Transcript Mécanismes moléculaires de l*apprentissage et de la mémoire

Mécanismes moléculaires de
l’apprentissage et de la mémoire
Apprentissage/Mémorisation
Lorsque nous apprenons, des circuits nerveux
sont modifiés dans notre cerveau.
Ces circuits sont constitués de neurones qui
communiquent entre eux par des jonctions
appelées synapses.
Synapses
Neurone
Apprentissage/Mémorisation
Ces synapses augmentent ou
diminuent leur efficacité suite à un
apprentissage, facilitant ou pas le
passage de l'influx nerveux dans un
circuit particulier.
Répétition d’un mot pour le retenir
Cette nouvelle association durable
entre certains neurones formera le
souvenir de ce mot.
Souvenirs
Activité particulière de certains réseaux
de neurones ayant des connexions
renforcées entre eux….
Apprentissage procédural
• Apprentissage associatif :
– Conditionnement classique: Pair an unconditional
stimulus (UC) with a conditional stimulus (CS) to
get a conditioned response (CR)
Apprentissage procédural
• Apprentissage associatif :
– Conditionnement Instrumental : apprendre à
associer une réponse à un stimulus
– Inclu des réseaux de neurones complexes liés à la
motivation.
Apprentissage procédural
• Ces mémoires procédurales sont
testables expérimentalement
• Apprentissages Non associatif
– Habituation
• Apprendre à ignorer les stimuli
non importants
– Sensibilisation
• Apprendre à intensifier une
réponse à un stimulus
Systèmes les plus simples : les
invertébrés.
• Avantages expérimentaux des invertébrés :
– Petit SNC
– Gros neurones
– neurones Identifiables
– circuits Identifiables
– Genetique Simple
Systèmes les plus simples : les invertébrés
Apprentissage non associatif chez l’Aplysie
– Reflexe de retrait des branchies (Gillwithdrawal reflex)
– Habituation
Reflexe de retrait des branchies (Gill-withdrawal reflex) stim tactile ou
électrique du siphon produit ce retrait
 Habituation
Changements à long-terme dans l’Habituation
et la sensibilisation chez l’Aplysie
• Aplysie Normale =
Un neurone sensoriel donne
1300 terminaisons d’axone.
2800
1300
800
• Aplysie après
sensibilisation = 2800
terminaisons
• Aplysie après habituation =
800 terminaisons.
• Mémoire  Changements
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dans le réseau
Simplicité du SNC
• 40 neurones innervent le siphon
• 6 neurones moteurs pour le retrait des branchies
• Les neurones sensoriels sont connectés directement aux
motoneurones ou indirectement, via des interneurones.
Systèmes les plus simples : les invertébrés
Apprentissage non associatif chez l’Aplysie
– Habituation résulte de changements présynaptique dans le neurone L7
Systèmes les plus simples : les invertébrés
Apprentissage non associatif chez l’Aplysie :
HABITUATION
– La stimulation électrique répétée du neurones sensoriel provoque des
PPSE de plus en plus petit en postsynaptique dans le neurone moteur.
Systèmes les plus simples : les invertébrés
Apprentissage non associatif chez l’Aplysie:
SENSIBILISATION
– La sensibilisation du rèflexe de retrait des branchies implique un autre
neurone : L29 via une synpase axo-axonique.
Systèmes les plus simples : les invertébrés
Apprentissage non associatif chez l’Aplysie
– 5-HT libéré par L29 en réponse à un
choc sur la tête provoque
l’activation de l’adénylate cyclase
(via une protéine G) dans la
terminaison axonale du neurone
sensoriel.
– L’AMPc est produit et active une
protéine kinase A.
– La PKA phosphoryle un canal
potassium qui se ferme….
Systèmes les plus simples : les invertébrés
Apprentissage non associatif chez l’Aplysie
– La fermeture du canal K+, dépolarise
le neurone sensoriel…
– Plus de Ca2+ entre dans cette
terminaison et donc plus de
neurotransmetteur est libéré
– Donc, le neurone moteur (en face)
sera plus excité.
Systèmes les plus simples : les invertébrés
Apprentissage Associatif chez l’Aplysie
– Conditionnement
classique
– CS seul ne
déclenche pas de
retrait des
branchies.
– US (électrique) :
oui
– Une fois pairé, CS
PUIS US, il y aura
association et CS
produira seul le
retrait des
branchies.
Systèmes les plus simples : les invertébrés
Apprentissage Associatif chez l’Aplysie
–
L’appariement CS et US cause une plus grande activation de
l’adénylate cyclase parce que CS, fait déjà entrer du calcium en
tant que tel.
Bases neuronales des apprentissages:
principes démontrés avec les invertébrés
– Apprentissage et mémoire résultent de
modifications de la transmission synaptique.
– Les modifications synaptiques sont déclenchées
par conversion de l’activité neuronale en messager
intracellulaire.
– La mémoire peut résulter d’altérations des
protéines synaptiques existantes..
Mecanisme du conditionnement classique
apprentissage Hebbian, ou loi de Hebb
Si une connexion synaptique est répététivement active au même moment que le
neurone post-synaptique décharge (est actif/dépolarisé) alors il y aura un
renforcement de l’efficacité de cette synapse par modifications biochimiques et
morphologiques.
Modéles d’apprentissages chez les
vertébrés : l’Hippocampe
• Sa lésion perturbe la
mémoire et la
mémorisation
• Siège de changements
synaptiques après
apprentissages
• Une augmentation de
l’efficacité des synapses
excitatrices a lieu aprés
apprentissages
Modéles d’apprentissages chez les vertébrés
• Plasticité synaptique dans l’hippocampe
– LTP et LTD
• Bases de la mémoire déclarative dans le cerveau
– Bliss et Lomo (1973 : hipocampe de Lapin)
• Haute fréquence de stimulation des afférences excitatrices
– Anatomie de l’Hippocampe
• Préparation in vitro de tranches coronales d’Hippocampe pour
étudier la LTP et LTD.
Systèmes plus complexes : les vertébrés
Anatomie de l’Hippocampe
AMPLITUDE DES PPSE
20 min
haute fréquence
60 min
Ampli. PPSE (% original)
PROTOCOLE DE STIMULATION AXONALE
haute fréquence
300
200
100
20
40
TIME (min)
60
80
Bases neurochimique de la LTP:
Un antagoniste des RNMDA (APV)
bloque l’induction de la
LTP, pas son expression
La stimulation est à haute fréquence (100 Hz)
Long-Term Depression (LTD):
L’opposé de la LTP sur le plan électrique et synaptique.
La stimulation est à basse fréquence (1 Hz)
Eléments de base pour comprendre la plasticité synaptique : effets fonctionnels
Haute fréquence
ou basse fréquence
Récepteurs NMDA et
AMPA du glutamate
Synpase glutamatergique
Neurone post-synaptique
Avec une faible activité présynaptique, seulement une partie
des R-AMPA est activée, ce qui donne un PPSE faible.
Dans ces conditions, les R-NMDA son inactifs malgré la fixation
Du glutamate parce que son canal est bloqué par le Mg2+ ambiant.
Neurone post-synaptique
Une stimulation haute fréquence du neurone présynaptique
active beaucoup de R-AMPA et le PPSE alors est grand
Ce grand PPSE (forte dépolarisation) lève le blocage par le
Mg2+ du R-NMDA
Le Ca2+ peut alors entrer dans le neurone postsynaptique via
les R-NMDA …c’est ce signal qui va changer la « force » de la
synapse  LTP ou LTD !!!
Traffic de R-AMPA en postsynaptique
Haute fréquence
LTP
Haute
concentration
en Ca2+ : 5µM
Basse fréquence
LTD
Faible
concentration
en Ca2+ : 1µM
Retrait des R-AMPA
de la membrane
Activation
phosphatase
Modèle Vertébré d’apprentissage : Hippocampe
et plasticité synaptique
– LTP, LTD, et traffic des
R-glutamate
–
– Transmission
synaptique Stable : RAMPA sont remplacés
et maintenus en
nombre constant
– LTD et LTP perturbe
cet équilibre
– Par régulation
bidirectionnelle des
niveaux de
phosphorylation
Modèle Vertébré d’apprentissage
• LTP, LTD, et traffic des R-Glutamate
Bases moléculaires de la mémoire à long
terme
• Phosphorylation = mécanisme du long
terme : Persistence de l’activité des
Protéines Kinases
– La Phosphorylation maintien les
kinases activent
• CaMKII et LTP
– Hypothèse du “switch”
moléculaire
Plasticité synaptique : effets structuraux
• LTP renforce les synapses existantes et fait “pousser” de
nouvelles synapses.
Densité Présynpatique
Avant LTP
Après LTP
Stucture synaptique
Avant LTP
Après LTP
Pousse de nouvelles
épines dendritiques
LTD et LTP coexistent sur une même synapse :
plasticité bidirectionnelle
• Peut permettre l’inversion d’un
apprentissage, ou l’oubli, ou être
impliqué dans des apprentissages
spécifiques….
•Théorie BCM (Bernstein-CooperMonroe)
Bases moléculaires de la mémoire à
long terme
• Synthèse protéique nécessaire
– Plasticité structurale et mémoire
• Mémoire à long terme associée avec de la transcription
et la formation de nouvelles synapses.
• Un Rat dans un envirronnement enrichi montre une
augmentation de 25% du nombre de ces synapses.
Conclusion
• Mémoire et apprentissage
– Ont lieu au niveau de synapses
– Avec un rôle unique du Ca2+
– Critique pour la sécrétion de NT, la contraction
musculaire et toute forme de plasticité
synaptique.
– Cation chargé ET second messager
• Couple l’activité électrique avec des changements à
long terme du cerveau.