Transcript Ревматоиден артрит. Презентация на д

Ревматоиден артрит
Социална значимост
и съвременен подход в лечението
Д-р Любомир Маринчев, ДМ
Началник Клиника по ревматология
МБАЛ “Софиямед”
Д-р Наталия Маринова, ДМ
Клиника по ревматология
МБАЛ “Софиямед”
Ревматоиден артрит
• Мултисистемно автоимунно заболяване
– Възпалителни промени в ставите
– Хронично, прогресиращо и инвалидизиращо
протичане
• Точната етиология е неизвестна1,2
– Установена е ролята на генетични фактори
– Подозира се роля на фактори на средата (пушене,
хормонални нарушения и инфекции)
1
Alamanos Y and Drosos AA. Autoimmunity Rev 2005;4:130–136
2 Silman AJ and Pearson JE. Arthritis Res 2002;4(suppl 3):S265-S272
Ревматоиден артрит
• Болестност (честота на заболяването):
– 0.5-1.1% в Северна Европа и Северна Америка,
– 0.3-0.7% в Южна Европа
– 0.1-0.5% в развиващите се страни1
• Два до три пъти по-чест при жените
1
• Възраст на поява – най-често през 5-та декада
1
• По-висока честота на смъртност
Очакваната преживяемост на пациентите с РА може да
бъде намалена с 3 до 10 години в зависимост от
тежестта и възрастта на начало на заболяването. 1
1 Alamanos
Y and Drosos AA. Autoimmunity Rev 2005;4:130–136
Ревматоидният артрит в България
• 0,9% от българите са болни от ревматоиден
артрит в България
– около 60 000–70 000 души от активното
население на страната
– приблизително 75% жени на възраст между 35 и
50 г., а останалите 25% - мъже между 40 и 60
годишна възраст
– 50% от пациентите мислят, че не може да им се
помогне.
Етиология на ревматоидния
артрит
• Точната причина е неизвестна
– Идиопатичен автоимунен процес
• Радица фактори допринасят за развитието на РА
– “Възприемчиви” гени (HLA-DR1*4)
– Болест-предизвикващи имунни клетки
– Цитокини и мрежи на сигнална трансдукция,
стимулиращи поддържането на възпалението
• Подозира се ролята на някои фактори на
външната среда:
– Инфекциозни причинители
Централна роля TNF
в патогенезата на РА
Brennan FM & McInnes IB. J. Clin Invest 2008;118: 3537-45.
Възпалителна каскада при РА
Низходяща верига на събитията
Kirwan JR. J Rheumatol 1999;26:720-725.
Синтеза и функция на TNF
Soluble TNF
Macrophage or
Activated T Cell
Receptor-Bound TNF
Transmembrane
TNF
Signal Induction
TNF
Receptor
Target Cell
Ставна деструкция при РА
Норма
Synovial
Membrane
Ревматоиден
артрит
Synovitis
Bone Erosion
Cartilage
Pannus
Synovial
Fluid
Capsule
Feldmann M, et al. Annu Rev Immunol. 1996;14:397-440.
Cartilage Degradation
(Joint Space Narrowing)
Симптоми на РА
• Симетричен полиартрит
–
–
–
–
+++ малки дистални стави на ръцете и ходилата
Болка, оток, зачервяване и топлина
Постепенно начало в повечето случаи +++
В продължение на седмици до месеци
• Често се придружава от сутрешна скованост
– Типично продължава един час или повече
• Други симптоми могат да бъдат умора, безапетитие и
субфебрилитет
Засягане на ставите при РА
МКФ, ПИФ
Китки
Колена
Раменни стави
Глезен
Ходила
Лакетни стави
Тазобедрени стави
Guerne PA and Weisman MH. Am J Med
1992;16:451-460.
91
78
64
65
50
43
38
17
МКФ – матакарпо-фалангеални стави
ПИФ – проксимални интерфарангеални стави
Протичане на РА:
Клинични прояви и изход
Стадий
Ранен
Установен
Късен
Клинични и рентгенови признаци
Синовит, оток на ПИФ и МКФ стави;
Минимална ставна увреда; лека загуба на функция
Персистиращ синовит; деформации; изявени рентгенови
ставни увреди; костни ерозии /хрущялна деструкция
Умерена до тежка функционална инвалидизация
Тежка ставна деструкция; повишена честота на болестност
и смъртност; периодични обостряния; висока честота на
нетрудоспособност поради инвалидизация; необходимост
от тотална артропластика
Ранни признаци при РА
Ранен РА: вретеновиден оток
Ставни ерозии настъпват рано при РА
• Ерозии се развиват при
63.6% от пациентите за
период от 3 години1
• Ерозии могат да установят на
MRI в рамките на 4 месеца от
началото на РА2
• Скоростта на прогресия е
сигнификантно по-висока
през първата, отколкото през
втората и третата година3
1
3
Machold KP et al. Rheumatology 2007;46:342–349
2 McQueen FM et al. Ann Rheum Dis. 1998;57:350-356.
van der Heijde DM et al. J Rheumatol. 1995;22:1792-1796.
Photo: Copyright © American College of Rheumatology
Прогресия на РА
Ранен РА
Междинен
Късен
Тежест (Условни единици)
Възпаление
Инвалидизация
Рентгенови
промени
0
5
10
15
20
25
30
Продължителност на болестта (години)
adapted from Kirwan JR. J Rheumatol. 2001;28:881-886.
Болестна активност, структурна
увреда и инвалидизация
Инвалидизация
Болестна
активност
Структурна
увреда
Adapted from: van der Heijde D. Ann Rheum Dis. 2001;60:iii47-iii50
Късен РА: тежки хронични
промени, улнарна девиация
Късен РА: тежки деформации и
ерозии, остеопения и стесняване
на ставното пространство
Тазобедрени и раменни стави
Загубата на
диапазон на
подвижност е
честа в късния
стадий на
болестта
Ревматоиден васкулит
Влияние на Ревматоидния артрит
• Хронично възпалително
заболяване
• Болка
• Ставна деструкция и
деформация
• Извън-ставни промени:
– Кожа: ревматоидни възли в
30% от случаите
– Анемия
– Очи – нерви – сърце - БД
• Висока болестност
Функционална
инвалидизация
Психосоциална
дисфункция

QOL
Трудова
инвалидизация

Преживяемост
Ко-морбидности
Влияние на РА върху работната заетост
при пациенти в ранен стадий на болестта
• 20% до 33% са трудово инвалидизирани в рамките
на 2 години от началото на болестта1,2
до 33%
1
на 2-та година
Barrett EM et al. Rheumatology 2000;39:1403-9
2 Sokka T et al. J Rheumatol 1999;26:1681-5
РА е системно заболяване
• Свързва се с
–
–
–
–
Повишен сърдечно-съдов риск1
Белодробни увреждания2
Увеит и други очни заболявания3
Oстеопороза4,5
• Степента на системното засягане
е главен определящ фактор на
преживяемостта6
1Sattar
N, et al. Circulation. 2003;108:2957-2963; 2Doyle JJ, et al. Clin Rheumatol. 2000;19:217-221; 3Cojocaru
VM, et al. Oftalmologia. 2006;50:56-61; 4Orwoll ES, et al. Osteoporos Int. 2000;11:815-821; 5Sinigaglia L, et al.
J Rheumatol. 2000;27:2582-2589; 6Turesson C, et al. Ann Rheum Dis. 2006;65:1533-1534.
РА и сърдечно-съдова система
• Сърдечните прояви са относително бенигнени1
Перикардно засягане, вавлвулопатия, миокардит
• Повишената болестност при РА се дължи главно на
сърдечно-съдова болест1-4
– Повишен риск то ИБС SMR ranges from 1.3 to 2.4
– Повишен риск от сърдечна недостатъчонст
• Възпалнетието е независим рисков фактор
• Methotrexate е свързан със сигнификантно по-нисък
риск от СС събития 5
• Потискането на ставното възпалението при РА с
anti-TNF-α терапия изглежда е свързано със
съпътстваща редукция на риска от СС събития.6
Антитела: Ревматоиден фактор
– Антитела, насочени срещу Fc фрагмента на
нормалните IgG
– Най-често IgM, но също IgG, IgA, IgE
– Неспецифични за РА 1
– 75 до 80 % от пациентите с РА по някое време в хода
на болестта1
– Серопозитивност - по-често от серонегативност1:
• Свързана с агресивна форма на болестта,
• Често усложнение - ревматоидни възли (РВ) и
васкулит
– Наличието на РВ може да предшества клиничното
развитие на РА2
1
Tampoia M et al. Clinica Chimica Acta 2005;357: 219–225.
2 Nielen et al. Arthritis Rheum 2004. 50(2):380-6.
Aнтитела: ACPA (или ACCP)
– = Anti-cyclic citrullinated peptide antibody
• нова група антитела
– Висока специфичност за разграничаване на РА от
други ревматични заболявания1
– ACPA антителата имат висока прогностична стойност
за бъдещо развитие на РА1
• както при здрави индивиди,
• така и при пациенти с недиференциран артрит
– Наличието на anti-CCP антитела е свързано с
развитие на ревматоиден артрит и по-изразена
рентгенова прогресия 2
1 Avouac
J et al. Ann Rheum Dis 2006;65:845–851.
2 Nishimura K et al. Ann Intern Med. 2007;146:797-808.
1987 ACR класификационни
критерии за РА
Поне 4 от следните критерии трябва да
бъдат изпълнени:
1.
2.
3.
4.
5.
Сутрешна скованост > 1 час*
* давност поне
Оток на  3 стави*
6 седмици
Оток на стави на ръцете*
Симетрично ставно засягане*
Рентгенови промени
(ерозия или костна деминерализация) Критерии за
еволюция
6. Наличие на ревматоидни възли
7. Ревматоиден фактор (RF+) в серума
ACR – American College of Rheumatology
Arnett FC et al. Arthritis Rheum. 1988:31:315-324.
2010 ACR/EULAR
Класификационни критерии за РА
Синовит, който не може се обясни с друго заболяване#
+ резултат ≥6/10
Ставно засягане
1 голяма става
0
2-10 големи стави
1
1-3 малки стави*
2
4-10 малки стави*
3
>10 стави (поне една малка става)
5
RF- и ACPA-
0
нисък RF+ или нисък ACPA+
2
ГГТ-горна граница на нормата
висок RF+ или висок ACPA+
3
Острофазови реактанти
Нормален CRP и нормална СУЕ
0
Абнормен CRP или абнормна СУЕ
1
<6 седмици
0
≥6 седмици
1
Малка става = МКФ, ПИФ, 2ра5та МТФ, ИФ на палец, китка
*с или без засягане на големи
стави
Серология
нисък > ГГН ≤ 3 пъти ГГН
поне един резултат е
необходим за класификация
Продължителност на
симптомите
# като lupus erythematosus, псориатичен артрит и подагра
Aletaha et al. Ann Rheum Dis. 2010; 69: 1580-1588.
Цели на лечението при РА
Намаляване
Инвалидизацията
Понижаване
Болестната активност
Предотвратяване
Структурната увреда
1. van der Heijde D. Ann Rheum Dis. 2001;60(suppl 3):iii47–iii50.
Съвременно лечение на РА
• Лечението трябва да започне рано, за да се спре ходът на
болестта и да се предотврати разрушаването на ставите и
инвалидизиране на болния.
• То е комплексно и включва нелекарствени, лекарствени и
хирургични методи и средства.
• Нелекарствените методи включват обучение на болния,
физиотерапия, помощни средства (канадки, патерици,
проходилки), ако е необходимо, за придвижване на болния.
• Лекарствените средства целят
– намаляване на болката и сковаността в засегнатите стави,
(НСПВС). НСПВС не могат да спрат хода на болестта
– предотвратяване разрушаването на ставите (БПАРС)..
Съвременно лечение на РА
• При лечение с НСПВС се налага внимание при рискови болни:
– възраст на/над 55 год.,
– проблеми със стомашно-чревния тракт – хроничен гастрит,
стомашна и/или дуоденална язва,
– едновременен прием на кортикостероиди и противосъсирващи
лекарства,
– при болни със сърдечно заболяване или артериална хипертония.
` В такива случаи се използват лекарства, които са комбинирани
- включват НСПВС (които се справят с болката в ставите) и
протектори на стомашната и дуоденалната лигавица (които
предпазват стомаха). Не се комбинират различни НСПВС
Съвременно лечение на РА
• БПАРС целят спиране хода на болестта.
Подразделят се на синтетични и биологични.
• Лечението се започва със синтетични БПАРС
(метотрексат, leflunomide, златни соли,
сулфасалазин, резохин) и ако след 3-6 месеца няма
ефект, се добавя биологично средство (антитела
насочени към определени белтъчни молекули,
наречени цитокини – анти-ТНФ антитела, антитела
срещу интерлевкин-6, антитела срещу Bлимфоцитите).
• Лечението с БПАРС продължава месеци, дори
години, до постигане на пълна или поне частична
ремисия на заболяването.
Съвременно лечение на РА
• По време на лекарственото лечение трябва
– да се правят контролни кръвни изследвания
– болният да бъде наблюдаван от ревматолог и
общопрактикуващ лекар с оглед поносимостта към
лечението и нежелани лекарствени реакции
• Хирургичните методи - обикновено при напреднал
стадий на ревматоидния артрит, когато ставите са
тежко деформирани и са загубили своята функция
– Състоят се в протезиране на засегнатата става и
хирургическо лечение на меките тъкани (сухожилия и
техните влагалища).
EULAR Препоръки: Фаза I1
Новодиагностицирани пациенти с РА
•Цел на лечението е постигане на клинична ремисия или, ако е малко вероятно да се постигне ремисия,
поне ниска болестна активност.
EULAR=European League Against Rheumatism.
1. Smolen JS et al. Ann Rheum Dis. 2010;69:964–975.
EULAR препоръки: Фаза
1
II
Пациенти с неадекватен отговор на MTX
•Цел на лечението е постигане на клинична ремисия или, ако е малко вероятно да се постигне ремисия, то
поне ниска болестна активност.
EULAR=European League Against Rheumatism; MTX=methotrexate; RF/ACPA=rheumatoid factor/
anti–citrullinated protein/peptide antibody; TNF=tumor necrosis factor; DMARD=disease-modifying
antirheumatic drug.
1. Smolen JS et al. Ann Rheum Dis. 2010;69:964–975.
EULAR препоръки: Фаза III1
Пациенти с неуспех от първи TNF-инхибитор
* Цел на лечението е постигане на клинична ремисия или, ако е малко вероятно да се постигне ремисия,
то поне ниска болестна активност.
EULAR=European League Against Rheumatism; TNF=tumor necrosis factor; DMARD=disease-modifying
antirheumatic drug.
1. Smolen JS et al. Ann Rheum Dis. 2010;69:964–975.
Алгоритъм за лечение на РА до
постигане на целите: препоръки на
международната работна група
Цел на лечението е постигане на клинична ремисия или
поне ниска болестна активност.
Smolen J et al. Ann Rheum Dis 2010;69:631-637
TNF-алфа антагонисти
• Моноклонални антитела
• Разтворими TNF-рецептори
Normal
interaction
Inflammator
cytokine
Cytokine
receptor
Inflammatory
signal
Neutralization
of cytokines
Monoclonal
antibody
Soluble receptor
No signal
Разтворимият рецептор свързва и неутрализира
разтворимите TNF-  и TNF-
TNF-β
Soluble
receptor
construct
binding
to TNF-α
Membrane-bound TNF-α
TNF-α
Soluble
receptor
construct
binding
to TNF-β
Моноклоналните антитела свързват и
неутрализират, както разтворимия, така и
мембранно свързания TNF- 
Нежелани лекарствени събития в зоната
на интерес за целия клас анти-TNF
• Сериозни инфекции
• Туберкулоза
• Опортюнистични инфекции (причинени от условнопатогенни причинители)
• Демилиенизиращи заболявания
• Лупус-подобен синдром
• Хронична сърдечна недостатъчност
• Злокачествени заболявания - лимфоми и не-меланомен
кожен карцином
Burmester GR, Ann Rheum Dis, 2009, 68; 1863-1869
Сигурният подход
Скрининг: Подготовка за иницииране на лечение с антиТNF
препарат
• Изследване за активна и неактивна (латентна) туберкулоза – анамнеза,
туберкулинов тест, рентгенография на белия дроб
Лечение: Иницииране на лечение с антиTNF препарат
• Лечението на латентната ТБ трябва да бъде проведено преди стартиране
•
на лечението
При пациенти с тежки рискови фактори и отрицателен тест за летентна
туберкулоза, противотуберкулозната терапия трябва да се вземе под
внимание преди стартиране на лечението
Мониториране: Наличие на вероятност за туберкулозна
инфекция по време на лечение с антиTNF препарат
• Пациентите трябва да се наблюдават за симптоми за активна ТБ преди,
•
по време и след лечението
Пациентите трябва да бъдат инструктирани да се обърнат към лекар при
наличие на признаци и симптоми
Неудовлетворени нужди:
През погледа на пациента
• При пациенти, получаващи подкожна антиTNF терапия:
– 38% от пациентите съобщават за болка при
инжектирането.1
• 5% съобщават за екстремно силна болка.1
– До 66% от пациентите съобщават за
парене/щипане на мястото на инжекцията.1
– Приблизително 20% от пациентите не могат
самостоятелно да поставят инжекцията, която
трябва се прилага от лекар или сестра, член на
семейството или друг.2
1. Choquette D et al. J Rheumatol. 2009;36:2557–2558. 2. McInnes I et al. Arthritis Rheum. 2009;60(suppl 10):1595.
Аспекти на ремисията при РА
Клинична
Функционална
ремисия
Имунологична
Структурна
Ремисията и особено трайната ремисия
не се постигат лесно
Ремисия и дълготрайна ремисия (на поне 2 последователни визити) при 621
пациента. Пациентите са лекувани с конвенционални DMARDs, главно MTX,
и отчасти с биологични лекарства ( 11%).
Резидуално наличие на оточни стави се наблюдава при 15% oт
пациентите в DAS28 ремисия (диапазон от 1 до 9 стави), 6% от
пациентите в mACR ремисия (диапазон от 1 до 8 стави), но само при
5% пациентите в CDAI или SDAI ремисия (диапазон 1–2) (P<0.01).
Mierau et al Rheumatology 2007;46:975–979
REMISSION
TNF-блокерите спират рентгенографската
прогресия при активен РА
ATTRACT седмица 521
7.0
6
Mean Change in TSS
Няма head-to-head сравнения
5
DEO19
година 13
4
3
2.7
2
0.8
1
0.1
0
PBO+MTX
ADA
MTX+ADA
4
3
TEMPO
Седм. 52 2
2.8
1.3
2
PBO + MTX
(n=64)
IFX 3 mg/kg
q8 wks +
MTX (n=71)
1
*
0.5
0
-1
-0.5
PBO+MTX ETN MTX+ETN
1 Adapted from Lipsky PE, et al. N Engl J Med. 2000;343:1594-1602. . 2Adapted from Klareskog L et
al. Lancet 2004;363:675. 3Adapted from Keystone et al. Arthritis & Rheum 2004;50:1400
PBO: Placebo; TSS: total sharp score change
Връзка между възпалението, рентгенографската
прогресия и инвалидизацията
Тежест (Arbitrary Units)
Възпаление
Инвалидизация
Рентгенография
0
5
10
15
20
25
30
Продължителност на заболяването (години)
“При ранен РА необратимо увреждане се наблюдава при 60% от
пациентите в рамките на първите 2 години от диагнозата.”
Kirwan J. Rheum 1999;26:720. Saleem et al. Clin Exp Rheum 2006;24:S33. Illustration source unknown.
REMISSION
Функцията е една от главните причини
за стремеж към ранната ремисия
• Обединен анализ на данните от 6 клинични проучвания (N=2763)
Процент пациенти (%)
• Оценените пациенти са в ремисия (N=295), дефинирана като: SJC 3;TJC 3; CRP
2.3mg/Dl; глобална оценка за болестна активност от изследователя 25mm
100
100
83
Reversible HAQ
82
67
75
50
Irreversible HAQ
33
17
25
18
0
0
<2
2-5
5-10
>10
Давност на РА (години)
• Обратимостта в HAQ, показваща отговор на Tx, намалява с времето
• Необратимостта в HAQ, показваща настъпила увреда, нараства с
времето
Adapted from Aletaha et al. Arthritis Rheum 2006;54:2784-2792
Заключение
• Ревматоидният артрит (РА) е автоимунно, възпалително ставно
заболяване с хронично прогресиращ ход, което засяга много
или всички стави и води до инвалидизиране, в случай че не се
лекува или сe лекува неадекватно
• Необратимо увреждане се наблюдава при 60% от пациентите
още в рамките на първите 2 години от диагнозата
• Съвременното лечение е комплексно и цели овладяване на
болестната активност, ограничаване на структурните
увреждания и намаляване на инвалидизацията.
• Постигането на ремисия в ранната фаза на РА може да
предотврати инвалидизацията
БЛАГОДАРЯ ЗА ВНИМАНИЕТО!