Transcript infection à CMV

Prévention de l’infection à CMV
C. Pouteil-Noble
Service de Néphrologie-Transplantation
Centre Hospitalier Lyon-Sud
69495 Pierre -Bénite Cedex
Le Cytomegalovirus
Groupe des herpes viridae ( HHV5)
 Latence
 Réactivation : rôle de la prolifération
allogénique (transfusion, allogreffe)

Définitions
 Primo-infection =
D+/R-
 Infection secondaire =
R+
– Réactivation = R + / D + ou D – Surinfection = R + / D +
 Infection à
CMV = asymptomatique,
définition virologique
 Maladie à
CMV = symptomatique
» Syndrome CMV
» Maladie invasive : atteinte tissulaire
Maladie à CMV
• Syndrome viral à CMV
Infection virologique
Virémie
≥ 500 copies ADN CMV (2,7 log)
et un des signes suivants
Fièvre (38°C à 2 occasions, >24h) et 1 ou plus des
signes suivants : malaise, leucopénie, lymphocytose
atypique, thrombocytopénie, élévation des enzymes
hépatiques
Invasion tissulaire à CMV
Evidence de CMV à la biopsie
Signes et symptômes de maladie à CMV
Pourquoi s'intéresser à l'infection à CMV ?
 Infection virale la
plus fréquente en transplantation
rénale
 Mortalité surtout au cours des primo-infections
 Morbidité
–
–
–
–
–
Surinfections bactériennes et à germes opportunistes
Co-infections virales (HHV6, HHV7, EBV)
Conséquences immunologiques
Conséquences métaboliques (diabète)
Impact économique : durée et fréquence des
hospitalisations
Conséquences de l’infection à CMV
Infection
Graft rejection
Antilymphocyte
antibodies
Inflammation
(cytokines, growth factors,
intracellular messengers, NFB)
Latent CMV infection
Active CMV infection
(viremia and invasion)
Viral syndromes
Flu like and
mononucleosis-like
syndromes
Nephritis,
hepatitis,
carditis,
pneumonitis,
pancreatitis,
colitis,
retinitis
Fishman JA et al., N Engl J Med 1998
Cellular effects:
antigen and cytokine expression
Allograft injury
Acute
Allograft rejection
Chronic
EBV-associated
PTLD
Systemic immune
suppression
Acute
Atherosclerosis, bronchiolitis obliterans,
vanishing bile-duct syndrome
Opportunistic
infection
Conséquences indirectes de l'infection à CMV
Association avec :
 Rejet aigu
 Dysfonction chronique du greffon
 GVH en transplantation médullaire
 Resténose coronarienne après angioplastie
 Microangiopathie thrombotique
 Manifestations d’auto-immunité
 Diabète post-transplantation
Une prévention: Pourquoi?
 Prévenir la
maladie à CMV ?
– Traitement curatif efficace si précoce
 Prévenir l'
infection à CMV ?
– Oui
» Diminuer l'incidence de rejet aigu
» Diminuer la morbidité
» Diminuer le risque de rejet chronique
» Conséquences économiques?
Le CMV : rôle amplificateur du risque de rejet aigu
Transplantation 1993, 55 (4): 851-857
Patient Transplanté
Risque absolu
Risque relatif
Pas d' infection à CMV
Pas de rejet avant
8%
1
Rejet avant
16%
2
Infection à CMV
33%
4. 1
Rejet avant et
infection à CMV
57.5%
7. 2
Réponse allogénique et infection à CMV
Incompatibilité DR (1 ou 2)
entre donneur et receveur séropositif
Prolifération allogénique
Activation cellulaire ( NFKB)
Réactivation du CMV
Activation cellulaire
Rejet
Transplantés cardiaques sans
vasculopathie
Grattan MT et al. JAMA 1989
CMV - rejet chronique d' allogreffe

L'infection à RCMV est associée
– à un plus grand nombre d' épisodes de rejet aigu,
– à une AUC de créatininémie élevée
– à une augmentation de l' index de chronicité dans les greffons rénaux de rat

L' augmentation des lésions de rejet chronique induite
par l' infection à CMV est liée à l' expression d' ICAM1 sur
l' endothélium vasculaire et les cellules tubulaires dans
un modèle de greffe rénale chez le rat
(Yilmaz, Kidney Int 1996, 50: 526-537)

L' infection à CMV augmente la formation de néo-intima dans les
allogreffes de rat aortique
(Li, Transplantation 1998: 65: 1298-1304)
La vasculopathie d' allogreffe cardiaque induite par le CMV
est prévenue par la prophylaxie par ganciclovir chez le rat
( Lemstrom, Circulation 1997; 95: 2614-2616)
Score moyen
Epaisseur intima
Allogreffe
Allogreffe+RCMV
Allogreffe+
RCMV+DHPG
0.68 +/- 0.10
1.30 +/- 0.12
0.68 +/- 0.13
% de vx avec VAC
29 +/- 4
58 +/- 4
29 +/- 5
DEFINITIONS
 Prophylaxie
– prévention de l’infection à CMV
– tout patient ou patient à risque
 Traitement «
pré-emptif »
– traitement d’ une infection asymptomatique pour
éviter la maladie à CMV
– identification des situations à risque
 Traitement curatif
– traitement d’une infection symptomatique (syndrome
ou maladie à CMV)
Facteurs de risque de maladie à CMV









Sérologie du donneur et du receveur: D+/R- > R+ > D-/RDonneur séropositif (si sérologie douteuse , considérer comme +)
Type de greffe:
– Rein, cœur, foie ( 8-35%) mais 70% d’infection chez les
séropositifs
– Pancréas 50%, rein-pancréas 50%
– Poumon, cœur-poumon 70-80%
Rejet aigu
Nb d’incompatibilités HLA ( B et DR)
Anticorps anti-lymphocytaires (Sérum antilymphocytaire,
OKT3 , Anti CD20)
Effet protecteur des inhibiteurs de m TOR
Charge virale: charge initiale et taux d ’augmentation de la charge
virale
Etat immunitaire: Cellules cytotoxiques, Ac, cellules gd
La protection contre la maladie à CMV est associée
à la présence de CD8 spécifiques de IE1
Figure 1. High frequencies of IE-1–specific CD8 T cells are associated with protection from CMV disease. Dot
plots show responses to the CMV pp65 and IE-1 peptide pools in two representative patients, one of whom
developed CMV disease on day 39 after transplantation (left). CD8 T cells are shown (IFN- events highlighted in
black). The relative frequencies of IFN- events are indicated. Axes show log fluorescence.
+
1
Bunde, J Exp Med 2005
La protection contre la maladie à CMV est associée
à la présence de CD8 spécifiques de IE1 et non de
CD8 pp65 ou de CD4 pp 65
Cytomegalovirus-Induced T Cells Associate with
Reduced Cancer Risk after Kidney Transplantation
Lionel Couzi,et al J Am Soc Nephrol 21: 181–188, 2010
Traitement de maladie à CMV établie



Principes :
– Chez tout transplanté, la maladie à CMV doit être traitée jusqu’à négativation
de la virémie ou PCR < 500 copies ADN ( 2 prélèvements négatifs à 1
semaine d’ intervalle)
– Surveillance virologique hebdomadaire pendant le traitement
– Durée de traitement : pas moins de 2 semaines
– Si leucopénie en cours de traitement , privilégier le traitement antiviral et
diminuer MPA ou Bactrim avant
– En cas de maladie sévère, diminuer l’immunosuppression
– Dose adaptée à la fonction rénale : Risque de toxicité ou de résistance si
posologie insuffisante
– Discussion d’une prophylaxie secondaire de 1 à 3 mois per os pour diminuer
le risque de récidive de l’infection (surtout dans les PI)
– Les transplantés médullaires avec atteinte pulmonaire doivent être traités par
GCV IV et IV IG polyvalentes ou hyper-immunes (CMV IG)
Ganciclovir : IV si maladie sévère ou mauvaise absorption du GCV per os, enfants
– Posologie : 5 mg /kg:12h
Valganciclovir
– Etude Victor
– 900 mg toutes les 12h
57
Étude VICTOR (1) - Traitement curatif des infections
à cytomégalovirus (CMV) par valganciclovir oral
ou ganciclovir intraveineux
Schéma de l’étude
Valganciclovir
p.o.
900 mg x 2
Maladie
à CMV
Ganciclovir i.v.
5 mg/kg x 2
Maintenance Phase de suivi
Mois 3 à 12
J21 à J49
Valganciclovir
p.o.
900 mg x 1
Pas de
traitement
Valganciclovir p.o. (n = 164)
1,0
Virémie persistante
Induction
J0 à J20
Élimination virale
Ganciclovir i.v. (n = 157)
0,8
0,6
0,4
0,2
0,0
0
7
– Critère primaire d’efficacité :
virémie à CMV < 600 copies/ml à J21
14 21
28
35
42
49
Jours de suivi
Le valganciclovir oral n’est pas inférieur au ganciclovir i.v. pour le
traitement des maladies à CMV et l’éradication du virus
Il a un profil d’efficacité et de tolérance comparable
ATC 2008 - D’après M. Pescovitz et al., abstract 15 actualisé
Efficacité du traitement antiviral
Response
Valganciclovir
(A) Intention-to-treat population
Viremia eradication at Day 21
Viremia eradication at Day 49
Clinical resolution of CMV disease
at Day 21
Clinical resolution of CMV disease
at Day 49

Ganciclovir
Difference (95% CI)
n = 164
74 (45.1%)
110 (67.1%)
n = 157
76 (48.4%)
110 (70.1%)
−14% to +8%
−13% to +7%
127 (77.4%)
126 (80.3%)
−12% to +6%
140 (85.4%)
132 (84.1%)
−7% to +9%
(B) Per-protocol population
Valganciclovir (n = 133)
Ganciclovir (n = 126)
Median baseline viral load1 (copies/mL)
19 750 (3470–84 500)
16 675 (3520–83 500)
Time to viral eradication (≤600 copies) (days)
21 (95% CI: 19.3–22.7) 19 (95% CI: 16.8–21.2)
Time to viral eradication (≤200 copies) (days)
21 (95% CI: 17.1–24.9)
21 (95% CI: 17.2–24.8)
Calculated decay slope (log copies/day)
–0.060 (–0.084 to –0.042) –0.067 (–0.088 to –0.048)
Calculated viral load half-life (days)
11.5 (8.3–16.5)
10.4 (7.9–14.5)

Étude VICTOR (2) - Critère secondaire d’efficacité

Facteurs associés à l’absence d’éradication du CMV à J21
– retard à la réponse : OR : 2,46 ; IC95 : 1,33-4,55
– titre IgG faible (< 50) : OR 2,03 ; IC95 : 1,15-3,59
– Charge virale initiale

Taux de rechutes durant la première année chez les patients
négatifs à J49 : 12,5 %
- pas d’effet du type de traitement : GCV versus VGC
- pas d’effet du retard initial de la réponse virale au traitement
Facteurs significatifs de rechute
– effet de l’absence d’éradication virale à J21 : OR : 6,23 ; p = 0,008
– primo-infection versus réactivation
– type d’organe transplanté
Pourcentage de rechutes

38,5 %
40
30
p = 0,028
20
14,6 %
11,8 %
10
0,0 %
0
n = 20
n = 20
Cœur
Rein
n = 26
n = 19
Foie Poumon
Effects of the Intensity of Immunosuppressive Therapy on Outcome of Treatment for
CMV Disease in Organ Transplant Recipients
A.Asberg, American Journal of Transplantation 2010; 10: 1881–1888
 Facteurs associés à
l’ éradication du virus à J21
– Double IS vs triple IS ( OR : 2.55)
– Faible concentration anticalcineurines ( ciclo < 150 ou tacro
< 5)
– Traitement par induction par anticorps anti T ( à discuter)
– Survenue au delà de 60 jours après transplantation
– Pas d’influence du type d’ anticalcineurines ou du MMF
Traitement de la maladie à CMV par
Valganciclovir

Traitement de la maladie à CMV par valganciclovir
– la dose et la durée du traitement dépendent de la
sérologie lors du diagnostic et de la virémie à
J21

Si virémie positive à J21 : poursuivre valganciclovir
à dose curative

Si virémie positive à J49 : rechercher les mutations
de résistance
Antiviraux utilisés en cas de résistance au GCV

Foscarnet (Foscavir)
– analogue du Pyrophosphate, inhibition non compétitive de l’ ADN polymérase
– toxicité rénale, neurologique, hématologique
– En cas de résistance au GCV

Cidofovir (Vistide)
– Analogue phosphorylé de la cytidine, inhibition non compétitive de l’ADN
polymérase
– Toxicité rénale, hématologique et ophtalmologique

Maribavir : benzimidazole
– développement abandonné
Prévention de l’infection à CMV
1) Prophylaxie pour tout le monde
– effets secondaires des antiviraux (leucopénie, troubles
neurologiques)
– risque de résistance
– favorise la latence
– surcoût :
» prix des antiviraux
2) Patients à risque
– d' infection à CMV (R+, mauvaise compatibilité HLA B-DR, reinpancréas)
– de maladie sévère (R-D+, trt rejet cortico-résistant)
Prévention de la maladie à CMV
Traitement pré-emptif
 Traitement précoce d’une
infection
asymptomatique (ganciclovir et réduction de l’IS)
 Toute primo-infection asymptomatique
 Infection asymptomatique chez un receveur
séropositif recevant un traitement de rejet (CS ou
CR)
 Critère virologique de traitement (définition de l’
infection?)
Test diagnostique optimal
 Grande
sensibilité : détection précoce des
individus à risque
 Quantifiable pour augmenter la VPP et pour
mesurer la charge virale pendant le traitement
antiviral
 Rapide à effectuer pour permettre le début du
traitement
 Grande reproductibilité
PCR en temps réel
 Sensibilité
–
–
–
–
–
estimée : 1 à 10 copies tube
Sensible
Rapide
Évite les contaminations
Permet le suivi des TTT
Multiplex
– Calcul de la quantité d’ADN dans les prélèvements
» Plasmatique ou sang total : Nombre de copies d’ADN CMV/ml
» Leucocytaire : Nombre de copies d’ADN CMV pour 2 105 cellules
» Sang total
Prélèvement plasmatique ou sang total
 Tests
sur sang total : plus sensibles et plus rapidement positifs
que ceux utilisant le plasma ou le sérum.
 La charge virale est plus faible dans le plasma que dans les
leucocytes ou le sang total
 ADNémie sang total si charge virale faible (plus sensible) et
ADNémie plasmatique si leucopénie
 Echantillons
plasmatiques ou sang total : à valider pour
chaque type de transplantation et pour chaque test
diagnostique
 Garder le même test pour surveiller un patient
The Clinical Utility of Whole Blood Versus Plasma Cytomegalovirus Viral
Load Assays for Monitoring Therapeutic Response
Luiz F. Lisboa, Transplantation 2011;91: 231–236

219 patients évalués pour la CV dans le plasma et sang total :
différence en valeur absolue et cinétique à J21:
– Sang total : détectable dans 70.3%
– Plasma : 52.1%; P0.001

VPP pour la rechute virologique lorsque la virémie persiste à J21 :
41.9% dans le plasma vs. 36.3% pour sang total

Dans le sous groupe de patients avec virémie plasmatique négative
mais positive dans le sang total à J21 , l’ incidence de rechute
virologique est la même que chez les patients avec virémie
plasmatique négative (23.1% vs. 23.6%).

Pas d’ avantage clinique à être plus sensible avec le sang total pour
détecter la virémie résiduelle et prédire la rechute virologique ou
clinique.
Interêt de la surveillance de la réplication virale
– Charge virale quantitative peut aider à l ’identification de patients
à risque pour une maladie à CMV
– Seuil de charge virale au delà duquel le risque de maladie est
élevé
– Début précoce du traitement de l’infection à CMV important car le
virus se réplique rapidement.
– Mesures de charge virale utiles pour surveiller la réponse au
traitement et prédire le temps requis pour réduire la charge virale
au minimum ( cinétique)
– Un traitement antiviral suboptimal prolongé conduit à
l ’émergence de souches résistantes.
Seuils pour guider le traitement pré-emptif ?????
Antigènémie pp 65

Catégorie 2:
– seuil:
» transplantation d ’organe : plus de 10 cellules positives /2x105
cellules
» en transplantation médullaire : 1-2 cellules positives /2x105
cellules
Test Amplicor :
– à partir des leucocytes: seuil à définir pour chaque catégorie d ’
organes
– à partir du plasma : 1000-5000 copies/ml en transplantation
d’organes et proche du seuil de détection pour la transplantation
médullaire
Fréquence des tests pour guider
le traitement pré-emptif
 Antigènémie pp
65 ou test moléculaire :
hebdomadaire pendant le premier mois puis au
minimum tous les 14 j pendant les 2 mois suivants
 Un centre ne disposant pas de l’antigènémie ou de
tests moléculaires doit faire une prophylaxie plus
qu’un trt pré-emptif
Traitement précoce de l’infection à CMV :
traitement pré-emptif
Ganciclovir par voie IV: validé
Valganciclovir à la posologie de 1800 mg par jour (selon la
fonction rénale) pendant 3 semaines : validé (Mattes, 2005, Humar
2005, Khoury 2006)
Avantage du traitement pré emptif : plus économique
Inconvénients :
– Nécessité d’une surveillance fréquente, d’un test prédicitf, coût
de la surveillance
– N’ évite pas les complications liées à l’infection asymptomatique
et les effets indirects de l’ infection
Prophylaxie de l’infection à CMV
 Prévention
de la transmission si receveur séronégatif:
– Donneur de rein séronégatif, produits sanguins CMV- si
CMV-
 Diminuer
 Place
l’utilisation de globulines antilymphocytaires
des immunoglobulines et du vaccin ou de l’interferon ??
– Cochrane database syst rev 2007 April
– Pas de place pour les Ig IV ou vaccin ou interferon dans la
prévention de la maladie à CMV
Les antiviraux
Antiviraux : adaptation de la posologie à la fonction rénale
 Aciclovir: abandonné
 Valaciclovir (Zelitrex)
 Ganciclovir IV (Cymevan)
- analogue de la guanosine
- inhibition de la synthèse d’ ADN viral par compétition avec le G tri-P pour l’ accès à
l’ADN polymerase
- Toxicité médullaire
- Mutations UL97 et UL54
 Ganciclovir
per os (Cymevan) : abandonné
 Valganciclovir (Rovalcyte)
META-ANALYSE SUR LA PROPHYLAXIE ANTIVIRALE
EN TRANSPLANTATION RENALE ( ACV ou GCV IV)
(Couchoud, Transplantation, 1998, 65, 641-647)
 Effet
bénéfique sur la diminution de l' infection à CMV
(RR= 0.74) et de la maladie à CMV (RR=0.50)
 Pas
d' effet significatif sur la perte du greffon ou le
décès (RR=0.80) ni sur le rejet aigu (RR=1.03)
 Coût
de la prophylaxie à comparer au traitement préemptif
Métanalyse sur la prophylaxie antivirale pour la prévention de
la maladie à CMV en transplantation d’ organe



Essais publiés entre 1988 et fev 2007
3850 patients à partir de 34 essais retenus : prophylaxie vs placebo
Diminution du RR
– de maladie à CMV par prophylaxie antivirale quelque soit le produit (RR= 0.42;0.340.52)
– d’infection à CMV (RR= 0.61;0.48-0.77)
– De mortalité (RR= 0.63;0.43-0.92)
– De mortalité due au CMV (RR = 0.26;0.08-0.78)
– D’ infections herpétiques et de zona , d’ infections bactériennes
Quel que soit l’ organe greffé, la sérologie du donneur et du receveur
( D-R- exclus)
 Pas de modification d’infections fungiques, de rejet ou de perte du
greffon

(Hodson, Cochrane Data base Syst Rev 2008 Apr)
Métaanalyse sur la prophylaxie antivirale pour la prévention
de la maladie à CMV en transplantation d’ organe
 Ganciclovir plus efficace que
l’aciclovir (RR
0,37; 0.23-0.60)
 Valganciclovir et GCV IV aussi efficace que le
ganciclovir oral
 Recommandations :
prophylaxie antivirale du
CMV pour les transplantés d’ organes chez les
R+ et les R-/D+ (vs placebo)
(Hodson, Cochrane Data base Syst Rev 2008 Apr)
Ganciclovir oral plus efficace que
Aciclovir oral
Flechner SM, Transplantation, 1998, 66:1682
 GCV 3000mg/j vs ACV 3200mg/j3 mois
 n=101 pts, sauf R-D- (40 GCV, 39 ACV)
 Infection à CMV
– D+R-: 0% vs 54%
– D+R+: 6.6% vs 43%
– D-R+ : 0% vs 8.3%
Maladie à CMV :1/1 (100%) vs 9/14 (64.2%)
 Infection retardée dans le groupe GCV après trt
anti-rejet

Valaciclovir en transplantation rénale
D. Lowance, NEJM, 1999, 340:1462-1470
 Valaciclovir (n=306)
vs Placebo (n=310)
 Maladie (R+) : 1% vs 6% (p=0.03)
 Maladie chez les R-: diminuée mais tardive
– à 3 mois: 3% vs 45% (p=0.0001)
– à 6 mois: 16% vs 45% (p=0.0001)
 Maladie
invasive: 4% vs 25%
 Rejet aigu (D+R-): 26% vs 52% (p< 0.0001)
 Coût : Hospitalisation et durée de GCV < dans
groupe Valaciclovir
Preuve de l’efficacité clinique de la prophylaxie par
valaciclovir en transplantation d’organes
Valaciclovir
 Catégorie 1:
– Valaciclovir réduit l ’incidence de maladie à CMV
chez les transplantés rénaux R+ et R– Valaciclovir réduit l’ incidence de rejet aigu confirmé
par la biopsie chez les R– Valaciclovir réduit l’incidence de surinfections
herpétiques (HSV et VZV) et de surinfections
bactériennes et fungiques chez les R+ et R-
Valacyclovir reduces the risk of acute renal allograft rejection
GCV 3g/j n =36
VAL 8/j n=35
DEF
n=12
RA
34%
12%
58%
Reischig, Transplantation 2005
Etude PV16000 : Etude randomisée, multicentrique,
en aveugle, comparant VGCV à GCV oral
372 D+/R- Tx org
Ganciclovir (GCV)
1000 mg po X 3/j
(n=127)
(Foie, reins coeur,
rein-pancréas)
>13 ans
ITT=364 (GCV: n=125; VGCV: n=239)
J 0100
Valganciclovir
(VGCV)
900 mg po X 1/j
(n=245)
Suivi : 12 mois
Pooled analysis
ROVALCYTE®
Adaptation posologique chez l’IR
ClCr (ml/min)
Posologie du valganciclovir
>= 60
900mg (2cp) 1 fois par jour
40-59
450mg (1cp) 1 fois par jour
25-39
450 mg (1cp) tous les 2 jours
10-24
450mg (1cp) 2 fois par semaine
ROVALCYTE Cp à 450 mg
2 cp par jour en prophylaxie de la maladie à CMV chez les R-D+
Maladies à CMV
jusqu’à 12 mois, population en ITT
Rovalcyte
(n=239)
41 (17.2 %)
Maladie à CMV
19 (7.9 %)
Syndrome à CMV
22 (9.2 % )
Invasion tissulaire
Hépatite
6
Pneumonie
3
Tractus GI
17
Autres
1
Patients non évaluables 22 (9.2 %)
Cymevan
(n=125)
23 (18.4 %)
15 (12.0 %)
8 (6.4 %)
2
2
5
0
12 (9.6 %)
Décroissance de la Charge Virale équivalente dans les 2 groupes
Etude pharmacocinétique
•
Posologie plus simple (2 comprimés en 1 prise au lieu de 6
par jour en 3 prises)
•
Valganciclovir a une biodisponibilité absolue de 60 % versus
8 % pour le ganciclovir (x8)
•
L’exposition plasmatique de Rovalcyte (2x450 mg en 1
prise) est 1,7 fois plus importante que celle obtenue après
administration de Cymevan oral (3000 mg en 3 prises) :
46.3 vs 28
•
L’exposition plasmatique est similaire pour les différents
organes
(AUC moyennes entre 40,2 et 48,2 µg.h/ml)
Relation entre l’ exposition au GCV et les
effets secondaires et l’efficacité
Wiltshire H, Transplantation 2005
 Malgré une exposition plus importante avec le valganciclovir,
pas de différence sur l’incidence d’ infection et de maladie à
CMV
 AUC requise de 40-50 µg.h/ml de GCV pour supprimer la
virémie pendant la prophylaxie
 Incidence de VRM conditionnée par AUC 1 mois après la fin de
prophylaxie : Si >33: 20% et >50: 10%
 Faible association entre exposition élevée et anémie ou
neutropénie
Meta analyse de la stratégie de prévention de l’infection à CMV en
transplantation d’organe par antiviraux
Prophylaxie vs traitement pre emptif
Kalil, Annals of Int Med , 2005, 143: 870-880
Trt préventif vs pas de tt ou placebo : n= 11 (essais entre 1966 et 2005)
Trt préemptif vs pas de trt ou placebo: n=6
Effet bénéfique sur la MALADIE À CMV
Prophylaxie : OR : 0.20 (0.13-0.31)
Pre emptif OR:0.28 (0.11-0.69)
Effet bénéfique sur le REJET
Prophylaxie : OR 0.74 (0.59-0.94)
Pre emptif : OR 0.47 (0.24-.0.91)
Diminution de la MORTALITE par la prophylaxie mais non par le
traitement pre emptif
Prophylaxie : OR : 0.62 (0.40-0.96)
Pre emptif : OR : 0.94 (0.32-2.76)
Acyclovir et ganciclovir sont aussi efficaces dans la prévention de
la maladie à CMV
Limites de cette étude
 Taille des
effectifs dans les essais
 Etudes Ouvertes
 Données insuffisantes pour analyse des évènements
importants
 Conclusion : étude randomisée à faire !!
Meta-analyse comparant traitement prophylactique
vs traitement pré-emptif par ganciclovir
Meta-analyse de Small (CID, 2006,
43-869-880)

RR de maladie à CMV :
– Prophylaxie : 0.49 (0.39-0.60)
– Trt preemptif : 0.30 (0.15-0.60)
Pas de différence dans la
prévention de la maladie à CMV

Pas d’effet de la prophylaxie ou
du traitement préemptif par
GCV sur la mortalité ou le rejet
ou la perte de greffon ou les
infections opportunistes
3 études randomisées : traitement
prophylactique vs trt préemptif
 Khoury, AJT 2006, 2134-2143
– Prophylaxie : (n=49) : VALGanciclovir CV 900 mg pdt 100j
– Trt préemptif: (n=49) : VALGanciclovir 900 mg x2 pdt 21 jours (négativation ADN) Si
ADN CMV > 2000 copies /ml sur sang total sur > 1 échantillon

Reischig T, AJT 2008,8 -69-77
- Prophylaxie : (n=34): Valaciclovir 8g /j pdt 3 mois
- Trt pre emptif : : (n=36): Valganciclovir 1800 mg 14 jours si ADN CMV > 2000 copies
/ml sang total

Kliem V, AJT 2008,8: 975-983
- prophylaxie (n=74) : Ganciclovir oral 3g /j pdt 3 mois
- trt preemptif (n=74) : GCV IV 10 mg/kg/j pour 10 jours si ADN CMV > 400 Copies/ml
plasmatique par Amplicor ( ADN < 100 )
Puis prophylaxie secondaire par GCV 3g/j pdt 14 j
Comparaison prophylaxie ou trt préemptif par
valganciclovir en Trx rénale

Tous les Tx renaux sauf D-R- randomisés
–
–
Prophylaxie : (n=49) : VALGCV 900 mg pdt 100j
Trt préémptif (n=49) Si ADN CMV > 2000 copies /ml sur sang total sur > 1 échantillon VALGCV 900 mg x2 pdt 21 jours
(négativation ADN)

Infection symptomatique : trt VGCV pendant 3 mois
Suivi hebdomadaire pendant 16 sem puis à M5, M6, M9 et M12

DNAemie : 59% trt preemptif vs 29% prophylaxie






Infection tardive après 100j : 0% trt pre emptif vs 24% prophylaxie
Pas de différence de maladie à CMV: 5 patients (1 vs 4)
Médiane de survenue de la maladie à CMV 39j vs 160j
Neutropénie : 1 pt vs 2 pts
Pic de DNA emie chez les R-D+ et tardif
Khoury, AJT 2006, 2134-2143
Effect of changing the cost of the PCR test and of valganciclovir on the difference in mean per patient cost of the prophylactic and
preemptive regimens. Overall costs favored the preemptive approach when the cost of CMV-PCR was less than $275 when the cost of
valganciclovir was greater than $40 (green area). Overall costs favored the prophylactic approach when the cost of CMV-PCR was greater
than $300 and the cost of valganciclovir was less than $27 (orange area). The X shows the overall costs based on a cost of CMV-PCR of
$200, which is the average of the Medicare reimbursement rate and the charge from a national diagnostic laboratory or our institutional
charge, which were similar. The O shows the overall costs based on the Medicare reimbursement rate of approximately $60 for a CMVPCR test and $27 for the average wholesale price for 450 mg of valganciclovir in 2003. The dashed vertical line shows the overall costs
assuming the cost of CMV-PCR to be $340 (the charge from a national diagnostic laboratory or our institutional charge) while the cost of
valganciclovir varies from $6 to $40.
Analyse de sensibilité
3 études randomisées : traitement
prophylactique vs trt préemptif
 Khoury, AJT 2006, 2134-2143
– Prophylaxie : (n=49) : VALGanciclovir CV 900 mg pdt 100j
– Trt préémptif :n=49) : VALGanciclovir 900 mg x2 pdt 21 jours (négativation ADN) Si
ADN CMV > 2000 copies /ml sur sang total sur > 1 échantillon

Reischig T, AJT 2008,8 -69-77
- Prophylaxie : (n=34): Valaciclovir 8g /j pdt 3 mois
- Trt pre emptif : : (n=36): Valganciclovir 1800 mg 14 jours si ADN CMV > 2000 copies
/ml sang total

Kliem V, AJT 2008,8: 975-983
- prophylaxie (n=74) : Ganciclovir oral 3g /j pdt 3 mois
- trt preemptif (n=74) : GCV IV 10 mg/kg/j pour 10 jours si ADN CMV > 400 Copies/ml
plasmatique par Amplicor ( ADN < 100 )
Puis prophylaxie secondaire par GCV 3g/j pdt 14 j
Valacyclovir Prophylaxis Versus Preemptive Valganciclovir Therapy
to Prevent Cytomegalovirus Disease After Renal Transplantation.
.
59%
92%
Efficacité équivalente sur la maladie à CMV
6% trt preemptif ( 2R-) vs 9% trt prophylactique (3R+)
Infection à CMV tardive dans le groupe prophylaxie:
47% après 3 mois vs 3% trt preemptif
Reischig T, American Journal of Transplantation 2008 8 (1), 69-77.
Efficacité de la prophylaxie par valaciclovir
sur la diminution du rejet aigu
Reischig T, American Journal of Transplantation 2008 8 (1), 69-77.
15%
36%
Plus de grade IA et IB dans le groupe preémptif
pas de difference à 3 mois dans les biopsies protocolaires ni dans le score CADI
Etude pharmaco-économique
 Prophylaxie plus
cout -efficace que le traitement
pre-emptif dans l’étude mais depend du cout de
l’ antiviral et de la PCR.
Reischig T, American Journal of Transplantation 2008 8 (1), 69-77.
3 études randomisées : traitement
prophylactique vs trt préemptif
 Khoury, AJT 2006, 2134-2143
– Prophylaxie : (n=49) : VALGanciclovir CV 900 mg pdt 100j
– Trt préémptif :n=49) : VALGanciclovir 900 mg x2 pdt 21 jours (négativation ADN) Si
ADN CMV > 2000 copies /ml sur sang total sur > 1 échantillon

Reischig T, AJT 2008,8 -69-77
- Prophylaxie : (n=34): Valaciclovir 8g /j pdt 3 mois
- Trt pre emptif : : (n=36): Valganciclovir 1800 mg 14 jours si ADN CMV > 2000 copies
/ml sang total

Kliem V, AJT 2008,8: 975-983
- prophylaxie (n=74) : Ganciclovir oral 3g /j pdt 3 mois
- trt preemptif (n=74) : GCV IV 10 mg/kg/j pour 10 jours si ADN CMV > 400 Copies/ml
plasmatique par Amplicor ( ADN < 100 )
Puis prophylaxie secondaire par GCV 3g/j pdt 14 j
Meilleure survie du greffon à 4 ans dans le groupe prophylaxie
Mais C creatinine équivalente à 12 Mois
Kliem V, AJT 2008,8(5) 975-983
International Consensus Guidelines on the Management of Cytomegalovirus in Solid Organ
TABLE 3.
Transplantation.
Kotton, Camille; Transplantation. 89(7):779-795, April 15, 2010.
2
TABLE 3. Comparison of known benefits and limitations of prophylaxis versus preemptive therapy
Les conséquences négatives de la
prévention

La modification de la présentation de l’infection : infection plus
tardive
1.0
Valaciclovir
0.8
% de patients
sans maladie 0.6
à CMV
0.4
Placebo
0.2
p < 0.001
Prophylaxie
0
30
60
90

Les résistances aux antiviraux

Les effets indésirables
120
150
180 Temps (jours)
Durée de la prophylaxie ?
Étude IMPACT (1): Prophylaxie anti-CMV chez les transplantés rénaux à haut risque
Objectif de l’étude : comparer une prophylaxie pendant 3 versus 6 mois
chez les transplantés rénaux à haut risque de CMV (D+/R-)


Étude multicentrique randomisée, internationale, en double aveugle

n = 318 patients transplantés rénaux D+/R-
VGCV 100 jours
VGCV 200 jours
Valganciclovir 900 mg/j*
Valganciclovir 900 mg/j*
Randomisation
Placebo
Valganciclovir 900 mg/j*
100 jours
200 jours
12 mois
posttransplantation
* Dose adaptée à la fonction rénale.
VGCV : valganciclovir.
A. Humar et al.,
Étude IMPACT (2)
50
Humar , American Journal of Transplantation 2010; 10: 1228–1237
p < 0,0001
40
36,8
30
20
16,1
10
0
VGCV 100 j


VGCV 200 j
Probabilité d’absence de maladie à CMV
Proportion de patients avec une maladie
à CMV confirmée à 12 mois (%)
Maladie à CMV à 1 an
1
VGCV 200 j
0,9
0,8
0,7
0,6
VGCV 100 j
0,5
0,4
0,3
0,2
0,1
0
0
30 60 90 120 150 180 210 240 270 300 330 360 390
Jours
Incidence de la maladie à CMV à 1 an : 36,8 % dans le groupe VGCV 100 j versus 16,1 %
dans le groupe VGCV 200 j (p < 0,0001)
Une prophylaxie prolongée ne retarde pas uniquement la survenue
de la primo-infection à CMV, mais diminue également son incidence
A. Humar et al.,
Etude IMPACT (5)
Virémie à CMV à 1an
Critère secondaire
Pic de virémie
Incidence des virémies
Proportion de patients avec virémie
à 12 mois (%)
70
Pic de virémie (copies/ml)
VGCV100 j
(n = 163)
VGCV200 j
(n = 155)
< seuil de détection
82 (50,3 %)
98 (63,2 %)
> seuil de détection
81 (49,7 %)
57 (36,8 %)
2 (1,2 %)
2 (1,3 %)
24 (14,7 %)
26 (16,8 %)
10 001 à 100 000
37 (22,6 %)
25 (16,2 %)
> 100 000
18 (11,0 %)
4 (2,6 %)
p = 0,0149
60
49,7
50
36,8
40
Seuil de détection
à 1 000
1001 à 10 000
30
20
10
0
VGCV 100 j
VGCV 200 j
FIGURE 1.
Extended Valganciclovir Prophylaxis in D+/R- Kidney Transplant Recipients is
Associated With Long-Term Reduction in Cytomegalovirus Disease: Two-Year
Results of the IMPACT Study.
Humar, Atul et al Transplantation. 90(12):1427-1431, December 27, 2010.
FIGURE 1. Time to cytomegalovirus disease up to 2-year posttransplant.
VGCV, valganciclovir.
2
Etude IMPACT (100 vs 200 days de VGCV)


Pas de différence sur l’ incidence de rejet ou de perte du greffon
Pharmacocinétique
Ganciclovir Pharmacokinetic Parameters Do Not Change When Extending Valganciclovir
Cytomegalovirus Prophylaxis From 100 to 200 Days
Horst Welker, Transplantation 2010;90: 1414–1419
– Pas de différence de pharmacocinétique du GCV dans les 2 groupes ( 110 j ou
200 j) : la majorité est dans les cibles thérapeutiques (40-60µg.h/ml)
– Pas de relation entre l’ exposition du GCV et effets hématologiques et survenue
de la maladie à CMV

Résistance :
– Pas d’incidence accrue de résistance genotypique au GCV dans le groupe traité
par 200 jours vs 100 jours.
Recombinant Phenotyping of Cytomegalovirus Sequence Variants Detected
After 200 or 100 Days of Valganciclovir Prophylaxis
Sunwen Chou, Transplantation 2010;90: 1409–1413
Effectiveness of Valganciclovir 900 mg versus 450 mg for
Cytomegalovirus Prophylaxis in Transplantation: Direct and
Indirect Treatment Comparison Meta-analysis
Andre C. Kalil Clinical Infectious Diseases 2011;52(3):313–321
12 essais avec VGC 900 mg ( 1543 patients) et 8 essais avec VGC 450 mg (1531 patients).
•Risque de maladie CMV
•VGC 900 mg versus controles 1.06 et VGC 450 mg vs controles 0. .77
•Risque de leucopénie : 5.24 (2.09–13.15; P 5 .0004; I2544%) for VGC 900 mg versus
controles and 1.58 VGC 450 mg versus controles
•Risque de rejet aigu : 1.71 (.45, –6.50; P 5 .43) VGC 900 mg et 0 .80 (.50–1.28; P 5 .34)
VGC 450 mg.
Comparaison ajustée entre VGC 900 mg et VGC 450mg:
•Efficacité équivalente pour la maladie à CMV mais 3 fois plus de leucopénie
et 2 fois plus de rejet avec VGC à 900 mg vs 450 mg en prophylaxie
•Pas de supériorité à utiliser 900 mg en prophylaxie
Effets indésirables hématologiques
sous prophylaxie
Rovalcyte
Cymevan
Total avec ≥1 EI
38.1%
39.7%
Anémie
Leucopénie
Neutropénie
Thrombocytopénie
Leucocytose
Pancytopénie
15.5%
16.3%
8.2%
4.9%
4.9%
2.9%
19.8%
11.1%
3.2%
7%
9.5%
1.6%
(n=244)
(n=126)
Effets indésirables neurologiques
Cytomegalovirus glycoprotein-B vaccine with MF59
adjuvant in transplant recipients: a phase 2
randomised placebo-controlled trial
Paul D Griffi ths, et al
Lancet 2011; 377: 1256–63
67 patients received vaccine and 73 placebo
Glycoprotein-B antibody titres were significantly increased in both seronegative
(geometric mean titre 12 537 (95% CI 6593–23 840) versus 86 (63–118)
in recipients of placebo recipients; p<0·0001) and seropositive (118 395; 64 503–217 272)
versus 24 682 (17 909–34 017); p<0·0001) recipients of vaccine.
In those who developed viraemia after transplantation, glycoprotein-B antibody titres correlated
inversely with duration of viraemia (p=0·0022).
In the seronegative patients with seropositive donors, the duration of viraemia (p=0·0480) and
number of days of ganciclovir treatment (p=0·0287) were reduced in vaccine recipients.
La résistance aux antiviraux
« High level »
« Low level »
Sous GCV, Mutation UL97 apparaît en premier puis UL54 ( pol mutation) conférant
une résistance accrue au GCV et CDV et Foscarnet
Résistance aux antiviraux









Suspecter si CV persistante ou croissante après 6 semaines de
GCV ou maladie persistante après 2 semaines de plein
traitement
Mutation gène UL97 (phosphotransférase)
Mutation gène UL54 de l’ ADN polymérase
Résistance croisée entre le GCV et le cidofovir/ foscarnet si
mutation de UL97 et UL54
Diagnostic précoce par PCR (recherche de mutations UL 97 et
UL54)
Transplantation d’ organe (rein,cœur, poumon)
Traitement prolongé par GCV oral à faibles doses
Dépend de la concentration d’antiviraux, de la charge virale et
du degré d’immunosuppression
Maribavir ?
La prophylaxie est-elle coût-efficace ?

Données économiques provenant de l’étude de
Lowance et al, N Engl J Med 1999
– Legendre Ch et al, Transplantation 2000

La prophylaxie est efficace et coût-efficace dans le
groupe des patients D+R-

Oui par rapport à un placebo

Vs traitement pré-emptif : dépend du cout de la
PCR et du traitement antiviral
Can Preemptive Cytomegalovirus Monitoring Be As Effective As Universal
Prophylaxis When Implemented As the Standard of Care in Patients at
Moderate Risk?
John W. McGillicuddy, Transplantation 2010;89: 1218–1223
 Pour
une efficacité équivalente sur la maladie à
CMV,
 Cout du traitement prophylactique : assurance
maladie
 Alors que le cout du suivi virologique et des
hospitalisations pour traitement pre emptif :
système hospitalier
Prix des antiviraux
Valaciclovir (ZELITREX): cp de 500mg : 1.94 euros
prophylaxie CMV :
8g/j:
31.4 euros par jour
Valganciclovir:
1 boite 60 cp: 1584,16 euros
2 cp /j
29,06 euros X 2 = 52.81 euros
Traitement curatif : 105.61 euros
Ganciclovir IV
:
flacon 500mg : 49.6 euros/ flacon
Discussion

Seule la prévention de l’infection à CMV peut diminuer les
conséquences immunologiques induites par l’expression des gènes
très précoces et précoces du CMV
Interêt de la prophylaxie pour diminuer infections herpétiques et EBV
Prophylaxie chez les R- recommandée

Quel antiviral en prophylaxie ?


– valganciclovir, valaciclovir, ganciclovir IV puis relais par voie orale

Durée optimale de la prophylaxie :
– 6 mois ???
– Prolongation de la prophylaxie ou trt pre emptif au-delà de 3 mois ?




Quel antiviral et quelle dose en pré-emptif?
Critères de traitement pré-emptif: valeur seuil de charge virale, état
immunitaire?
Effet à long terme d’une réplication virale persistante ?
Etude médico-économique indispensable chez les R+ prophylaxie vs
trt pré emptif
 Reference :
international consensus guideline ..
Kotton,Transplantation, vol 89 n° 7, 15 avril 2010