Transcript IVIG

Terapia desensibilizzante nel
paziente iperimmune
Dr Andrea Ranghino
S.C.D.U. Nefrologia Dialisi e Trapianto
Dipartimento di Medicina Interna
Università di Torino
Immunoglobuline (IVIg) nel trapianto
renale
•
Trattamento del rigetto acuto
•
Terapia desensibilizzante dei pazienti
iperimmuni
•
Trattamento della nefropatia da BK virus
•
Trattamento dell’infezione da HCMV
Immunoglobuline IVIg
Meccanismi d’azione
L’attività immunomodulatoria ed
antiinfiammatoria delle IVIg nasce dalla
osservazione che pazienti affetti da
ipogammaglobulinemia (congenita/
acquisita):
1. incremento delle infezioni delle vie
respiratorie;
2. incremento di patologie autoimmuni
Jordan SC et al. Transplantation 2009
Effetto immunomodulatorio delle IVIg sui
linfociti B e T
Kazatchkine MD et al, N Engl J Med 2001
Effetto inibitorio delle IVIg sulla proliferazione
cellulare linfocitaria da stimolo allogenico
Toyoda, et al. Transplant Immunol 1995
Effetto inibitorio delle IVIg sulla produzione
di anticorpi da parte di linfociti attivati
Toyoda, et al. J Clin Immunol 1994
Effetto delle IVIg sulla produzione di anticorpi
anti-HLA classe I e II in pazienti iperimmuni
Jordan SC et al Transplantation 2009
Effetto inibitorio delle IVIg sulla
maturazione delle cellule dendritiche
Bayry J et al Blood 2003
Effetto inibitorio delle IVIg sulla proliferazione
dei linfociti T indotta dalle cellule dendritiche
Bayry J et al Blood 2003
Efffetto inibitorio delle IVIg sulla produzione
di citochine dalle cellule dendritiche
IL-12
IL-10
TNF-a
Bayry J et al Blood 2003
Attivazione del complemento
e trapianto renale
• L’attivazione del complemento è
responsabile del danno d’organo in
corso di rigetto acuto anticorpo mediato
(AMR)
• Presenza di C4d nel trapianto in corso
di AMR
Le IVIg inibiscono l’attivazione del
complemento
Jordan SC et al. Transplantation 2009
Interazione leucociti-endotelio mediato dalle
molecole di adesione nel rigetto acuto
Nankivell BJ et al, N Engl J Med 2010
Le IVIg inibiscono l’interazione dei
leucociti con le selectine in vitro
Gill V et al Circulation 2005
Le IVIg bloccano l’interazione dei leucociti
con l’endotelio in vivo
Gill V et al Circulation 2005
Quali IVIg utilizzare nella
terapia desensibilizzante dei
pazienti iperimmuni
IVIg
• Immunoglobuline isotipo G (IgG)
ottenute da pools di plasma di migliaia
di donatori sani
• 97% IgG (IgG1, 2, 3,4)
• < 5% di aggregati di IgG
• Alcuni frammenti F(ab’)2
• Tracce di IgM, IgA.
Caratteristiche dei preparati
contenenti IVIg
• Le IVIg non sono tutte uguali
• Caratteristiche importanti delle IVIg da valutare sono:
– Volume complessivo da somministrare
(concentrazione delle IVIg)
– Osmolarità della soluzione
– Quantità di sodio e di zuccheri nella soluzione
La maggior parte degli effetti collaterali
dipendono dalla osmolarità e dal contenuto di
zuccheri/sodio
Volume di infusione
•Importante
Concentrazione
di IVIg varia dal 3% al
se:
•12%
scompenso cardiaco congestizio
••Quindi
pazientesoluzioni
anziano più concentrate
permettono l’infusione di volumi
• paziente iperteso/vasculopatico
ridotti
• trattamento del rigetto acuto con
• Ad esempio se 10% ->1400 ml vs 2800
insufficienza renale
ml se al 5%
Contenuto di zuccheri nelle
IVIg
• Zuccheri (glucosio o sucrosio) vengono
Se
contenti glucosio:
Importante
se:
aggiunti alle preparazioni di IVIg per il loro
5% 636 mOsm/l
effetto
stabilizzante
• scompenso
cardiaco
congestizio
10%
1250 mOsm/l
• Il•loro
contenuto
incide sull’osmolarità della
paziente
anziano
soluzione Se contenenti sucrosio:
• paziente iperteso/vasculopatico
6% 384/690 mOsm/l
• Scegliere la soluzione
a minor
contenuto di
12% 768/1074
mOsm/l
• trattamento del rigetto acuto con
zuccheri
insufficienza
renale
L’osmolarita
ematica ècontenenti
di 285-295 sucrosio
mOsm/l
• Non
utilizzare soluzioni
(danno tubulare renale)
Centers for Disease Control and Prevention. MMWR Morbid Mortal Wkly Rep. 1999
Contenuto di sodio nelle IVIg
• Il contenuto di sodio varia dallo 0,9% al
2% passando da preparati di IVIg dal
5% al 10%
• Scegliere la preparazione a basso
contenuto di sodio
Importante se:
• scompenso cardiaco congestizio
• paziente anziano
Siegel J. Pharm Pract News. 2003
Possibili effetti collaterali delle
IVIg
• Infarti cerebrali, infarti miocardici,
meningite asettica, emolisi, insufficienza
renale acuta (in caso di trattamento di
rigetto acuto)
• Incidenza attorno al 5%
Nydegger UE, Sturzenegger M. Drug Saf. 1999
Meccanismi pro-trombotici delle soluzioni
di IVIg
• Incremento della viscosità ematica
• Incremento della osmolarità quindi
alterazione morfologica degli eritrociti e
possibilità di formare aggregati eritrocitari
• Incremento dei livelli di fattore XIa con
conseguente produzione di trombina
Nydegger UE. Drug Safety. 1999; Reinhart WR. Lancet. 1992
Stangel M. Clin Neuropharmacol 1997; Wolberg AS. Am J Hematol 2000
Emolisi
• Il rischio di emolisi dopo somministrazione di IVIg è
legata alla possibile presenza di isoemagglutinine
anti-A, anti-B e anti-D
• Non si verifica nei pazienti gruppo-0
• Il titolo di isoemagglutinine varia da 1:2 a 1:64 nelle
differenti IVIg
• Monitorare l’emoglobina da 48 a 72 ore dopo
l’infusione di IVIg
• Dividere la dose di IVIg in due somministrazioni
da 1 g/Kg
Kahwaji J et al Cl J Am Soc Nephrol 2009
Titolo di isoemagglutinine nelle differenti
preparazioni di IVIg
Chang, et al. ATC 2008
Danno renale osmotico da sucrosio
contenuto in alcune preparazioni di IVIg
Vacuoles in
Renal Tubular
Cells Diagnostic
of Osmotic
Nephropathy
Effetti collaterali di differenti
preparazioni di IVIg
% AE or SAE
Gender
Age Range
Type of AE/SAE
•Thrombotic
•ARF
•Others (HA)
Doses
Carimune
Gamimune N
Polygam
(N=98)
(N=76)
(N=105)
N=8 (SAE)
N/A
N=5 (SAE)
3M / 5F
N/A
2M / 3F
39 y–79 y
15 y–75 y
34 y–77 y
0
8(8.2%) (P<.001)
49 (50%)
0
0
39 (52%)
5(4.7%)(P<.01)
0
52 (50%)
2 g/kg = 7pt
1 g/kg =1pt
2 g/kg
2 g/kg = 4pt
1 g/kg = 1pt
AE:headache ; SAE: AMI and ARF; HA: hemolysis
Vo et al. Clin J Am Soc Nephrol 2006
La somministrazione di IVIg si è dimostrata
sicura in corso di trattamento emodialitico
IVIG
(Gamimune® N 10%)
Placebo
(Albumin
0.1% )
Patients
49
52
Infusions
300
318
AE
(Reported)
23
24
SAE
(Reported)
1
9
25 (52%)
12 (24%)
IGO2 Study
Result
Others
(HA)
AE: headache
SAE: AMI and ARF
HA hemolytic anemia
Vo et al. Clin J Am Soc Nephrol 2006
Quali IVIg utilizzare e come
•
•
•
•
•
Concentrazione elevata
Basso contenuto di glucosio e sodio
Non utilizzare preparati con sucrosio
Basso titolo di isoemagglutinine
Somministrazione in corso di
trattamento emodialitico
Premedicazione per infusione
di IVIg
• Paracetamolo 1 g per os
• Difenidramina 25-50 mg per os o ev
• Metilprednisolone 40 mg ev
Somministrare al max 140 g di IVIg in
pazienti di peso > 70 Kg
Rituximab
• Anticorpo chimerico murino/umano approvato
per il trattamento della recidiva di linfoma B o
linfoma refrattario.
• Si lega all’antigene CD20 presente sui linfociti B
• Riduce i linfociti CD19/CD20 positivi responsabili
dell'espansione clonale
Rituximab e trapianto renale
• Trattamento del rigetto acuto anticorpo-mediato
(AMR)
• Trapianto da donatore AB0 incompatibile
• Trattamento delle malattie linfoproliferative posttrapianto (PTLD)
• Terapia desensibilizzante in pazienti iperimmuni
Espressione di CD20 sui linfociti nei
differenti stadi di maturazione
CD20
Rituximab
B cell
Pescovitz MD, et al. Am J Transplant 2006
Rituximab: meccanismo d’azione
Antibody-dependent cell mediated cytotoxicity
Rituximab
Complement-dependent Cytotoxicity
B cell
Pescovitz MD, et al. Am J Transplant 2006
Apoptosis
Effetto di IVIg e Rituximab sui linfociti
B, T e NK
by Toyoda M
Rituximab inibisce la formazione di anticorpi antiHLA donatore specifici e riduce il rigetto acuto
anticorpo mediato in modelli iperimmuni murini
IgG-FITC
C4d-PE
Anticorpi anti-HLA donatore specifici
Rigetto acuto anticorpo-mediato
Wu GD et al Transplant Immunol 2008
Effetti collaterali di Rituximab
•
•
•
•
•
•
Immediati:
Febbre
Brividi
Tachicardia
Artralgia
Ipotensione e
broncospasmo
• Lungo termine:
• Leucopenia
• Agammaglobulinemia
Kahwaji J Transplant Res Risk Management 2009
Premedicazione per infusione
di Rituximab
• Pacetamolo 1 g per os
• Difenidramina 25-50 mg per os o ev
• Metilprednisolone 40 mg ev
Rituximab e X-match
• La presenza di rituximab impedisce la
corretta valutazione del cross-match sui
linfociti B in citometria a flusso
Vo AA N Engl J Med 2008
• 9 /77 (11.68%) pazienti deceduti dopo Rituximab
• 7 (9.09%) decessi dovuti a infezioni rispetto al
1,55 dei controlli (p=0.0007).
Nel trapianto renale l’uso di Rituximab si associa
ad elevato rischio di infezione e di decesso per
causa infettiva
Kamar N et al, Am J Transplant 2010
• La riattivazione di JC virus nel
trapianto d’organo può determinare un
quadro di leucoencefalite multifocale
progressiva
• L’incidenza di riattivazione del JC dopo
terapia con Rituximab può arrivare al
5,5%.
Kamar N Am J Transplant 2009
Vo AA ATC 2009
Rigetto acuto
anticorpo mediato
Anticorpi
donatore
specifici
Infezioni
Rituximab
IVIg
Acute rejection episodes occurred in 50% of patients
who received a transplant, and 31% of these episodes were
C4d+ antibody–mediated rejections.
Most rejection episodes occurred within the first
month after transplantation and were reversible
with treatment.
Follow-up time 22,1±6,0 months, 100% of patients had at least
12 mobths follow-up
Low risk for AMR
• DSA < 10^4 SFI or DSA 10^4 -10^5 and
pretransplant CXM positive < 200 MCS
• DSA monitoring weekly for 1 months after Tx
and then monthly for 3 months
High risk for AMR
• DSA > 10^5 and CXM > 200 MCS
• DSA monitoring more frequently.
Jordan SC Pediatr nephrol 2009
Reinsmoen NL Transplantation 2008
DSA
•
•
•
Group A high-dose IVIg; Group B Plasmapheresis/IVIg/anti-CD20
Graft survival at 36 months was 91.7% in group B versus 50% in group A
DSA post rejection can be quantified using solid phase assays, showing that 3
months after AMR, DSA levels are higher in patients with graft loss.
Lefaucheur C Am J Transplant 2009
Characteristics of patients who
developed AMR post transplant after
DES with IVIg+Rituximab
•
•
•
•
•
•
7/06 to 10/08
109 pts (50DD/59LD)
21 AMR (19%) (11DD/10LD)
67% within 1 month
81% PRA > 50%; 90% had DSA at Tx
Treatment: IVIg+RTX (N=10-GL=3);
PP+IVIg+RTX (N=9-GL=2);
PP+splenectomy+IVIg+RTX (N=2-GL=2)
• Patient/graft survival 12 M : 100%/68%
Vo AA ATC 2009 abstract # 494
Peng A ATC 2009 abstract #1627
Protocollo immunusoppressivo di
desensibilizzazione
IVIG Rituximab IVIG
(2g/kg) (1g/dose) (2g/kg)
Tx
(1 month)
by M. Toyoda PhD