Transcript 4 ème sem DE

1
Determinisme Sexuel et Developpement
Embryologique de l’Appareil Genital
Dr Benkhalifa Moncef PhD. RBMG. MCU-PH
Laboratoire de Biologie de la Reproduction et de Cytogénétique
CHRU et Faculté de Médecine. Amiens
Université de Picardie Jules Verne
Determinisme Sexuel
Quelques définitions
La différenciation sexuelle
Evolution de l’ébauche génitale indifférenciée en:
- gonade/OGI et OGE masculins
- gonade/OGI/OGE féminins
Le déterminisme sexuel
Mécanismes à l’origine de la différenciation sexuelle
ou comment la gonade, les OGI et les OGE
indifférenciés s’orientent-ils vers une différenciation
sexuelle féminine ou masculine?
5
Les différents types de sexes
Sexe génétique = sexe chromosomique
Sexe déterminé génétiquement suite à la
fécondation:
- 46,XY: orientation masculine
- 46,XX: orientation féminine
Sexe gonadique= sexe génital
Sexe déterminé par l’évolution de la gonade
indifférenciée:
- testicules: orientation masculine
- ovaires: orientation féminine
6
Les différents types de sexes
Sexe phénotypique= sexe somatique =
sexe physique
Sexe déterminé par l’évolution des OGI
et OGE
- OGI et OGE masculins: orientation
masculine
- OGI et OGE féminins: orientation
féminine
7
1ère Etape
Du sexe génétique au sexe gonadique
Différenciation sexuelle primaire
=
La formation des gonades
(testicules ou ovaires)
Rôle du chromosome Y
8
Une observation
Quel que soit le nombre de chromosomes X présents,
l’existence d’un seul chromosome Y entraîne toujours un
phénotype mâle
45,X (Sd Turner): Femmes
47,XXY (Sd Klinefelter): Hommes
Il y a donc au niveau du chromosome Y une zone
responsable de la différenciation sexuelle masculine
1. Rôle du chromosome Y
9

L’étude génétique de sujets ayant une dissociation
entre leur caryotype et leur phénotype (homme XX
femme XY) a permis de préciser le segment du
chromosome Y impliqué dans la différenciation
sexuelle.
L’effet masculinisant du Y est lié à la présence d’un
facteur appelé TDF = Facteur de Détermination
Testiculaire.
La présence de ce facteur est lié à un gène: le gène
SRY, localisé sur le chromosome Y.
1. Rôle du chromosome Y
10
Gène SRY
(Sex determining Region Y chromosome)
Exon unique qui code pour une protéine de 204
acides aminés, le TDF
11
12
Du sexe génétique au sexe gonadique
 4ème
semaine de DE
Formation de la crête génitale
 5ème
semaine de DE
Formation des gonades indifférenciées
à partir de la crête génitale
Du sexe génétique au sexe gonadique
13

7ème semaine de DE chez les embryons
génétiquement masculins (46,XY)
Evolution des gonades indifférenciées en
testicules
Expression du gène SRY (chr Y)
Synthèse TDF par les gonades
indifférenciées
(Facteur de Différenciation Testiculaire)
Evolution des gonades indifférenciées en
testicules
Du sexe génétique au sexe gonadique
14

9ème semaine de DE chez les embryons
génétiquement féminins(46,XX)
Evolution des gonades indifférenciées en
ovaires
Absence d’expression du gène SRY
Absence de synthèse TDF par les
gonades indifférenciées
Evolution des gonades indifférenciées en
ovaires
15
2ère Etape
Du sexe gonadique au sexe
phénotypique
Différenciation sexuelle secondaire
=
La formation des OGI et des OGE
Du sexe gonadique au
sexe phénotypique
16
 Fin
de la 6ème semaine de DE
Formation des canaux de Wolff et de Muller
à l’arrière de la gonade indifférenciée
Evolution variable des canaux de Wolff et de
Muller en fonction de la gonade en place…
Différenciation des voies génitales masculines
(7ème sem de DE)
17
Gonades = Testicules
1. Sécrétion de testostérone (C de Leidig)
Prolifération des canaux de Wolff
(voies spermatiques)
2. Sécrétion d’AMH (C de Sertoli)
Régression des canaux de Müller
3. Transformation de la testostérone en
dihydrotestostérone (effet 5-alpha-reductase)
Masculinisation des OGE
Différenciation des voies génitales féminines
(9ème sem DE)
18
Gonades = Ovaires
1. Absence de sécrétion de testostérone
Régression des canaux de Wolff
2. Absence de sécrétion d’AMH
Prolifération des canaux de Müller
(trompes, utérus, vagin)
3. Absence de dihydrotestostérone
Féminisation des OGE
Attention…
19
A
la naissance, l’appareil sexuel est
différencié mais il n’est pas fonctionnel
 Avec
la puberté:
1. Mise en place des CSII
2. Acquisition de la fonction de
reproduction
20
POUR ALLER PLUS LOIN
…
AUTRES GENES DE LA
DIFFERENCIATION
SEXUELLE
Gènes de la différenciation sexuelle
gonade bipotentielle
Chr X
Chr 1
Chr 3
DAX1
WNT4
FOX L2
Ovaire
Chr Y
SRY
WT1 Chr 11
SF1 Chr 9
SOX9 Chr 17
Testis
Un exemple particulier
Mode d’action de DAX1
X
Y
X
X
X
SRY
SRY
DAX1
Y
DAX1
DAX1
inactif
gonades
testicule
ovaire
phénotype
masculin
féminin
DAX1
(2 copies)
Dysgénésie gonadique
féminin
Un exemple particulier
Mode d’action de DAX1 (2)
X
Y
SRY
DAX1
(2 copies)
DAX1 est réprimé par TDF
= «anti testiculaire»
Dysgénésie gonadique
féminin
Rôle particulier de INSL3 chez l’homme
(Insuline-like hormone 3):
Facteur de la
migration testiculaire

Hormone
produite par les
cellules de Leydig.
 Contrôle
de la
croissance du
gubernaculum
25
POUR ALLER PLUS LOIN
…
ANOMALIES DE LA
DIFFERENCIATION ET DU
DETERMINISME SEXUEL
26
1. Les anomalies du caryotype
2. Les pseudo-hermaphrodismes
3. Les réversions sexuelles
3. Les anomalies malformatives
isolées chez le femme
4. Les anomalies malformatives
isolées chez l’homme
1. Les anomalies du caryotype
27
Phénotype féminin

Syndrome de Turner (45X)
gonades = ovaires dysgénésiques (bandelette)

Triple X (47XXX)

Hermaphrodisme vrai (mosaïque XY/XX)
= coexistence des structures ovariennes et
testiculaires immatures au sein de la gonade =
ovotestis
Phénotype masculin

Syndrome de Klinefelter (47XXY)

Double Y (47XYY)
28
29
30
2. Les pseudo-hermaphrodismes
Pseudo- hermaphrodismes
=
Non concordance entre le sexe chromosomique
et le sexe phénotypique
Hommes XX = virilisation d’un S féminin
= PH féminins
Femmes XY = féminisation d’un S masculin
= PH masculins
2. Les pseudo-hermaphrodismes
31
Pseudo- hermaphrodismes féminins
« Virilisation d’un S féminin »
Gonade = ovaires
OGI et OGE masculins
1. Hyperplasie congénitale des surrénales
(déficit enzymatique voie de synthèse du cortisol)
2. Tumeur ovarienne maternelle androgénosécrétante
3. Causes iatrogènes
2. Les pseudo-hermaphrodismes
32
Pseudo- hermaphrodismes masculins
« Féminisation d’un S masculin »
Gonade = testicules
OGI et OGE féminins
1. Trouble de la synthèse ou de l’action périphérique
de la testostérone
2.Agénésie des cellules de Leydig
3. Défaut de sécrétion de l’AMH = Hommes à utérus
1. Trouble de la synthèse ou de l’action périphérique de la
testostérone
33
-
Déficit enzymatiq voie de synthèse des androgènes
(testo -)
Gonade = testicule (SRY+, TDF+)
OGI absents (Wolff -, AMH+),
OGE féminins (pas de DHT)
- Déficit en 5alpha réductase
Gonade = testicule (SRY+, TDF +)
OGI masculins (Wolff +, AMH +)
OGE féminins (pas de DHT)
- Insensibilité aux androgènes (testicule féminisant)
Gonade = testicule (SRY+, TDF+)
OGI absents (Wolff-, AMH+)
OGE féminins (pas d’effet de la DHT)
34
2.Agénésie des cellules de Leydig
Gonade = testicule (SRY+, TDF+)
OGI = absents (Wolff-, AMH+)
OGE = féminins (pas de DHT)
3. Défaut de sécrétion de l’AMH = Hommes à
utérus
Gonade = testicule (SRY+, TDF+)
OGI = masculins + féminins
(Wolff+, AMH-)
OGE = masculins (DHT+)
3. Les réversions sexuelles
= Les anomalies de 35
SRY


Hommes XX
(SRY+ par translocation SRY sur l’X)
Gonade = testicules (SRY+, TDF+)
OGI masculins (Wolff+, AMH+)
OGE masculins (DHT+)
Femmes XY (SRY- ou mutation SRY) =
Syndrome de Swyer
Gonade = ovaires dysgénésiques (SRY-,
TDF-)
OGI féminins (Wolff-, AMH-)
OGE féminins (pas de DHT)
Réversions sexuelles
=Autres gènes incriminés
Absence du gène
chez des individus XY
Duplication du gène
chez des individus XY
Gonade
bipotentielle
Réversion sexuelle
H-F
DAX1
WNT4
Ovaire
SRY
Reversion sexuelle
WT1
H-F
SF1
SOX9
Testis
Anomalies de WT1 = Sd de Denys-Drash
Anomalies de SOX 9 = Dysplasies campoméliques
4. Les anomalies malformatives isolées
chez la femme (1)
37

Anomalies du développement des canaux de
Müller:
- Agénésie totale des CM
(syndrome de Rokytansky-Kuster-Hauser)
- Agénésies partielles des CM
ex: utérus unicorne (agénésie unilatéral CM)
- Défaut d’accolement des CM = hémi-utérus
utérus bicorne unicervical ou bicervical
- Défaut de fusion des CM = utérus cloisonés
38
4. Les anomalies malformatives isolées
chez la femme (2)
39




Imperforations hyménéales
Ovaires ectopiques
Migration de type testiculaire avec
localisation dans les grandes lèvres
Anomalies vaginales
vagins doubles, cloisonnés, absents
Anomalies des OGE: soudure des petites
lèvres
4. Les anomalies malformatives isolées
chez l’homme
40



Cryptorchidie
= ectopie testiculaire liée à une absence de
migration ou à une migration incomplète
Hypospade
= anomalie d’implantation urétrale
(abouchement de l’urètre à la face ventrale de la
verge)
Espade
= anomalie d’implantation urétrale
(abouchement de l’urètre à la face dorsale de la
verge)
POUR ALLER PLUS
LOIN
…
CONDUITE A TENIR
DEVANT UNE
AMBIGUITE SEXUELLE
41
CAT devant une ambigüité sexuelle
42
1. Eliminer une hyperplasie congénitale des
surrénales : urgence vitale +++, Sd perte
de sel
(dosage de la 17 hydroxyprogestérone)
2. Echographie pelvienne + génito-scrotale
Identifier les gonades + OGI
3. Réalisation du caryotype
Relax
DEVELOPPEMENT EMBRYOLOGIQUE
DE L’APPAREIL GENITAL
L’APPAREIL GENITAL MASCULIN
Quelques éléments d’anatomie



Organes génitaux internes
Gonades = testicules
Voies génitales = voies spermatiques intra et
extra testiculaires
VSIT=
tubes droits, rete-testis
VSET =
cônes efférents, canal épididymaire,
canal déférent, canal éjaculateur, urètre
Organes génitaux externes = scrotum, verge
Glandes génitales = vésicules séminales , prostate , glandes
de Cowper
L’APPAREIL GENITAL FEMININ
Quelques éléments d’anatomie
 Organes
génitaux internes
Gonades = ovaires
Voies génitales = trompes, utérus, vagin
 Organes génitaux externes = vulve
(grandes et petites lèvres)
Les 3 grandes étapes du développement
embryologique de l’app génital
1. Formation et migration des gonocytes primordiaux
(fin de la 3ème sem DE)
2. Constitution de l’ébauche génitale
indifférenciée
(4ème-6ème sem DE)
3. Différenciation sexuelle
(7ème – 12ème sem DE)
PREMIERE ETAPE
Formation et migration des
gonocytes primordiaux
1.1 Formation des gonocytes primordiaux
(cellules souches de la lignée germinale)
Quand?
Fin 3° semaine DE
 Où?
Cellules se détachant
de l’épithélium
entoblastique qui
tapisse la vésicule
ombilicale, proche de
l’abouchement de
l’allantoïde
(situation extra-emb)

1.2 Migration des gonocytes primordiaux au cours de
la délimitation long de l’embryon (4ème sem DE)
 Migration
extraembryonnaire:
détachement de
l’épithélium
entoblastique et
migration au sein
du mésoblaste
extra-embryonnaire
 Migration
intraembryonnaire:
les gonocytes
pénètrent dans
l’embryon en
passant le long de la
paroi postérieure de
l’intestin primitif
DEUXIEME ETAPE
51
Constitution de l’ébauche
génitale
indifférenciée
Gonade indifférenciée
Voies génitales indifférenciées
-
-
l’ébauche génitale indifférenciée
2.1: Mise en place et évolution de la
gonade indifférenciée
2.2: Mise en place et évolution des voies
génitales indifférenciées
Canaux de Wollf et canaux de Muller
2.3: Mise en place et évolution des
organes génitaux externes
2.1: Mise en place de la gonade indifférenciée
Prolifération de l’épithélium de la cavité
cœlomique interne
+
Condensation du mésoblaste
intermédiaire sous-jacent
=
Gonade indifférenciée
Quand?
Au cours de la 4ème sem DE
54
2.1: Evolution de la gonade indifférenciée
sem DE
 Les
à la 5ème
gonocytes primordiaux en migration
atteignent la gonade indifférenciée
 Ils induisent des formations cordonales au
sein de la gonade indifférenciée
= cordons sexuels primaires
Ces cordons sexuels primaires assurent la
survie des gonocytes primordiaux
 Début de la pédiculisation de la gonade
indifférenciée (individualisation)
2.1: Evolution de la gonade indifférenciée
à la 6ème sem DE
La gonade indifférenciée se présente comme une
masse ovoïde, complètement pédiculisée bombant
dans la cavité coelomique
Les gonocytes primordiaux ont terminé leur
migration et se trouvent dans le mésoblaste intragonadique, entre les cordons sexuels primaires.
57
2.2: Mise en place des voies génitales et Canaux de
Wolff (1)
58
Evolution du mésoblaste intermédiaire ….
commune au développement de l’appareil urinaire
- Région cervicale et thoracique sup = pronéphros
- Région thoracique inf et lomb = mésonéphros
- Région sacrée = métanéphros

3ème sem DE
Métamérisation du pronéphros et constitution du canal
pronéphrotique longitudinal
2.2: Mise en place des voies génitales
et Canaux de Wolff
4ème sem DE
Métamérisation du mésonéphros et constitution
du canal mésonéphrotique = canal de Wolff,
en continuité du canal pronéphrotique longitudinal
issu de la métamérisation du pronéphros
5ème sem DE
Les canaux de Wolff s’abouchent dans la portion
cloacale de l’allantoïde
2.3: Mise en place des voies génitales
et Canaux de Muller (1)
60
5ème sem DE
Au niveau de l’épithélium coelomique se creuse de
part et d’autre une gouttière qui constitue par
fermeture de ses berges un canal qui s’enfonce
dans le mésoblaste sous-jacent
= Canaux de Muller
6ème sem DE
Les canaux de Muller s’abouchent dans la portion
cloacale de l’allantoïde, en dedans des
abouchements des canaux de Wolff
2.3: Mise en place des voies génitales ind
Canaux de Wolff et de Muller = cordon génital
2.3: Mise en place des voies génitales ind
62
Synthèse
Les canaux de Wolff sont d’origine
mésonéphrotique
Les canaux de Muller sont d’origine
paramésonéphrotique
2.4: Mise en place des OGE indifférenciés
(1)
Au cours de la 3ème sem DE


Épaississement du
mésoblaste autour
de la membrane
cloacale constituant
les replis cloacaux
Bombement antérieur
des replis cloacaux
constituant
l’éminence cloacale
2.4: Mise en place des OGE indifférenciés (2)
Au cours de la 5ème sem DE
Cloisonnement du cloaque
en 2 parties:
- sinus uro-génital en
avant
fermeture par la membrane
urogénitale
replis cloacaux évoluant en
replis génitaux
doublement des replis
génitaux = bourrelets
génitaux
L’éminence cloacale devient
le tubercule génital
2.4: Mise en place des OGE
indifférenciés (2)
65
Au cours de la 5ème sem DE
- canal ano-rectal
en arrière
fermeture par la
membrane anale
replis cloacaux
évoluant en replis
anaux
66
Synthèse: A la fin de la 6ème sem DE
- la gonade indifférenciée est individualisée avec
les cordons sexuels primaires et les gonocytes
primordiaux
- les canaux de Wolff et de Muller sont en place
(2 paires de canaux = 4 canaux constituant le cordon génital)
- les OGE indifférenciés sont en place
La différenciation sexuelle peut commencer…
68
TROISIEME ETAPE
La différenciation sexuelle
69
DIFFERENCIATION SEXUELLE FEMININE
1.
2.
3.
4.
Formation des ovaires
Evolution des gonocytes primordiaux
Développement des voies génitales
Développement des OGE
5. Glandes génito-urinaires
6. Résidus Wolffiens et Müllériens
1. Formation des ovaires (1)
Evolution de la gonade indifférenciée en ovaire à la 7ème sem DE
Nouvelle prolifération de l’épithélium coelomique
= 2ème poussée cordonale : cordons sexuels II de
Valentin-Pflüger, constitueront après fragmentation
les C folliculaires


L’épithélium coelomique prend le nom d’épithélium
germinatif: il recouvre l’ovaire en périphérie.
1. Formation des ovaires (2)
Les cordons sexuels71primaires en involution
sont repoussés dans la future zone centrale de
l’ovaire
= zone médullaire
 Les gonocytes primordiaux se multiplient et se
localisent dans la future zone corticale de
l’ovaire
 Le tissu mésoblastique intra-embryonnaire
ovarien constitue le stroma ovarien


Migration de l’ovaire dans la cavité pelvienne
1. Formation des ovaires (3)
72
L’ovaire est donc constitué de 3 éléments d’origine embryologique
distincte:
1. Les ovocytes I (gonocytes primordiaux) dérivent de l’entoblaste
2. Les cellules folliculaires (cordons sexuels II) dérivent de l’épithélium
coelomique
3. Le stroma ovarien dérive du mésoblaste intra-embryonnaire
73
2. Evolution des gonocytes primordiaux
Ils se transforment en ovogonies puis en ovocytes I bloqués
en prophase de 1ère division de méiose.
Ils constituent alors un stock non renouvelable, fixe au 7ème
mois de la grossesse
Les ovocytes I se localisent dans la corticale ovarienne, ils sont
entourés d’une assisse de cellules folliculaires (ovocyte I+ C
folliculaires = follicule primordial)
La fin de la 1ère division de méiose sera induite par l’ovulation
en phase d’activité génitale
3. Développement des voies génitales (1)
A la 7ème sem DE
1. Régression des canaux de Wolff
2. Prolifération des canaux de Müller
qui vont s’accoler au niveau de leur partie
inférieure
Portions non accolées = trompes
Portions accolées = utérus
Zone d’abouchement = vagin
3. Développement des voies génitales

Les portions non accolées des canaux de Muller
(partie supérieure) constitueront les trompes
qui s’ouvrent par un ostium dans la cavité
péritonéale

Les portions accolées des canaux de Muller
(partie inférieure) constitueront l’utérus.
Initialement, les lumières des 2 canaux de Muller
sont séparées par une cloison: utérus bicorne.
4ème mois de DE: fusion des canaux de Muller et
disparition de cette cloison centrale
77
3. Développement des voies génitales
La zone d’abouchement des canaux de
Muller au niveau du sinus uro-génital
constitue le tubercule Mullérien.
Au contact du tubercule Mullérien,
l’épithélium du sinus uro-génital s’épaissit et
constitue les bulbes sino-vaginaux.
78
3. Développement des voies génitales
Allongement du tubercule Mullérien dont la
lumière se creuse au cours du 3ème mois de
DE: partie supérieure du vagin
Les bulbes sino-vaginaux constituent la
partie inférieure du vagin
Jonction entre le tubercule Mullérien et les
bulbes sino-vaginaux = hymen
79
4. Développement
des OGE
80
A la 7ème sem DE
Tubercule génital → clitoris
Replis génitaux → petites lèvres
Bourrelets génitaux → grandes lèvres
Les petites lèvres limitent le vestibule
- méat urétral en avant
- orifice vaginal en arrière
81
5. Glandes génito-urinaires
82
Apparaissent au cours du 3ème mois de DE

Glandes de Skene et glandes de Bartholin
= évagination de la partie distale de l’urètre
Glandes de Skene : au regard du méat urétral
Glandes de Bartholin: au regard de l’orifice vaginal
6. Résidus Wolffiens
83

Canaux de Wolff :
- l’hydatide pédiculée
- l’époophore ou
organe de Rosenmüller
- le canal de Gartner

Corps de Wolff :
- le rete ovarii
- leparaoophore
DIFFERENCIATION SEXUELLE MASCULINE
1.
2.
3.
4.
Formation des testicules
Evolution des gonocytes primordiaux
Développement des voies génitales
Développement des OGE
5. Glandes génito-urinaires
6. Résidus Wolffiens et Müllériens
1. Formation des testicules
85
A la 7ème sem DE
 Prolifération des cordons sexuels primaires
qui se transforment en cordons
séminifères.
 Séparation de l’épithélium coelomique des
cordons sexuels primaires par du tissu
conjonctif qui se densifie en capsule =
l’albuginée.
 L’albuginée envoie des travées conjonctives
qui délimitent les lobules testiculaires.
86
1. Formation des testicules
Les cordons sexuels primaires se creusent et
constituent les tubes séminifères
Les cellules recouvrant les tubes séminifères
dérivent donc de l’épithélium coelomique: ce sont
les cellules de Sertoli.
Les cellules de Leydig sont quant à elles issues de la
prolifération de cellules mésonéphrotiques avec
migration secondaire vers les cordons sexuels
1. Formation des testicules (3)
Voies spermatiques intra-testiculaires
Les tubes séminifères se prolongent en un large réseau
anastomotique constituant le rete-testis
Les tubes mésonéphrotiques qui s’abouchent au retetestis persistent et font communiquer le rete-testis au
canal de Wolff:
ce sont les cônes ou canaux efférents
1. Formation des testicules (4)
Migration du testicule
3ème mois: localisation pelvienne
7ème mois: début de la migration par le canal inguinal
8ème mois: localisation définitive dans le scrotum
Application pathologique
Anomalie de la migration testiculaire = ectopie testiculaire
ou cryptorchidie
syndrome de dysgénésie gonadique
90
2. Evolution des gonocytes primordiaux
91

Les gonocytes primordiaux sont au contact des
cordons séminifères et se trouveront donc dans la
lumière des tubes séminifères, au contact avec les
cellules de Sertoli.

Ils sont bloqués au stade de spermatogonies
La spermatogénèse commence à la puberté
3. Développement des voies génitales
A la 7ème sem DE
1. Prolifération des canaux de Wolff
Canaux efferents
Canal épididymaire
Canal déférent
Vésicules séminales
Canal éjaculateur
2. Régression des canaux de Müller
4. Développement des OGE
A la 7ème sem DE
Tubercule génital → pénis
Replis génitaux → canal/gouttière urétrale
Bourrelets génitaux → scrotum
94
5. Glandes génito-urinaires
Apparaissent au cours du 3ème mois de DE

Glandes bulbo-urétrales de Cowper
= évagination de la partie proximale de
l’urètre pénien

Glandes de Littre:
= évaginations disséminées de l’épithélium
urétral

Prostate = évaginations de l’épithélium urétral
Son développement est androgénodépendant
6. Résidus Wolffiens et Mullériens
 Canaux
de Wolff:
- l’hydatide pédiculée
- Canaux de Haller
- Organe de Giraldes
 Canaux
de Muller:
- l’hydatide sessile
- l’utricule prostatique
Merci