Per Ladenvall Apotekarprogrammet 2011-12-08

  ◦ Sjukdomslära ◦ ◦ ◦ ◦ Riskfaktorer Definition hjärtinfarkt, STEMI/non-STEMI Huvudprinciper behandling dvs Koppling sjukdomsprocess - läkemedelsbehandling Farmakologi Vilka läkemedelsgrupper är aktuella?

Vanligaste/viktigaste biverkningar

        Symptom Epidemiologi Ateroskleros- plaqueruptur Definitioner Revaskularisering Utredning Farmakologisk behandling Icke-farmakologisk behandling

    Bröstsmärta/obehag i bröstet. ◦ Oftast mer ont och längre duration än stabil angina ◦ Utstrålning till axlar, armar, hals, underkäke, ibland även övre delen av magen Kallsvett, illamående, svimning, lungödem, Plötslig död Tysta infarkter- inga symptom

  50000 infarkter/ år i Sverige  40% avlider i sin infarkt ffa utanför sjukhus (>10000) Av sjukhusvårdade: ◦ 30-dagars mortalitet ca 4% ◦ 1-års mortalitet ca 8%

Ateroskleros utveckling

Rökning Höga Blodfetter Diabetes Hypertoni Bukfetma Psykosocial stress

Inflammation in atherosclerosis Peter Libby Nature 420, 868-874( 2002)

Ekg vid akuta koronarsyndrom

Fördelning infarkter 2009

•

Primär PCI

•

Trombolys på sjukhus

•

Pre-hospital trombolys ( i ambulans)

PCI = (percutaneous coronary intervention)

Streptokinas Alteplase Retiplase Metalyse Verkningsmekanism: Trombolysen aktiverar enzymet plasmin som bryter ned fibrinet i proppen Ges tillsammans med LMWH (exv Fragmin) eller Faktor Xa inhibitor (Arixtra) för att reducera risk för re-trombos

   ◦ ◦ ◦ ◦ Syftar till att övervaka patienter och behandla ev komplikationer ◦ Arytmier Hjärtsvikt Kardiogen chock Död Arytmiövervakning Förhindra och behandla livshotande ventrikulära arytmier Kontroll av symptom, blodtryck, urinproduktion mm

ST-höjningsinfarkt STEMI Icke ST-höjningsinfarkt NSTEMI Instabil angina Övrigt + riskmarkör - riskmarkör Reperfusion Stabilisering Revaskularisering Stabilisering stabil koronarsjukdom esofagusrelaterade smärtor lungemboli Utredning

 Syrebrist i hjärtat utan tecken till bestående myokardskada  Kan ej säkert skiljas kliniskt vid första kontakt mot mindre infarkt  ◦ ◦ ◦ Senaste 4 veckorna Nytillkommen svår angina Alt förvärring av tidigare effortangina Viloangina

  ◦ ◦ Syrebrist i hjärtat med bestående myokardskada (förhöjda hjärtskademarkörer) ◦ ◦ ◦ ◦ Med nya EKG förändringar och/eller Typiska symptom (bröstsmärta/kallsvett/lungödem/plötslig död) o/e Ultraljud/MR med tecken på ny skada o/e Tromb vid obduktion/kranskärlsröntgen EKG mönster: ST-höjningsinfarkt Icke-ST-höjningsinfarkt

       På akuten/i ambulansen: Syrgas Dubbel trombocythämning  (ASA +P2Y12-blockerare, fn Brilique-Ticagrelor) Antikoagulation  Arixtra till patienter som ej ska ha akut PCI (non-STEMI). Akut PCI pat (STEMI) får antikoagulationsbehandling på PCI lab.

Betablockad  Smärtlindrande, minskar syrgasbehov, minskar arytmirisk Mot smärta vid behov  Nitro  Morfin Vid behov ◦ Medel mot illamående, primperan ◦ Medel mot ångest, Stesolid

     Förbättra flödet över täta stenoser ◦ Revaskularisering med PCI/CABG Förhindra trombotisering ◦ Blodförtunning Bromsa aterosklerosen ◦ ◦ ◦ ◦ Statin Rökstopp Kost, motion Förhindra plötslig död, bromsa motorn ◦ Betablockad Avlasta hjärtat, minska ärrvävnad ACE-hämmare

      Brilique 90 mg i 12 månader ASA 75mgx1 livslångt Statin, Atorvastatin 80 mg eller Simvastatin 40 mgx1 i första hand Metoprolol 100-200 mgx1 Ramipril 1.25mgx2 (start dag efter inkomst) Måldos 10mgx1.

Nitrolingual spray 0,4mg -om ej fullständigt revaskulariserad

       Dubbel trombocythämning (ASA + Brilique) Anti-koagulantia adjuvant till trombolys och PCI Heparin eller LMWH: Fragmin/Klexane/Arixtra I utvalda fall: Trombininhibitorer: Bivalirudin infusion GbIIa/IIIb-inhibitorer: Aggrastat infusion Tromb aspiration (suga bort tromben)

Trombocythämning

Thrombin ADP TBX A 2 Epinephrine Serotonin Collagen

Platelet

PAR-1 PAR-4 P2Y 1 P2Y 12 TBXA 2 -R EPI-R 5HT 2 A GP VI GP Ia Fibrinogen

GP IIb/IIIa

Anionic phospholipid surfaces

GP IIb/IIIa

Platelet

31

ASA effektiv mot hjärt-kärlsjukdom

Effektiv dos ASA >75 mg!

Thrombin ADP TBX A 2 Epinephrine Serotonin Collagen

Platelet

PAR-1 PAR-4 P2Y 1 P2Y 12 TBXA 2 -R EPI-R 5HT 2 A GP VI GP Ia Fibrinogen

GP IIb/IIIa

Anionic phospholipid surfaces

GP IIb/IIIa

Platelet

34

  Prodrug, måste metaboliseras före effekt ◦ Metabolismen varierar mellan individer CYP2C19 genotyp   Irreversibel blockad P2Y12-receptorn ◦ Lång halveringstid av effekten Blödningsrisk kvarstår flera dagar efter utsättning

Thrombin ADP TBX A 2 Epinephrine Serotonin Collagen

Platelet PAR-1 PAR-4 P2Y 1 P2Y 12 TBXA 2 -R EPI-R 5HT 2 A GP VI GP Ia Fibrinogen

GP IIb/IIIa GP IIb/IIIa

Anionic phospholipid surfaces Platelet 37

Plavix ovanpå standardbehandling med ASA, heparin, nitrater, revaskularisering. Dubbel trombocythämning minskar risken med 20% (MI, stroke, cardiovasculär död). 12.000 patienter .

0.14

2 0.10

0.08

0.06

0.04

0.02

0 Placebo

Clopidogrel

0 3 6 9 12 RRR= 20 % ARR= 2,1% NNT = 47 P<0.0009

Months Yusuf S et al, N Engl Med 2001 Vol. 345, No 7 (494-502).

Minskade kliniska händelser No Tx 

~25%



6-20%

ASA ↑38% + Plavix Ny drog

No Add’l

D

Major Bleeding

Thrombin ADP TBX A 2 Epinephrine Serotonin Collagen

Platelet PAR-1 PAR-4 P2Y 1 P2Y 12 TBXA 2 -R EPI-R 5HT 2 A GP VI GP Ia Fibrinogen

GP IIb/IIIa GP IIb/IIIa

Anionic phospholipid surfaces Platelet 40

Prasugrel, Efient ® Blockerar P2y12-ADP receptorn Liksom clopidogrel en prodrug Mer förutsägbar effekt, ringa genetisk variation Lång halveringstid av effekten, sätt ut 7 dagar före kirurgi

End point Cardiovascular death/MI/ stroke* Cardiovascular death Nonfatal MI Nonfatal stroke 1.0

Death from any cause Urgent TVR Stent thrombosis *Primary end point Prasugrel (%) Clopidogrel (%) HR (95% CI) 9.9

2.1

7.3

3.0

2.5

1.1 12.1

2.4

9.5

1.0

3.2

3.7

2.4

0.81

(0.73–0.90) 0.89

(0.70–1.12) 0.76

(0.67–0.85) 1.02

(0.71–1.45) 0.95

(0.78–1.16) 0.66

(0.54–0.81) 0.48

(0.36–0.64) p <0.001

0.31

<0.001

0.93

0.64

<0.001

<0.001

Wiviott SD, Braunwald E, McCabe CH, et al.

N Eng J Med

2007; 357:2001-2015.

End point Non-CABG– related TIMI major bleed a Life-threatening bleed Fatal bleed Major or minor TIMI bleeding Prasugrel (%) Clopidogrel (%) HR (95% CI) p 2.4

1.4

0.4

5.0 1.8

0.9

0.1

3.8

1.32

(1.03–1.68) 1.52

(1.08–2.13) 4.19

(1.58–11.11) 1.31

(1.11–1.56) 0.03

0.01

0.002

0.002

Bleed requiring transfusion 4.0

3.0

1.34

(1.11–1.63) <0.001

CABG-related TIMI major bleed b 13.4

3.2

4.73

(1.90–11.82) <0.001

a. Key safety end point b. Relates to the number of patients who underwent CABG (179 in the prasugrel group and 189 in the clopidogrel group)

Wiviott SD, Braunwald E, McCabe CH, et al.

N Eng J Med

2007; 357:2001-2015.

Prasugrel, Efient ®

Något bättre effekt än clopidogrel Mer blödningar Ingen effekt på mortalitet Indikation ? -3handsval STEMI + stent + diabetes, ej tid stroke, Clopidogrel-”resistenta”?

<75 år, > 60 kg : korttidsbehandling Övriga ? Knappast värt pengarna/blödningar

Thrombin ADP TBX A 2 Epinephrine Serotonin Collagen

Platelet PAR-1 PAR-4 P2Y 1 P2Y 12 TBXA 2 -R EPI-R 5HT 2 A GP VI GP Ia Fibrinogen

GP IIb/IIIa GP IIb/IIIa

Anionic phospholipid surfaces Platelet 45

• Reversibel blockad av P2Y 12 ADP receptorn • Kortverkande, måste ges i 2-dos • Ger andfåddhet och AV-block (adenosin-effekt) • Lite mer blödningsrisk än Clopidogrel

Sammanfattning nya trombocythämmare

• ASA väldokumenterad basbehandling, 75 mg • P2Y12-ADP receptorblockerare: • Ticagrelor, Brilique: väl dokumenterad, konsistent effekt inkl mortalitet. Viss blödningsökning, två-dos. Fn förstahandspreparat efter AKS.

• Clopidogrel god effekt, generiskt idag, god dokumentation, basbehandling efter PCI mot stabil angina. Prodrog, varierande effekt – genetik • Prasugrel, Efient: 3e handspreparat

 ◦ ◦ ◦ ◦ ◦ BMS – legering av minnesmetall ”bare metal stent” Endotelialiseras inom ngn månad 12 månader Brilique alt 3-12 mån clopidogrel DES- ”drug eluting stent” Längre tid innan denna endotelialiseras 12 månader Brilique alt 12 månader clopidogrel

    Ovanlig men livshotande komplikation hos patienter med stent Orsakar avstängt kärl- hjärtinfarkt Ökad risk hos patient med DES om plavixbehandling slutar för tidigt Anledningen till att P2Y12-ADP hämmare (ticagrelor/clopidogrel) ej ska sättas ut i förtid efter insatt stent

1. PCI dominerande strategi vid STEMI Prehospital trombolys har en plats om <2 timmar. Tiden viktig!

2. Riskstratifiera NSTEMI och instabil angina och angiografera högriskfall. (De flesta...) 3. Kranskärlssjukdom är en kronisk, progressiv sjukdom. Rehabilitering, ACE-I, BB, dubbel trombocythämning, statiner, livsstil