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Gerinnungsuntersuchungen bei TVT
Inhibitorsysteme: 4. Fibrinolyse
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Thrombosis & Hemorrhage
1st edition 1994
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Gerinnungsuntersuchungen: Thrombophilie - Diagnostik
Definition/Laboruntersuchungen
• Anti-Phospholipid-Syndrom (=APS)
– positives Lupusantikoagulanz
– mittlere oder hohe Titer eines Anti-Cardiolipin-Antikörpers,
gemessen in einem ß2-Glykoprotein-I-abhängigen Testsystem
– mittlere oder hohe Titer eines Anti-ß2-Glykoprotein-I-Antikörpers
– thromboembolisches Ereignis (arteriell oder venös)
– rezidivierende Aborte
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Gerinnungsuntersuchungen: Thrombophilie - Diagnostik
Zusammenfassung Laboruntersuchungen
• Hereditäre Thrombophilie
–
–
–
–
–
–
APC-Resistenz
Prothrombinmutation
Protein-C-Mangel
Protein-S-Mangel
AT-Mangel
Persistierende Faktor-VIIIErhöhung
• Erworbene Thrombophilie
– APS-Syndrom
 Lupusantikoagulanz
– Hyperhomocysteinämie
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Thrombophilie – Diagnostik: Klinische Chemie
Laboruntersuchungen
• Teste zur Abklärung einer Hyperhomocysteinämie
– Messung des Nüchtern-Homocysteinspiegels mittels HPLC
• evtl. auch nach Methionin Belastung
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Häufigkeiten und Risiken
Figure 1: Annual incidence of
VTE among residents of
Worchester MA, 1996, by sex
and age.
White RH The Epidemiology
of Venous Thromboembolism.
Circulation 2003; 107: I-4-I-8
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Häufigkeiten und Risiken
prä- und postpartal
Thromboserisiko bei thrombophilen Defekten
•
•
•
•
•
•
Gleichaltrige nicht Schwangere: 1:10.000
Schwangere: 1:2.000 bis 1:1.000
Schwangere mit G20210A: 1:500
Schwangere mit G1691A: 1:200
Schwangere mit beiden Mutationen: 4,6:100
Schwangere mit A1691A: 12:100
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Intensität der Antikoagulation
nach Tiefer Venenthrombose / Lungenembolie
Therapeutischer Zielbereich der
Rezidivprophylaxe
INR 2.0 – 3.0
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Orale Antikoagulation mit
Cumarinen
• Einflussgrößen der oralen
Antikoagulation mit Cumarinen
– Genetik
– Ernährung
– Begleitmedikation
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Orale Antikoagulation mit
Cumarinen
• Cumarine wirken als Vitamin-KAntagonisten
• Gestört ist das Recycling des Vitamin K,
durch die Vitamin-K-Epoxid-Reduktase
• Vitamin-K-Epoxid-Reduktase wird durch
Cumarine gehemmt
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Orale Antikoagulation mit
Cumarinen
• Genetische Varianten der Vitamin-K-EpoxidReduktase werden durch Cumarine nicht gehemmt
(Cumarin-Resistenz)
• Cumarine werden durch Cytochrom P 450
(Warfarin: CYP2C9) abgebaut. Genetische
Varianten:
 Langsamer Metabolismus
 Schneller Metabolismus
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Orale Antikoagulation mit
Cumarinen
Vitamin-K-Quellen des Organismus
• Nahrungsmittel
„grüne“ Gemüse, Kohl, Sauerkraut, Leber
• Darmbakterien
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Orale Antikoagulation mit
Cumarinen
Einfluss anderer Medikamente:
• INR erhöhend
 Amiodaron
 Allopurinol
 Statine
 Antibiotika
 L-Thyroxin
• INR erniedrigend
 Diuretika
 Digitalis
 Barbiturate, Benzodiazepine
 Steroide
 Kontrazeptiva
 Hoch dosiert Vitamin E
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Offene Frage:
Dauer - Antikoagulation
• Einflussgrößen:
 Spontanthrombose/Sekundärthrombose?
 Ausdehnung/Schwere der TVT/LE
 Ultraschall: Restthrombose?
 D-Dimer am Behandlungsende
 Geschlecht / Alter / BMI / Hormone
 > 2 thrombophile „Laborparameter“
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