Transcript Zakażenia HCV w Polsce

Zakażenia HCV w Polsce
skala problemu, rozpowszechnienie, możliwości terapii
Robert Flisiak
Klinika Chorób Zakaźnych i Hepatologii
Uniwersytetu Medycznego w Białymstoku
Warszawa, 11 październik 2012
Zakażenia HBV i HCV w Polsce
nowe zachorowania rocznie, w latach 1997-2011
wg. EPIMELD (PZH)
6000
HCV
5000
4000
3000
2000
1000
0
http://www.pzh.gov.pl
HBV
Polska Grupa Ekspertów HCV (2010)
Występowanie anty-HCV  HCV RNA wśród pacjentów i personelu zakładów opieki zdrowotnej, nie
realizujących programów terapii wirusowych zapaleń wątroby
wszyscy zbadani anty-HCV  26
057
230 000
730 000
anty-HCV (+)
31%
HCV RNA (+)
Flisiak R i wsp. Eur J Gastroenterol Hepatol 2011; 23: 1213-1217
anty-HCV (+)  496
1,9%
Występowanie zakażenia HCV wśród pacjentów i personelu
zakładów opieki zdrowotnej nie realizujących programów
terapii wirusowych zapaleń wątroby
4,0
3,28
3,0
anty-HCV(+)
2,0
1,94
2,00
1,26
0,98
1,0
0,0
Entire population
Multispecialistic
Hospitals
Military Health
Care
80
HCV RNA (+)
wśród
anty-HCV(+)
Specialistic outpatients
GP out-patients
65,7
60
42,9
40
31,2
37,5
26,0
20
0
Entire population
Multispecialistic
Hospitals
Military Health
Care
Flisiak R i wsp. Eur J Gastroenterol Hepatol 2011; 23: 1213-1217
Specialistic outpatients
GP out-patients
Czynniki ryzyka obecności anty-HCV
analiza wieloczynnikowa
Flisiak R i wsp. Eur J Gastroenterol Hepatol 2011; 23: 1213-1217
Wystepowanie anty-HCV w polskich badaniach
epidemiologicznych
n=2 561
n=143
n=1 069
n=26 057
n=4 824
anty-HCV(+), %
Genotypy HCV w Polsce (n=12 324)
13
5 2
G1
G2
G3
G4
80
G6
mieszane
Panasiuk A i wsp. XVII Warsztaty Hepatologiczne, Ryn, 2012
Genotypy HCV w populacji polskiej
w latach 2003-2012
%
90
G1
G3
G4
80
70
60
50
40
30
20
10
0
rok2003-04
2005-2006
Łapiński TW i wsp. Konferencja PTH, Białystok, 2012
2007-2008
2009-2010
2011-2012
Miejsce polimorficzne (SNP) - rs12979860 (IL28B) „Duke”
wpływ genotypów CC, CT lub TT na skuteczność leczenia (SVR)
Ge D i wsp. Nature 2009; 461: 399
Genotypy „Duke” (rs12979860) u polskich pacjentów
Ośrodek*
Ogółem
CC (%)
CT (%)
TT (%)
Bydgoszcz
293
78 (26,6%)
166 (56,7%)
49 (16,7%)
Kraków
260
78 (30%)
122 (46,9%)
60 (23,1%)
Białystok
165
49 (29,7%)
83 (50,3%)
33 (20%)
Łódź
140
54 (38,6%)
69 (49,3%)
17 (12,1%)
Szczecin
157
50 (31,8%)
85 (54,2%)
22 (14%)
1015
309 (30%)
525 (52%)
181 (18%)
Razem:
Halota W. i wsp. XVII Warsztaty Hepatologiczne, Ryn, 2012
Następstwa zakażenia HCV
niewydolność wątroby
(2-5% / rok)
~70%
20-30%
2-4% / rok
Marskość i rak pierwotny wątroby
narastający trend w USA
Kohortowy model historii naturalnej zakażenia HCV
Davis GL, Alter MJ, i wsp. Gastroenterology 2010
Śmiertelność z powodu HCV przekroczyła częstość
śmiertelności zależnej od zakażenia HIV w USA
Koszty leczenia 5000 zakażonych HIV  250 mln PLN w Polsce
Koszty leczenia 4000 zakażonych HCV  100 mln PLN w Polsce
Ly KN, Xing J, Klevens M, Jiles RB, Ward JW, Holberg SD. The Growing Burden of Mortality from Viral Hepatitis in the United States.
Presented at IDSA 2011
Wpływ skutecznego leczenia zakażenia HCV (PegIFNa2/RBV)
na śmiertelność
21 863 treated with PegIFNa/RBV from Veterans Affairs Clinical Case Registry (USA)
Mean follow-up: 3.7 years
Deaths: All=1535, G1=1119, G2=220, G3=196
P<0,0001
P<0,0001
P<0,0001
[%]
Backus L et al. AASLD 2010, 213
Wpływ leczenia PegIFNa2+RBV na ryzyko rozwoju HCC
(przedłużenie badania HALT-C)
[%]
ns
ns
Lok A et al. AASLD 2010, 214
Wpływ leczenia PegIFNa2+RBV na ryzyko rozwoju HCC
[%]
(przedłużenie badania HALT-C)
[%]
P=0,26 ns
ns
ns
Lok A et al. AASLD 2010, 214
P=0,01
Zmiana skuteczności terapii zakażeń HCV
maksymalne SVR osiągane w badaniach klinicznych
100
SVR (%)
80
60
42–54%
40
16–28%
20
2–7%
1
IFN
0
1990
IFN: interferon; RBV: ribavirin
Peg-IFN: peginterferon
DAA: direct-acting antiviral
SVR: sustained virologic response
Peg-IFN
+
RBV2–4
IFN
+
RBV1
2000
2010
2020
1. McHutchison JG, et al. N Engl J Med 1998;339:1485–92; 2. Fried M, et al. N Engl J Med 2002;347:975–82
3. Manns MP, et al. Lancet 2001;358:958–65; 4. Hadziyannis SJ, et al. Ann Intern Med 2004;140:346–55
Zmiana skuteczności terapii zakażeń HCV
maksymalne SVR osiągane w badaniach klinicznych
100
59–75%
SVR (%)
80
60
42–54%
40
16–28%
20
2–7%
1
IFN
0
1990
IFN: interferon; RBV: ribavirin
Peg-IFN: peginterferon
DAA: direct-acting antiviral
SVR: sustained virologic response
Peg-IFN
+
RBV2–4
IFN
+
RBV1
2000
DAA
+
Peg-IFN
+
RBV5–8
2010
2020
1. McHutchison JG, et al. N Engl J Med 1998;339:1485–92; 2. Fried M, et al. N Engl J Med 2002;347:975–82
3. Manns MP, et al. Lancet 2001;358:958–65; 4. Hadziyannis SJ, et al. Ann Intern Med 2004;140:346–55
5. Jacobson IM, et al. Hepatology 2010;52(Suppl):427A; 6. Sherman KE, et al. Hepatology 2010;52(Suppl.):401A
7. Poordad F, et al. Hepatology 2010;52(Suppl.):402A; 8. Foster GR, et al. Hepatol Int 2011;5(Suppl.1):14;
Poprawa skuteczności leczenia (SVR) u chorych
uprzednio nie leczonych
TELAPREWIR
BOCEPREWIR
(ADVANCE & ILLUMINATE)
(SPRINT-2)
wzrost o 75%
D: 28-31%
SVR [%]
SVR [%]
72-75
D: 27-28%
PR48
T12PR
PR48
BOC44/PR48
lub BOC RGT
158/361
659/903
137/363
475/734
Jacobson IM, et al. Hepatology 2010;52(Suppl.):427A;
Sherman KE, et al. CROI 2011. Abstract 957
Poordad F, et al. NEJM, 364: 1191-1206.
Poprawa skuteczności u chorych z uprzednim
niepowodzeniem leczenia (Boceprewir + PR)
p <0,0001
100
p < 0,0001
SVR [%]
80
60
59
66
wzrost 3 x
40
21
20
0
48 P/R
Poordad F et al. N Engl J Med 2011;364:1195-1206.
Bacon BR et al. N Engl J Med 2011;364:1207-1217.
BOC RGT
BOC/PR48
Poprawa skuteczności u chorych z uprzednim
niepowodzeniem leczenia (Telaprewir + PR)
Nawrót po poprzednim leczeniu
PegIFN/RBV
*
SVR (%)
*
Brak odpowiedzi na poprzednie
leczenie PegIFN/RBV
3,7 x
*
*
4,6 x
n/N=
T12/
PR48
LI T12/
PR48
Pbo/
PR48
T12/
PR48
LI T12/
PR48
Pbo/
PR48
121/145
124/141
16/68
50/121
51/123
6/64
Zeuzem S et al. N Engl J Med 2011; 364: 2417-28.
*p<0.001 vs Pbo/PR48
Poprawa skuteczności leczenia u chorych z zaawansowanym
włóknieniem i czarnoskórych (Telaprewir)
100
T12 PR
90
PR
80
SVR %
70
62
62
60
50
40
33
30
25
20
10
45
73
24
73
16
26
7
28
0
F3/F4
Jacobson IM et al. AASLD 2010: 211.
czarni
Terapia trójlekowa szczególnie przydatna u trudnych w
leczeniu chorych z genotypem CT i TT „Duke”
Badanie przeprowadzone na 653 z 1048 (62%) próbek pacjentów z badania SPRINT-2
wzrost o >2 x
CC
100
SVR (%)
80
78
82
CT
80
65
TT
71
55
60
40
28
59
27
20
0
n/N=
PR48
BOC
RGT
BOC44/
PR48
PR48
BOC
RGT
BOC44/
PR48
PR48
BOC
RGT
BOC44/
PR48
50/64
63/77
44/55
33/116
67/103
82/115
10/37
23/42
26/44
Poordad F, et al. J Hepatol 2011;54(Suppl.):S6
Zakażenia 2011, 6
Standardowym leczeniem zakażenia genotypem 1 HCV osób
dorosłych jest terapia trójlekowa z zastosowaniem PegIFN alfa i RBV oraz
inhibitora proteazy (BOC lub TVR). Zakażenia innymi genotypami HCV u
dorosłych i wszystkimi genotypami HCV u dzieci (po ukończeniu 3 roku życia)
leczymy rutynowo terapią dwulekową PegIFN alfa i RBV.
Zmiana skuteczności terapii zakażeń HCV
maksymalne SVR osiągane w badaniach klinicznych
90–100%
100
59–75%
SVR (%)
80
60
42–54%
40
16–28%
20
2–7%
1
IFN
0
1990
IFN: interferon; RBV: ribavirin
Peg-IFN: peginterferon
DAA: direct-acting antiviral
SVR: sustained virologic response
Peg-IFN
+
RBV2–4
IFN
+
RBV1
2000
DAA
+
Peg-IFN
+
RBV5–8
DAA
+
DAA
lub
DAA
+
RBV
9-10
2010
2020
1. McHutchison JG, et al. N Engl J Med 1998;339:1485–92; 2. Fried M, et al. N Engl J Med 2002;347:975–82
3. Manns MP, et al. Lancet 2001;358:958–65; 4. Hadziyannis SJ, et al. Ann Intern Med 2004;140:346–55
5. Jacobson IM, et al. Hepatology 2010;52(Suppl):427A; 6. Sherman KE, et al. Hepatology 2010;52(Suppl.):401A
7. Poordad F, et al. Hepatology 2010;52(Suppl.):402A; 8. Foster GR, et al. Hepatol Int 2011;5(Suppl.1):14;
9. Gane E et al. AASLD 2011, 10. Sulkowski M et al. EASL 2012
Przyszłe możliwości terapii zakażeń HCV
DAA
HTA
Cel: białka wirusowe
Cel: białka człowieka niezbędne
do replikacji HCV
NS3-i
NS5B-i
NS5A-i
Cyp-i
Immunomodulators
Boceprevir
Telaprevir
Simeprevir
Sofosbuvir
Daclatasvir
(GS-7977)
(BMS-790052)
RG7128
BI 207127
VX-222
ACH-2928
GS-5885
Alisporivir
SCY635
PegIFNλ
IMO-2125
(TMC435)
BI 201335
GS-9256
GS-9451
Note: List is not exhaustive
DAA=direct-acting antiviral; HTA=host-targeting antiviral; TLR=toll-like receptor; MoA=mechanism of action
Kronenberger B and Zeuzem S. Ann Hepat 2009;8:103–112
(agonista TLR)
Virologic response (%)
Simeprevir (TMC435) + PegIFNa2a + RBV
faza 2b (PILLAR study)
TMC435 75 mg
12W P/R
(n=78)
TMC435 75 mg
24W P/R
(n=75)
HCV RNA <25 IU/mL undetectable:
Fried MW et al. AASLD 2011
TMC435 150 mg
12W P/R
(n=77)
week 4 (RVR)
TMC435 150 mg
24W P/R
(n=79)
week 12 (cEVR)
EOT
Pbo/P/R
(n=77)
SVR
cEVR, complete early virologic response; ITT, intent-to-treat; Pbo, placebo;
P/R, peginterferon a-2a + ribavirin; RVR, rapid virologic response; W, weeks
PegIFNa2a +/- RBV +/- Alisporivir (ALV)
faza 2a i 2b, genotyp 1 HCV
PegIFNa2a +/- ALV
PegIFNa2a + RBV +/- ALV
PegIFNa2a + ALV
100%
90%
ALV
PegIFNa2a
76%
80%
69%
70%
60%
SVR
Peg
55%
53%
50%
40%
30%
20%
Peg+ALV
10%
0%
ALV
ALV
ALV
PR
PR+ALV
PR+ALV PegIFNa2a/RBV
PR+ALV PegIFNa2a/RBV
PegIFNa2a/RBV
PegIFNa2a/RBV
tyg.
tyg
RGT
tyg.
484839/73
wks.
242434/72
wks.
4848
wks.
RGT
54/72
49/71
Skuteczność PegIFNa2a jest podwojona
przez dodanie ALV nawet bez RBV.
Flisiak R et al. Hepatology 2009; 49: 1460-8.
Flisiak R et al. EASL, Berlin 2011, #190
Trójlekowa terapia z ALV skraca czas
leczenia o połowę
48 tyg.leczenie trójlekowe z ALV
poprawia znacząco skuteczność
Daclatasvir + Sofosbuwir
Blisko 100% skuteczność i pangenetyczność
Faza 2a, dotychczas nie leczeni, Genotypy 1, 2 i 3
HCV Genotype 1a/1b
HCV Genotype 2/3
Patients Achieving Endpoint (%)
SVR4
100
81 86 86
100 100 100
88 93 93
94 100 86
88a
100 86b
% < LLOQ
Group B
Group D
80
Group F
60
Solid: < LOD
Hatched: < LLOQ
and detectable
40
20
0
N=
31 29 29
88 79 64
88 93 87
93 93 86
88 100 79
16 14 14
16 14 14
16 14 14
16 14 14
16 14 14
Week 2
Week 4 Week 12 Week 24 PT Wk 4
(EOT)
% < LLOD
mITT analysis, bars not reaching 100% after Week 4 reflect missing values
a 1 patient required addition of peg-alfa/RBV (treatment intensification), 1 patient with relapse at posttreatment Week 4
b 2 patients lost to follow-up (following Week 12 and 24 visits)
PT, posttreatment
Sulkowski M et al. EASL 2012: 1422 (19 Apr 2012)
Przyszłe możliwości terapii zakażeń HCV
PegIFNl
Daclatasvir
Alisporivir
Sofosbuwir
Simeprevir
BOC i TVR
2011
badania3 fazy
2012
2013
FDA i EMA
2014
dostęp UE
2015
2016
dostęp Polska
Podsumowanie
1. Leczenie zakażenia HCV jest konieczne u blisko 230 tys.
Polaków.
2. Terapia jest jedyną skuteczną formą zapobiegania
marskości i rakowi pierwotnemu wątroby.
3. Terapia dwulekowa u zakażonych genotypem 1 HCV
zapewnia skuteczność u 40-50% chorych, trójlekowa z
inhibitorami proteazy pierwszej generacji podnosi ten
wskaźnik do 75%, a znajdujące się w końcowej fazie
badań nowe leki mogą zbliżyć nas do poziomu 100%.
4. Aby skutecznie leczyć należy najpierw zdiagnozować.
ROSJA
G1 57%
G2
8%
G3 35%
G4
0
G1 80%
G2 0,1%
G3 13%
G4
5%
Inne 2%
NIEMCY
G1
62%
G2
28%
G3
7%
G4
3%
CZECHY
G1 79%
G2
1%
G3 20%
G4
0
SŁOWACJA
G1 90%
G2
1%
G3
7%
G4
2%