Transcript Sindrome nefrotico cortico resistente.

IV CONGRESO COLOMBIANO DE NEFROLOGÍA PEDIÁTRICA
“Dr. Julio Cesar Reina”
Cali – Colombia 15-17 Abril 2010
SINDROME NEFROTICO CORTICO RESISTENTE
Nelson Orta
Servicio de Nefrología Pediátrica
Hospital de Niños - Univ. de Carabobo
Valencia - Venezuela
SINDROME NEFROTICO
CARACTERISTICAS FUNDAMENTALES
(ISKDC)
1.
Proteinuria masiva: > 40 mgs /hora/m²
(Adultos: > 3,5 grsI24 h)
1.
2.
3.
Hipoalbuminemia:
Hiperlipidemia
Edema
< 2,5 gr/dl
SINDROME NEFROTICO
-Incidencia:
1 - 2 casos / 100.000 hab.
-Prevalencia:
< 16 años: 15 c / 100.000 hab.
-Edad más frecuente: 2 - 8 años
Max. Incidencia: 3-5 años
-Sexo:
Masc. 2 : Fem. 1
Orta N, Lopez M, Moriyon JC et al: Pediatric Nephrology 2002
EPIDEMIOLOGIA DE ENFERMEDADES RENALES EN
NIÑOS EN VENEZUELA *
INCIDENCIA DE PATOLOGIAS (14 centros
/
n = 4.018)
N° DE CASOS
%
1. INFECCION URINARIA
1.278
32
2. TRASTORNOS METABOLICOS
( Hipercalciuria, Hiperuricosuria, etc.. )
1.140
28
3. GLOMERULOPATIAS
381
9
4. UROLITIASIS
275
7
5. ACIDOSIS TUBULAR RENAL
224
6
6. SINDROME NEFROTICO
179
5
7. HEMATURIA PRIMARIA
152
4
8. INSUFICIENCIA RENAL AGUDA
111
3
9. ENURESIS
80
2
-Orta N. y col. Arch Ven Ped (2001)
•Orta N , Lopez M, Moriyon J et al Pediatric Nephrol 2002
SINDROME NEFROTICO
CLASIFICACION
• POR ETIOLOGIA: - Primario: > 80% de los casos en niños
- Secundario ( + frec en adultos)
• POR EDAD DE APARICION:
- SN 1er año
Primario: Ej. tipo finlandés
Asoc a infec. intrauterinas
Otros
- SN infantil: Más frecuente de 2-8 años
SINDROME NEFROTICO
CLASIFICACION
• DE ACUERDO CON LA RESPUESTA ESTEROIDEA:
- Corticosensible
- Corticodependiente
- Corticosensible con recaídas frecuentes
- Corticoresistente: -Temprano
-Tardío
• DE ACUERDO CON HISTOPATOLOGIA:
- Lesiones glomerulares mínimas
- Alteraciones mesangiales
- Glomerulo Esclerosis focal y segmentaria
- GN Membranosa
- GN Membrano-proliferativa
-ISKDC. J Pediat 1965
- Orta N y col. Arch Ven P y Ped (1978)
-Habib R y col (Varios estudios)
- Niaudet P: Ped Nephrol . Ed Avner et al 2009
ESTUDIO EPIDEMIOLOGICO SOBRE ENFERMEDADES
RENALES EN NIÑOS EN VENEZUELA*
SINDROME NEFROTICO
CORTICOSENSIBLE
CORTICORESISTENTE
80 %
16 %
REMISION PROLONGADA
CORTICODEPENDIENTE
12 %
77 %
* Orta N, Moriyon J Lopez M y col. Ped Nephrol (2002)
S. N. PRIMER AÑO
DE LA VIDA
4%
CON RECAIDAS
FRECUENTES
11 %
ESTUDIO EPIDEMIOLOGICO SOBRE
ENFERMEDADES RENALES EN NIÑOS EN VENEZUELA
ENFERMEDAD RENAL CRONICA
NUMERO TOTAL DE CASOS = 66 casos ERC / 1 año
1. GLOMERULOPATIAS =
PRIMARIAS
SECUNDARIAS
25
15
10
(38%)
2. UROPATIAS =
20
(30%) (70 % Reflujo VU)
3. ENFERMEDADES HEREDO FAMILIARES
8
(12%)
4. HIPOPLASIA / DISPLASIA RENAL
8
(12%)
5. CAUSAS DESCONOCIDAS
5
(8%)
TOTAL
66
(100%)
-Orta N, López M, Moriyón J. Ped Nephrol (2002) (66 casos)
-Orta N, Ariza, M, Lopez M, Coronel V y col: Arch Ven P Ped 2007
-Ariza M , Orta N y col. Rev Nefrolog Ven. 2008 (278 Trasplantes Ren)
ETIOLOGÍA DE LA ENFERMEDAD RENAL CRÓNICA
-
CAUSAS
NUMERO
%
1
Glomerulopatías
102
38
2
Uropatías
96
36
3
Hipoplasia / Displasia Renal
30
11
4
Enf. Heredo Familiares
14
5
5
Enf. Sistémicas
8
3
6
Nefritis Túbulo Instersticial
7
3
7
Enf. Metabólicas
6
2
8
Otras
5
2
268
100
-
TOTAL
-Orta N y col Trasplante Renal en Niños en Venezuela . Experiencia de 25 años
(Arch Ven Ped 2007 y Rev Nefrología Ven 2008) (www.pediatria.org)
CKD: REGISTRIES IN LATIN AMERICA:
Puerto Rico
Coordinators:
NELSON ORTA. MD (Venezuela)
CLOTILDE GARCIA. MD (Brazil)
ANGELA DE LUCCHI. MD (Chile
Registro Latinoamericano de Trasplante Renal
Pediatrico 2004-2008 (RELATREP)
Brazil
Argentina
Chile
Puerto Rico
Mexico
Venezuela
Cuba
Costa Rica
Colombia
Nicaragua
Peru
Paraguay
Ecuador
Guatemala
Honduras
RELATREP:
Pediatric Transplantation 2010 (In press) & Arch Latinoameric Nef Ped 2010 (En prensa)
PRIMARY DIAGNOSIS
Cong/Hered
5%
Vascular
Other
6%
5%
Uropathy
27%
Hypodysplasia
11%
Unknown
FSGS
12%
19%
Glomerulopathy
24%
PATOGENESIS
• Factores de permeabilidad circulantes
• Activación y sensibilización de linfocitos
• Linfocinas
• Inmunidad Humoral
(inmunoglobulinas,complemento)
Araya C…. Garin E et al .
Pediatric Nephrology 21: 603-610 (2006)
PATOGENIA
En
la patogénesis del SNI están
involucrados
diferentes mecanismos inmunológicos:

Alteración de LT / LB
linfocitarias

Alteración en la producción de citokinas

Alteración en la regulación
de múltiples
genes
que
están
estrechamente
comprometidos en la respuesta de células T
y
sub-poblaciones
Proteinuria y sus consecuencias ….
Ar. Aferente
Ar. Eferente Angiotensina
II
Proteínas
Proteinuria
EFECTOS TÓXICOS DE LA ALBÚMINA
- La albúmina activa las vías de proliferación y de
apoptosis
- In vitro: Aumenta la producción de radicales libres,
estimula el factor nuclear kB y subsecuente transcripción de
citocinas y otros mediadores inflamatorios
- In vitro: induce expresión de RANTES, MCP-1,
fraktalkina, osteopontina, IL-8 y TGF beta.
Plaq
Acumulación
de fibrina y
plaquetas
Angiotensina II
Proteínas del
Complemento
Endotelina 1, MCP 1, RANTES
Mo
Mac
MBG
Activación de
NK-kb
Y
FB
Fe2+ + H2O2 --> Fe3+ + OH- + HO
-Proliferación epitelial capsular
-Proliferación mesangial
-Atrofia tubular
-Fibrosis intersticial
-Incremento de apotosis
-Falla renal
NEFROPATIAS PROTEINURICAS *
NEFROPATIAS
PROTEINURICAS
PERDIDA DE PEDICELOS
ESPECTRO CONTINUO DE LESION:
- Vacuolización
- Formación de seudo quistes
- Desprendimiento del podocito de la memb basal
- Pérdida del podocito
* Kim YH: Kid Int (2001) 60:957-68
- MAPEO Y ANÁLISIS DEL GENOMA:
S. Nefrótico: Gen NLG1 en el cromosoma 19q13.1
(Regulación de la función de la nefrina)
•Niaudet P. Genetics Forms of NS. Ped Nephrol. 19. (2004)
•Hinkes BW. NPHS3 in idiopath N S. Ped Nephrol 23 ( 2008)
SINDROME NEFROTICO CORTICORESISTENTE
• GEN MUTADO: NPHS2 en el
cromosoma 1q25-q31,
expresado únicamente a los
podocitos y el producto del
mismo es la podocina.
• * Kriz W et al Kid Int (1998)
54:687-97
 Herencia autosómica recesiva
 Resistencia a esteroides y
evolución a ERC
Kawachi H et al. Nephrology 11 (2006)
SINDROME NEFROTICO
CORTICORESISTENTE
• LESION MAS FRECUENTE EN NIÑOS:
Glomeruloesclerosis segmentaria y focal
Gen mutado: 19q13: codifica una proteína
intracelular- actinina 4  lesion progresiva - ERC
-Pollak MR. Semin Nephrol. 23 (2003)
Aucella F et al. Ped Neph. 21 (2006)
GENÉTICA MOLECULAR DEL SN
• Tanto el S Nefrótico corticoresistente
como las formas familiares de la
GESF forman un solo espectro de la
enfermedad de los podocitos
• Mutaciones tanto en genes alelos de
la Nefrina (HPHS1), como el de la
Podocina
(NPHS2)
han
sido
encontrados tanto en pacientes con
SN congénito como formas familiares
de GESF
-Aucella F et al. Ped Nephrology. 21 (2006)
-Pedraza N, Ceballos O Cano F. Rev Chil Ped. 79:4 (2008)
PubMed
U.S. National Library of Medicine
National Institutes of Health
Search: ("2007"[Publication Date] : "2010"[Publication Date]) AND (nephrotic
syndrome)
Results: 1 to 20 of 1296
RESUMEN: Genes SN
Finnish / DMS
NPHS1
Nephrin
AR
FSGS
NPHS2
Podocin
AR
FSGS
ACTN4
Alpha actinin 4
AD
FSGS
TRPC6
transient receptor potential cation
channel homolog of 6
AD
FSGS
CD2AP
CD2 associated protein
AR/AD
DMS
NPHS3 /
PLCE1
Phospholipase C epsilon 1
AR
Denys Drash
(DMS) / Frasier
(FSGS)
WT1
Wilms tumor suppressor
protein
AD
ASPECTOS CLÍNICOS
- La proteinuria es un evento común en casi todas las nefropatías
crónicas.
- En la población general, la cuantía de la proteinuria se asocia
a la incidencia de ERC terminal
Seguimiento 1983-2001 (18 años)
Pacientes:101.689
- Iseki y cols. Kidney Int (2003) 63
- Murakami M et al “Proteinuria screening in children” Kid Int (2005) 67
• En la población general la proteinuria es un
factor de predicción de ERC terminal
Cruces de proteinuria
▲ ≥3+
○
◊
●
2+
1+
+/negativa
Período de estudio: abril 1983 a Diciembre 2000
Pacientes:101.689
Iseki y cols. Kidney Int 63 (2003)
SINDROME NEFROTICO
• Objetivo central en el tratamiento:
CONTROL DE LA PROTEINURIA
S Nefrótico: TRATAMIENTO
1.
MEDIDAS GENERALES:
•
•
•
•
•
Dieta y restricción hidrosalina
Reposo relativo
Diuréticos
Infusión de Albúmina ?
Antibioticoterapia
2.
TRATAMIENTO ESPECIFICO: ?
TRATAMIENTO SNCR
• AGENTES INMUNOSUPRESORES:
Esteroides VO / IV y….










Azatioprina
Levamisole
Ciclofosfamida
Clorambucil
Cyclosporina A
Mizoribina
Medicinas Alternativas:
Micofenolatos
Tacrolimus
Otros: Rituximab
(MAC) Bol Ped Asturias 2006. 46: 192-9
TRATAMIENTO (asociado) SNCR
• AGENTES NO INMUNOSUPRESORES
 Inhibidores de la Enzima Convertidora
 Bloqueadores de Receptores de
Angiotensina II
 Aceite de pescado/ Antioxidantes
 Plasmaféresis
SINDROME NEFROTICO
TERAPIA ESTEROIDEA CONVENCIONAL:
RESISTENCIA
• TERAPIA CON BOLUS DE SOLUMEDROL
• AGENTES ALQUILANTES
• Cy A
• BLOQUEANTES ECA
• BLOQUEANTES DE RECEPTORES DE AII
• COMBINACION DE AGENTES
• MICOFENOLATOS / TACROLIMUS/ RITUXIMAB (?)
Zilleruelo G., Management of Cortico Resistant NS. Ped Seminar. U Miami. 2006
METHYLPREDNISOLONA IV
*A) López M et al Ped Neph (1998) 12 :C77-26.02
A) 10 pac con GESF; terapia por 0,75 - 7,2 años (X 3,2 años)
Metylpred IV, esteroides en días alternos y agentes
alquilantes (9/10).
R: 7/10 remisión prolongada y creatinina normal;
2/10 remisión parcial, FR normal y 1 + en ERC:
Efectos colaterales multiples
*B) Peralta C, Orta N, Coronel V y col. Arch Latinoam Nef Ped 2008
S Nefrología Ped, Valencia. Venezuela
B) 20 pacientes con GESF tratados por 0,75-8 años (prom.
2,1 a) con Methylprednisolona IV y esteroides en días
alternos. (Protoc de Mendoza modificado)
Resultados: 13/20 mostraron remisión y creatinina
normal, 5/20 respuesta parcial, 2/23 no respuesta. 3 c
progresión a ERC y la mayoría: Efectos colaterales
múltiples
MICOFENOLATOS
MECANISMOS DE ACCION
• Suprimen la formación de anticuerpos por linfocitos B
• Inhibe glicosilación de glucoproteínas linfocíticas para
formación de moléculas de adhesión en superficie celular
DOSIS: 600 mg – 1200mg/m²/ día BID
•
•
•
•
EFECTOS TOXICOS
T. hematológica ?
T. gastrointestinal ?
No tumorogénico
No mutagénico
ACIDO MICOFENÓLICO (MPA)
MECANISMO DE ACCIÓN
Célula presentadora de antígeno
IL2
Primera señal
Tercera señal
IL2
IL15
Segunda señal
CD3
Célula T
Tirosinquinasa
DAG
Ca intracelular
Tirosinquinasa
PKC
Fos
MPA
Calcineurina
NFAT
Ciclo celular
Inducción de los genes de las
Citoquinas y otros genes de
activación de las células T
Síntesis de
nucleótidos de novo
BRIGGS W et al. “SUCCESSFUL MYCOPHENOLATO IN GLOMERULAR
DISEASE”.
AM J KID DIS (1998) 31:2; 213-217
• 8 pacientes con SN corticoresistente
(LGM = 3, GESF = 1, Membranosa = 4)
• Micofenolato: 750 mgs -1gr BID monoterapia ó
combinado con prednisona 2mg/kg/ interd/ 6
meses
• Se observó sustancial reducción de proteinuria y
estabilización de niveles de creatinina sérica.
Montané B et al, “Novel therapy of FGS with mycophenolate and
angiotensin blockade”. Pediatr Nephrol (2003) 18: 772-777
• 9 Pacientes con SN con GESF, Corticoresistente
• Micofenolato M 250-500 mg/m²/dia y Bloq de A II
• Previamente: Bolus de Methylpred/sem por 8 sem, sin respuesta
• Proteinuria disminuyó en 72% después de 6 m con M - ARA II.
• 3 pacientes mantuvieron remisión por 6 m y 6 remisión parcial
• Hubo disminución significativa de Colesterol y Trigliceridos
MMF therapy for children with Steroid Resistant
Nephrotic Syndrome
Zhihui L et al Pediatric Nephrol 25: 5 May 2010
• 24 pacientes. 18 M, 6 Fem , < 2 a
• Tto Previo Prednisone (8 sem): CR
• MMF 25-30 mgs / k/ d 6 -12 meses
• Resultados: 15 Completa Remisión
6 Remision Parcial
3 No respuesta
Orta N y col:“Micofenolato M en Sindrome Nefrotico CorticoResistente”.
Servicio de Nefrología Pediátrica. Valencia. Venezuela
XV Congress of Int Ped Neph Assoc (IPNA) NY 2010
• -Estudio prospectivo: 42 niños, E: 3.2 +/- 4.4 a (SN Resistente a Pred)
-Histopatologia: 9 GESF, 20 Mesang P, 12 LGM+Prolif mesang,1 Memb
-Tratamiento: Micofenolato 600 mgs/m2/dia BID 2- 14 meses
Resultados:
 Remision Completa, 27 (64 %): (22-)LGM / GNM , 2 GESF
 Remision Parcial. 9 (22%) :
(8 GN Mesang 1 GESF
Total remision C/P: 86%.
 No respuesta 6 (14 %):
(4 GESF, 1 Memb N, 1 GNMesang)
-26 pacientes completaron 18 meses seguimiento: 18 (69%) en remision y 8
tuvieron recaida completa o parcial.
MICOFENOLATOS PARECEN EFECTIVOS PARA MANTENER
REMISION CON POCOS EFECTOS COLATERALES.
INTERVENCION TERAPEUTICA con MF
• MICOFENOLATO: 600mg/m²/ día/ en 2 dosis
Dosis máxima: 2gr/día
• PREDNISONA: 2mg/kg/ día.
Dósis máxima 75mg/día
• TERAPIA COADYUVANTE:
Losartan: 0,8 mg/kg/día
Vitamina E
Omega 3
TACROLIMUS
• Antibiótico macrólido
• Inhibición “selectiva” de LT CD4 helper
• > Potencia en la supresión de citoquinas
• “Probablemente más potente en suprimir
el factor de permeabilidad, responsable de
la GEFS”
Tacrolimus therapy in pediatric patients with
treatment-resistant nephrotic syndrome
 Nº pacientes: 16 (13 GEFS, 1 LCM, 2 IgA)
 Dosis : 0.18 mg/kg/día + Prednisona
RESULTADOS:
 Remisión completa: 13/16 (81%)
 Remisión parcial: 2/16 (12.5%)
 Sin respuesta: 1/16 ( 6.25%)
 Recaídas: 3/13 (23%)
 Progresión ERCT: 0
Loeffler K et al Pediatr Nephrol (2004) 19:281-287
Tacrolimus in SRNS in children
Gulati S et al. Nephrol Dial &Transp 23: 3 (2008)
• 22 pacientes SNCR, E: 7-3 +/- 5.9 años
• Tacrolimus: 0.10 mgs/K/d (Nivel s 5-10)
+ Pred (reduccion progresiva).
Histologia: 9 LGM, 11 GESF, 2 GNMesP
Resultados:
3 Tac suspendido
16 Remision Completa (84%)
2 Remision Parcial (10 %)
1 No Remision
Funcion Renal Normal : 290 +/- 126 X: Rem 63 +/- 44 dias
TACROLIMUS EN SNCR
Lara E, Orta N, Coronel V. Serv de Nef Ped. Valencia - Venezuela 2010
(Protocolo en Progreso)
-Pacientes 12 SNCR. 7.1 +/- 4 a
-TAC 0.10 mgs /K/ dia (niveles 5-10)
-Prednisona: Esq piramidal
-Resultados.. (seg 3-16 meses)
- 9 Rem Completa (75 %)
- 2 Rem Parcial
(16 %)
- 1 No respuesta
(8 %)
X: Remision: En 150 dias
EVOLUCIÓN DE PROTEINURIA CON
TACROLIMUS
RITUXIMAB EN S NEFROTICO
•
Rituximab: Anticuerpo quimerico Monoclonal que inhibe A CD20 (linf B)
(Reduce proliferación y diferenciacion celular).
•
Haffner D & Fischer DC. Rituximab in NS. Facts and perspectives. Ped Nephrol
24 (2009)
- 6 estudios: (5: 1 pac y 1: 9 pac)
Total 10 pac con SNCR. Rx 375 mgs /m2/ semanal
Remisión: 8/10 (antes de 8 meses de tto)
-No efectos colaterales.
•
Bruchfeld A et al. Rituximab for Steroid dependant or resistant Min Change
nephropathy. Nephrology Reviews 2:2e (2010)
Total 9 pacientes adultos ( 5 C Dep y 4 C Resist): 500 mgs ( 2 dosis):
Remision: 7 pacientes Remision completa, 1 parcial , 1 no respuesta
( 33 % recaida)
•
Rituximab en el tratamiento de las Enfermedades Glomerulares
G Fernandez Fresnedo y col. Temas Monograficos.
Nephroplus 2009 2(3) 24-33
SINDROME NEFROTICO
CORTICORESISTENTE
CONCLUSIONES
•
•
•
Está ligado a condición genética, mecanismos inmunológicos y
efectos deletéreos por la proteinuria
El tratamiento actual consiste en el uso de inmunomoduladores, Ej:
Bolus de methylprednisolona: efectividad aislados o en combinación
con otros agentes, pero con efectos colaterales importantes.
•
•
•
El SNCR corresponde aprox a 16% de los casos en pacientes
pediátricos
La CyA es más recomendada en casos de corticodependencia
Los Micofenolatos han mostrado efectividad, menos efectos
colaterales y aprox 30 % de recaidas al suspender
El Tacrolimos muestra buena efectividad y aprox 20 % de recaidas
•
•
Rituximab esta aún en fase de evaluacion clinica
Se preconiza asociar bloqueantes ECA y de receptores AII, Omega 3
y antioxidantes en todas las terapias
Servicio de Nefrología Pediátrica
Valencia - Venezuela
[email protected]