Transcript Strategies-therapeutiques-dans-la-PR

L'évolution des stratégies thérapeutiques
dans la PR
Jean Sibilia
Rhumatologie, CHU de Strasbourg
Centre national de référence "Maladies auto-immunes systémiques"
Les objectifs :
• Réduire l'évolutivité
• Réduire l'handicap
• Bloquer la destruction
Les moyens :
1) Traiter "tôt"
2) Traiter "bien"
3) Traiter "fort"
L'efficacité d'un traitement précoce
• DMARDs conventionnels : FinRACO, COBRA,
STIVEA
• Anti-TNF : ASPIRE, PREMIER, GUEPARD, COMET,
ERA
L'efficacité d'un traitement précoce
Méta-analyse de 12 études comparant un traitement précoce vs retardé
Les PR les plus "agressives" sont les plus bénéficiaires
Réduction du taux annuel de progression de 33% (IC 95% -50, -16) si
traitement précoce
Finckh et al. Arthritis Rheum 2006;55:864–72.
L'efficacité d'un traitement précoce "intensif" :
l'apport des anti-TNF
Mean progression vHSS
4
25
1 yr ASPIRE
Early sub analysis
2 yr ATTRACT 2
1
3
20
15
2
10
1
5
0
0
MTX IFX3+MTX IFX6+MTX
6
Early sub analysis
1 yr TEMPO 3
5
4
3
MTX IFX 3q8+MTXall MTX+IFX
6
1 yr PREMIER 4
5
4
3
2
2
1
0
-1
-5
1
0
MTX
ETA
ETA+MTX
1. St Clair et al. Arthritis Rheum 2004; 50: 3432–43.
3. Van der Heijde et al. Arthritis Rheum 2005;52:49-60.
MTX
ADA
ADA+MTX
2. Breedveld et al. Ann Rheum Dis 2004; 63:149-55.
4. Breedveld et al. Arthritis Rheum 2006; 54 :26–37.
L'intérêt d'un traitement d'induction par anti-TNF
dans une PR débutante
20 PR récentes (< 12 mois) sévères (CRP : 42 mg/l)
+ IFX (1) (n=10)
M12
% IFX
M24
MTX
+ placebo (2) (n=10)
IRM
• ACR70 : (1) 67% vs (2) 30% à M12
• IRM : pas de nouvelles érosion des MCP dans le groupe IFX (1)
M0 (1) 14
(2) 12
M12 (1) 14
(2) 22
! Pas de différence M0/M12 du score de Sharp dans les groupes (1) et (2)
• Dose totale de corticoïdes à M12 : (1) 110mg vs (2) 275mg
Quinn et al. Arthritis Rheum 2005; 52 : 27-35.
L'étude ERA : comparaison du Méthotrexate à l'Etanercept
(10 ou 25mg x 2/sem) dans la PR récente
(1) Eta 2x25 mg/sem (n=207)
(2) Eta 2x10 mg/sem (n=208)
n=632
(3) MTX 15 à 20 mg/sem (n=217)
PR < 3 ans
•
•
•
•
•
•
•
•
MTX naïfs
NAG 10
NAD 12
FR ou  3 érosions
VS > 28mm, CRP > 20 mg/l
Prednisone  10 mg/j
DMARDs antérieurs (HCQ, SZ)
Score de Sharp
(1) 2.4 +/- 15.8
(2) 11.2 +/- 14.8
(3) 12.9 +/- 13.8
12 mois
ACR
RX
Bathon et al. N Engl J Med 2000; 343 : 1586-93.
L'étude ERA : comparaison du Méthotrexate à
l'Etanercept (10 ou 25mg x 2/sem) dans la PR récente
Bathon et al. N Engl J Med 2000; 343 : 1586-93.
L'étude ERA : comparaison du Méthotrexate à l'Etanercept
(10 ou 25mg x 2/sem) dans la PR récente
632 PR récentes (< 3 ans) FR+ et/ou érosions +
Evaluation structurale : score de Sharp
4
3,5
3
2,5
2
1,5
1
0,5
0
0
6
Etanercept
25mg
12
Etanercept
18
10mg
Methotrexate
24
mois
Genovese et al. Arthritis Rheum 2002; 46 : 1443-50
L'intérêt d'un traitement d'induction par anti-TNF dans une PR débutante
Adalimumab en cure courte : étude GUEPARD (1)
• Essai contrôlé randomisé dans la PR récente (< 6 mois), active (DAS28 > 5,1)
- 65 patients ; DAS28 moyen : 6,2 ; FR+ : 74% ; anti-CCP+ : 73% ; érosions : 34%
- MTX : 0,3 mg/kg/semaine (d’emblée), seul ou associé à l’ADA pendant 3 mois
- Critère principal : activité de la maladie (DAS28) sur 1 an (aire sous la courbe)
p = 0,049 (aire sous la courbe 0-12 mois)
p < 0,001
7
p = NS
DAS28
6
MTX seul
MTX + ADA
5
4
3
2
1
0
0
4
8 12 16 20 24 28 32 36 40 44 48 52
Semaines
• L’ADA permet une action plus rapide : résultat significatif sur le critère
principal
ACR 2008 - D’après Soubrier (1640)
L'intérêt d'un traitement d'induction par anti-TNF dans une PR débutante
Adalimumab en cure courte : étude GUEPARD (2)
Réponse ACR à 12 mois
100
Patients (%)
81
85
80
68
67
58
60
42
40
MTX seul
MTX + ADA
20
0
ACR20
ACR50
ACR70
• Pas de différences sur :
- réponses ACR ou fréquence de patients en faible activité
- consommation d’anti-TNF
- progression radiologique (moyenne SHS ou pourcentage non-progresseurs)
L’intérêt de l’adalimumab en cure courte dans une PR débutante
sévère n’est pas démontré
ACR 2008 - D’après Soubrier (1640)
Existe-t-il une fenêtre d'opportunité en cas d'arthrite
indifférenciée ?
L'intérêt d'un traitement d'induction par anti-TNF dans une PR débutante
Abatacept versus placebo
• Critères d’inclusion
-
Naïf de MTX
Durée < 2 ans
≥ 1 érosion
FR + ou anti-CCP2 +
Placebo + MTX (n = 253)
R
Abatacept + MTX (n = 256)
Durée : 1 an, augmentation progressive
du MTX, à 20 mg/semaine à la S8
• Critère principal : rémission (DAS28) et progression radiographique
(score total Sharp/Genant) à 1 an
• Patients
- Âge moyen : 50 ans
- Durée de la PR : 6,5 mois
- DAS28 : 6,2 ; CRP : 32 mg/l
• 90 % des patients ont fini l’étude à un an
ACR 2008 - D’après Westhovens (1213)
L'intérêt d'un traitement d'induction par anti-TNF dans une PR débutante
Abatacept versus placebo
• Amélioration significative du HAQ et SF-36 dans le groupe abatacept par
rapport au placebo
• Tolérance : comparable entre les deux groupes
ACR 2008 - D’après Westhovens (1213)
L'efficacité d'un traitement contrôlé
• avec DMARDs classiques MTX per os versus SC :
TICORA, CAMERA
• avec anti-TNF : BEST
A la recherche de la meilleure stratégie : étude TICORA
(Tight Control in RA)
• Étude randomisée – 18 mois
110 patients : âge moyen 52 ans - Femmes 70 %
• PR récentes (20 mois en moyenne) actives – DAS 4,8
- CRP moyen 41 mg/l
- Facteur rhumatoïde 74 %
Stratégie intensive
1 – SSZ jusqu’à 3 g/j
2 – Combinaison MTX + SSZ + HCQ
3 –  MTX jusqu’à 25 mg
4 –  SSZ jusqu’à 5 g/j
5 – Ajout prednisone 7,5 mg/j
6 – Passage MTX + CsA (2 à 5 mg/kg/j)
7 – Passage à autres DMARD
Suivi mensuel par DAS28
Stratégie routine
Pas de recommandation
Traitement selon
habitude du rhumatologue traitant
Suivi trimestriel non codifié
Évaluation finale à 18 mois
Symptomatique : DAS28 – Structurale : score de Sharp
Porter et al Arthritis Rheum 2003, 51 Abst 515
Etude TICORA : efficacité structurale à 18 mois
10
p < 0,02
8,5
8
6
4
p < 0,002
4,5
4,5
3,25
3
2
0
0,5
Score érosion
Score pincement
Score total de Sharp
• Supériorité de la stratégie intensive dans le contrôle
structural de la maladie
Porter et al Arthritis Rheum 2003, 51 Abst 515
Groupe 1
n=126
Groupe 2
n=121
Groupe 3
n=133
Groupe 4
n=128
MTX 7.5  15 mg/sem
MTX 7.5  15 mg/sem
MTX 25-30 mg/sem
MTX 25 mg/sem
MTX 25 mg/sem + SSA +
pred 7.5
MTX+inflix 6 mg/kg
SSA
MTX + SSA
MTX+ CsA + pred
MTX+ inflix7.5 mg/kg
MTX + inflix 3 mg/kg
MTX+inflix 10 mg/kg
leflunomide 20 mg/j
MTX 25 mg/sem
+ IFX 3 g/kg
MTX+SSA+HCQ 200 mg/j
MTX 7.5 mg/sem + SSA +
pred 60  7.5 mg/j
MTX 7.5  25 mg/sem +
inflix 3 mg/kg/8 sem
MTX+SSA+HCQ +
pred 7.5 mg/j
MTX + inflix 6 mg/kg
SSA
MTX + IFX 6mg
MTX 25 mg/sem + IFX
3 mg/kg/8 sem
MTX + IFX 7.5 mg
leflunomide 20 mg/j
MTX + IFX 7.5 mg
MTX + IFX 6mg
MTX + IFX10 mg
MTX 25 mg/sem + CSA +
pred 7.5
MTX + IFX10 mg
MTX + IFX 7.5 mg
leflunomide 20 mg/j
Gold 50 mg/sem + 3 gifts
depomedrol (120mg)
Gold 50 mg/sem + 3 gifts
depomedrol (120mg)
MTX + IFX10 mg
Gold 50 mg/sem + 3 gifts
depomedrol (120mg)
AZA 2-3 mg/kg/j + pred
7.5 mg/j
MTX 25mg/sem+ CsA 2.5
mg/kg/j + pred 7.5 mg/j
MTX 25mg/sem+ CsA 2.5
mg/kg/j + pred 7.5 mg/j
leflunomide 20 mg/j
AZA 2-3 mg/kg/j + pred
7.5 mg/j
Goekoop-Ruiterman et al. Arthritis Rheum 2005;52:3381-90.
L'efficacité d'un traitement précoce "intensif" :
l'apport des anti-TNF
Stratégie successive
Étude BeST : résultats cliniques à 4 ans
Stratégie additive
Stratégie de combinaison
1,6
Stratégie anti-TNF
DAS < 1,6 (%)
75
HAQ moyen
1,2
0,8
50
25
0,4
0
0
0
6
12
18
24
30
36
42
48
0
6
12
18
24
30
Temps (mois)
36
42
48
• 61/120 (51%) ont un DAS44 < 2.4 malgré l'arrêt de l'IFX (depuis 35 mois en moyenne)
dont :
+ 20 (17%) ont un DAS44 < 1.6 malgré l'arrêt du MTX (depuis 12 mois en moyenne)
+ 41 (34%) ont un DAS44 < 1.6 sous MTX seul
Aucune différence significative entre les 4 bras mais une efficacité plus
rapide des stratégies « agressives » (bras 3 et 4)
ACR 2007 – D’après Van der Kooij (697)
L'efficacité d'un traitement précoce "intensif" : l'apport des anti-TNF
Étude BeSt : progression radiographique à 4 ans
• Progression radiologique sur le score de Sharp modifié par Van der Heijde
Patients progresseurs (%)
Progression moy./médiane
(points*)
Stratégie
successive
51
Stratégie
additive
54
Stratégie de
combinaison
38
Stratégie
anti-TNF
31
11,7 (5,0)
9,7 (5,5)
6,7 (3,0)
5,4 (2,5)
Progression (points*)
100
p < 0,05
80
60
40
20
SDD = 4,6
0
0
20
40
60
80
100
Mois
 Les stratégies « agressives » permettent un meilleur contrôle de la
progression structurale
ACR 2007 – D’après Van der Kooij (697)
Variation score total Sharp
Best : évolution score radiographique sur 4 ans
14
12
10
Séquentielle
8
Additive
6
COBRA
4
Infliximab
2
0
1
2
3
Années
4
Etude BeSt: Modele matriciel predictif de la
progression radiographique ( SHS ≥ 5 / an)
Initial monotherapy
35
CRP
(mg/L)
10-35
<10
Initial combination with IFX
47
69
78
24
44
56
19
37
49
22
42
54
9
20
29
7
16
23
16
32
43
6
14
21
5
11
17
-/-
+/- or -/+
+/+
4
1-4
0
4
1-4
0
35
Erosions
(number)
CRP
(mg/L)
4
1-4
0
<10
RF and anti-CCP status
24
34
4
10
15
3
8
12
4
9
14
1
3
6
1
3
4
3
6
10
1
2
3
1
2
3
-/-
+/- or -/+
+/+
4
1-4
0
4
1-4
0
Erosions
(number)
4
1-4
0
RF and anti-CCP status
Risque de
PPR* (%)
*PPR= Progression Radiographique Rapide
10-35
11
<10%
10-20%
20-30%
30-40%
>40%
Allaart CF 2008 pers communication
En cas d'échec au Méthotrexate
Association de DMARDs ou anti-TNF ?
Etude SWEFOT
62
Intérêt des associations de DMARDs conventionnels après
échec d’un premier traitement de fond : étude SWEFOT
• Essai contrôlé randomisé chez des PR actives (DAS28 > 3,2) sous MTX
- 487 PR récentes : MTX 20 mg/semaine pendant 4 mois
- À 4 mois, randomisation DAS28 > 3,2 : 258 patients (DAS28 moyen : 5,9)
* A : MTX + SSZ + HCQ (si échec, recours à la ciclosporine A) ; n = 130
* B : MTX + IFX (si échec, recours à l’ETN) ; n = 128
• Réponses ACR et bonne réponse EULAR (critère principal)
*
66
70
*
60
50
52
50
*
42
*
36
40
30
30
26
Bras A
Bras B
17
20
10
* p < 0,02
0
ACR20
ACR50
ACR70
EULAR
ACR 2008 - D’après Van Vollenhoven (1003)
63
Intérêt des associations de DMARDs conventionnels après
échec d’un premier traitement de fond : étude SWEFOT
Taux de maintien (%)
• Maintien thérapeutique
1,0
MTX + IFX (B)
MTX + SSZ + HCQ (A)
0,8
0,6
p < 0,02
(Mantel-Cox)
0,4
0,2
0,0
0
2
4
6
8
10
12
14
Mois
 La place des associations de traitements de fond conventionnels
semble limitée après réponse inadéquate au MTX.
Elles sont moins efficaces que les anti-TNF et sont associées à un
!
maintien thérapeutique moindre.
ACR 2008 - D’après Van Vollenhoven (1003)
Quel impact médico-économique des nouveaux
traitements et des nouvelles stratégies dans la PR ?
Impact économique élevé de la PR dans la population active
• Données d’une assurance maladie aux USA :
- salariés de 9 compagnies américaines
- coût de la prise en charge de la maladie et des conséquences professionnelles à
court terme
Fréquence (%)
Coûts médicaux
Absentéisme
Arrêt maladie
Total
(dollars US)
Insuffisance rénale
0,003
17 417
642
238
18 296
PR
0,01
7 337
2 981
802
11 120
Maladies cardiaques
0,06
4 152
300
201
4 653
Trouble bipolaire
0,02
1 649
1 324
401
3 374
Cancers
0,02
3 069
223
123
3 415
Dépression
0,05
2 279
253
109
2 642
Diabète
0,04
1 917
493
107
2 517
BPCO
0,03
1 201
730
168
2 099
Lombalgies
0,05
997
425
281
1 703
Hypertension
0,1
737
377
60
1 174
Asthme
0,08
842
26
77
945
ACR 2005 – Ozminkowski (1029)
PR : aspects médico-économiques
Impact de la prise en charge sur le nombre de prothèses articulaires
• Institut d’information sur la santé en Espagne
- Prothèses de genou et de hanche posées entre 1997 et 2005 (codage PMSI)
- Variation des fréquences selon le diagnostic sous-jacent : arthrose ou PR
Nombre de prothèses posées
6 000
Arthrose
Disponibilité
des biothérapies
Disponibilité
des biothérapies
100
PR
80
4 000
60
2 000
40
20
0
Janv 1996 Janv 1998 Janv 2000
Janv 2002
Janv 2004
Janv 2006
Janv 1996 Janv 1998 Janv 2000
Janv 2002
Janv 2004
Janv 2006
 Conclusion
 Dans la PR spécifiquement, on observe une diminution de la pose de prothèses à
partir de 2001 (concomitamment à l’apparition des biothérapies)
 Effet de la prise en charge et des traitements conventionnels modernes
ACR 2007 – D’après Descalzo (834)