MALATTIE INTERSTIZIALI POLMONARI

Definizione

Le malattie interstiziali del polmone, o malattie polmonari parenchimali diffuse, sono processi patologici caratterizzati da distinti infiltrati cellulari e deposizione di matrice extracellulare (proteine, collagene) nelle regioni polmonari a valle del bronchiolo terminale (acino).

Sebbene i processi infettivi polmonari e alcune forme neoplastiche possono interessare in maniera diffusa le regioni acinari del polmone, tali patologie sono generalmente non considerate come malattie interstiziali diffuse ma devono essere prese in considerazione nella diagnostica differenziale.

Classificazione (1°)

Potrebbero essere classificate in: ad etiologia conosciuta o sconosciuta.

• Da cause ambientali

(pneumoconiosi) - organiche (alveoliti allergiche strinseche) - inorganiche fibrosanti (silicosi, asbestosi, berilliosi, metalli pesanti, ecc)

- non fibrosanti o da accumulo

(siderosi, ecc)

• Da farmaci

Chemoterapici, cardiovascolari, radiazioni, pesticidi, ecc

• Malattie granulomatose

Sarcoidosi, berilliosi, AAE, Wegener, Churg-Strauss, Istiocitosi a cellule di Langherans, ecc.

Classificazione (2°)

•

In corso di malattie sistemiche

- Connettiviti (SSP, RA, LES, ecc) - Vasculiti giganti, Sindr. Di Good-Pasture, ecc).

- Vascolari (Churg-Strauss, Wegener, arterite di Takayasu e a cellule (Sindr. da Ac antifosfolipidi, Ipertensione Polmonare Primitiva, Emosiderosi polmonare idiopatica, ecc).

• Polmoniti Interstiziali Idiopatiche

- Fibrosi Polmonare Idiopatica (IPF) - Altre polmoniti interstiziali oltre la IPF (NSIP, DIP,BOOP, ecc).

• Altre malattie diffuse polmonari

Linfangioleiomiomatosi (LAM), Proteinosi alveolare, microlitiasi alveolare, amiloidosi, scompenso cardiaco congestizio cronico, LIP, ecc).

APPROCCIO DIAGNOSTICO

•

1

a

fase

- Anamnesi - Esame obiettivo - Rx del torace - Prove di funzionalità ventilatoria - Esami ematochimici selettivi

•

2a fase

- HRTC - BAL - Biopsia polmonare

ANAMNESI

•

Fisiologica

- ambientale domestica

(vicinanza a fabbriche/lavorazioni, hobby, animali domestici, ecc)

- ambientale lavorativa - viaggi

(AAE, polveri organiche e inorganiche, ecc) (possibilità di infestazioni parassitiche con susseguente eosinofilia polmonare)

- tabagismo - assunzione di farmaci

(amiodarone, chemioterapici, radiazioni, ecc

(*)

•

Patologica remota

- anamnesi postiva per malattie del connettivo o vasculiti - patologie che hanno richiesto/richiedono trattamenti farmacologici a lungo termine - malattie neoplastiche con trattamenti radianti e/o chemioterapici - malattie neoplastiche che possono determinare linfangite carcinomatosa

(*) www.pneumotox.com

ANAMNESI

Patologica prossima

(modalità di comparsa di sintomi e segni) Dispnea progressiva Tosse con/senza espettorazione

(generalmente secca in fase iniziale)

Rapidità d’insorgenza dei sintomi ( acuta in:

ARDS, infezioni, edema polmonare, AAE, emorragia alveolare diffusa, ecc.)

Età di comparsa dei sintomi:

-

20-40 aa

(sarcoidosi, linfangioleiomiomatosi, istiocitosi, ecc)

>50 aa

(IPF o UIP, ecc)

Eventuale pleurite

(malattie del connettivo)

Eventuale emottisi

(emorragia alveolare)

Eventuale pneumotorace

(linfangioleiomiomatosi, istiocitosi a cellule di Langherans)

ESAME OBIETTIVO

Paucisintomatico. Possibile ippocratismo digitale e crepitii bibasali (fine-inspirazione)

(crackles)

nella IPF.

Possibili segni a carico di altri organi e apparati

(connettiviti, sarcoidosi, ecc)

RADIOGRAFIA DEL TORACE

•

Dimensione e forma delle anormalità

- puntiformi (= 1 mm): polmonare idiopatica.

microlitiasi alveolare, tubercolosi miliare, emosiderosi - nodulari (< 5 mm): silicosi, AEE, sarcoidosi.

- macronodulari (> 5 mm): AR, granulomatosi di Wegener (escavati), linfomi, altre neoplasie.

- reticolo-nodulari: asbestosi.

- lineari settali (strie di Kerley): scompenso cardiaco congestizio, LAM

MICROLITIASI ALVEOLARE

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MICROLITIASI ALVEOLARE

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SILICOSI

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AR

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LINFANGIOLEIOMIOMATOSI

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LINFANGIOLEIOMIOMATOSI

RADIOGRAFIA DEL TORACE

•

Dimensione e forma delle anormalità

- puntiformi (= 1 mm): polmonare idiopatica.

microlitiasi alveolare, tubercolosi miliare, emosiderosi - nodulari (< 5 mm): silicosi, AEE, sarcoidosi.

- macronodulari (> 5 mm): AR, granulomatosi di Wegener (escavati), linfomi, altre neoplasie.

- reticolo-nodulari: asbestosi.

- lineari settali (strie di Kerley): scompenso cardiaco congestizio, LAM

•

Distribuzione delle anormalità

- centrale o periferica - apici: sarcoidosi e tbc, silicosi - medio-toraciche: sarcoidosi e AAE croniche - basi: IPF, asbestosi

(reticolari o reticolonodulari, periferiche, oscuranti i contorni cardiaci e del diaframma).

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FIBROSI POLMONARE IDIOPATICA

Reticolo-micronodulazione periferica prevalente alle regioni basali oscurante i contorni diaframmatici e cardiaci

RADIOGRAFIA DEL TORACE

•

Confluenza

La confluenza delle opacità denota il riempimento degli spazi aerei (alveoli).

La presenza di un broncogramma aereo è molto utile nel definire un consolidamento polmonare (proteinosi alveolare, emorragia alveolare diffusa, carcinoma bronchiolo alveolare, linfoma, ecc).

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PROTEINOSI POLMONARE ALVEOLARE

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PROTEINOSI ALVEOLARE

RADIOGRAFIA DEL TORACE

•

Confluenza

La confluenza delle opacità denota il riempimento degli spazi aerei (alveoli).

La presenza di un broncogramma aereo è molto utile nel definire un consolidamento polmonare (proteinosi alveolare, emorragia alveolare diffusa, carcinoma bronchiolo alveolare, linfoma, ecc).

•

Coinvolgimento pleurico e linfoadenopatie mediastiniche

-

Il coinvolgimento pleurico (con/senza versamento) è caratteristico dell’asbestosi (placche pleuriche), delle connettiviti (versamento pleurico in AR e LES), chilotorace (LAM).

-

La presenza di adenopatie ilari, spesso simmetriche, è caratteristico della sarcoidosi; può essere altresì presente, generalmente monolaterali, nella tbc e nei linfomi. La contemporanea presenza di adenopatie calcifiche spesso si riscontrano nella silicosi e nella tbc

(talvolta nella sarcoidosi cronica).

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ASBESTOSI

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ASBESTOSI

Prove di funzionalita’ ventilatoria

avanzata, LAM).

: nella maggioranza dei pazienti con pneumopatia diffusa è presente un deficit ventilatorio di tipo restrittivo .

In pneumopatie diffuse in fase avanzata e nelle quali una compromissione delle vie aeree è associata al danno parenchimale, può essere presente un deficit ventilatorio di tipo misto (es.: sarcoidosi

Diffusione polmonare del CO

(DLCO)

: ridotto Emogasanalisi

:

ridotta PaO 2 , PaCO 2 Esami ematochimici selezionati (oltre agli ematochimici di routine):

• •

ANA, ENA, pANCA, cANCA (Scl-70, Jo-1, anti-DNA doppia elica, ecc)

•

ACE Precipitine Scintigrafia polmonare con Ga-67 radioattivo che comporta.

: può essere positivo in molte forme di pneumopatie diffuse, ma con scarsa specificità e sensibilità. Il suo uso come test in grado di monitorare l’attività della malattia è stato abbandonato per il carico

HRTC : tomografia computerizzata ad alta risoluzione

Valutando analiticamente: - la distribuzione anatomica delle lesioni (regioni apicali, medie, basali, periferiche o centrali).

- l’aspetto morfologico delle lesioni.

è possibile una corretta diagnosi di prima-scelta nel 75-90% dei pazienti con forme importanti di pneumopatie diffuse (sarcoidosi, silicosi, IPF, ecc).

I maggiori vantaggi che l’HRCT fornisce sono:

•

riscontro precoce di lesioni polmonari non evidenziabili all’Rx del torace,

•

possibile differenziazione di una pneumopatia diffusa da un’altra,

•

possibile giudizio di reversibilità del processo (generalmente il riscontro di “vetro smerigliato” è a favore di reversibilità, mentre un aspetto reticolare, solitamente espressione di fibrosi, è più indicativo di irreversibilità delle lesioni, così come la presenza di cisti.

CONNETTIVITI

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Alveolar microlithiasis

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LAM PAP

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IPF

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LAVAGGIO BRONCO-ALVEOLARE (BAL)

Metodica relativamente semplice e sicura che incrementa le possibilità diagnostiche delle pneumopatie diffuse senza dover ricorrere alla biopsia polmonare chirurgica; deve essere affiancato alla HRTC.

Consiste nell’instillazione in un segmento broncopolmonare, durante l’indagine broncofibroscopica, di idonea quantità di soluzione fisiologica al fine di “lavare” la componenete alveolare di tale segmento; il successivo parziale recupero della soluzione mediante aspirazione permetterà di analizzare le componenti chimico-proteiche e cellulari che sono state asportate dal “polmone profondo”.

•

Alveolite neutrofilica

: IPF, asbestosi, ecc

•

Alveolite linfocitica (CD4+/CD8+)

: sarcoidosi, AAE, ecc

•

Alveolite eosinofilica

: sindr. ipereosinofila, Churg-Strauss, ecc

BIOPSIA POLMONARE

- Permette di fare diagnosi certa della malattia interstiziale in causa.

- Pertanto, permette di impostare, laddove possibile, il trattamento corretto.

Nei casi dubbi non dovrebbero essere istituiti trattamenti in grado di modificare il quadro istopatologico prima che la biopsia polmonare venga effettuata.

Possibili biopsie polmonari

•

TBLB (Trans Bronchial Lung Biopsy): biopsie piccole

(sarcoidosi, altre granulomatosi, PAP, linfangiti carcinomatose).

•

Biopsia chirurgica: toracotomica (minima), VATS. (IPF, ecc).

POLMONITI INTERSTIZIALI IDIOPATICHE

Sono un gruppo di malattie interstiziali del polmone che comprende varie entità clinico-patologiche con diversi aspetti l’una dall’altra, ad etiologia sconosciuta.

Classificazione

A) FIBROSI POLMONARE IDIOPATICA (IPF)

• • • • • •

B) FIBROSI POLMONARI DIVERSE DALLA IPF

Polmonite Interstiziale Acuta (AIP) Polmonite Interstiziale Desquamativa (DIP) Bronchiolite Respiratoria-assciata a Malattia Interstiziale Polmonare (RB-ILD) Polmonite Interstiziale Linfocitica (LIP) Polmonite Organizzativa Criptogenetica (COP) Polmonite Interstiziale Non-Specifica (NSIP)

FIBROSI POLMONARE IDIOPATICA (IPF)

(Hamman & Rich ?) Definizione

Forma specifica di pneumopatia interstiziale cronica fibrosante ad etiologia sconosciuta che richiede, dal punto di vista diagnostico, una biopsia polmonare caratterizzata da un preciso quadro istopatologico (UIP), nonché:

•

l’esclusione di possibili altre etiologie conosciute (farmaci, esposizioni ambientali, connettiviti, ecc)

• •

prove di funzionalità respiratoria alterate (deficit restrittivo) con ipossiemia e deficit D L CO caratteristico aspetto Rx o HRCT del torace.

Criteri minori

1.

età > 50 aa 2.

3.

insorgenza subdola con dispnea durata della malattia > 3-6 mesi 4.

crepitii inspiratori (“crackles”) bibasali all’auscultazione del torace

FIBROSI POLMONARE IDIOPATICA

Epidemiologia

- Più frequente nei maschi, età tra 40 e 70 aa (media 66), non presenta variazioni geografiche; prevalenza in aumento (da 3-6 a 13-20 casi per 100.000).

Etiologia

-

Sconosciuta; è probabile che fattori multipli di rischio possano agire su predisposizione genetica (?).

- Fattori di rischio (?): fumo, infezioni virali, esposizioni lavorative, antidepressivi (imipramina), reflusso gastro-esofageo.

Patogenesi

- Processo molto complesso che coinvolgerebbe:

1. una primitiva fase di danno polmonare 2. una secondaria risposta immunologica con precoce risposta citochinica e richiamo di cellule infiammatorie 3. un eccessivo processo riparativo fibrogenetico

FIBROSI POLMONARE IDIOPATICA

UIP

Usual Interstitial Pneumonia

Istopatologia

- A piccolo ingrandimento aspetto eterogeneo caratterizzato da alternanza di zone di polmone normale, infiammazione interstiziale, fibrosi e zone a “nido d’ape”; le alterazioni sono più evidenti nelle zone più periferiche, subpleuriche del polmone.

L’infiammazione interstiziale è caratterizzata da infiltrazione dei setti alveolari di linfociti e plasmacellule, con iperplasia dei pneumociti di II ordine.

Le zone fibrotiche sono composte da collagene denso con presenza di “foci fibroblastici”.

Quadro eterogeneo nel tempo e nello spazio!

FIBROSI POLMONARE IDIOPATICA

Sintomi

-

Dispnea da sforzo ingravescente per mesi, con possibile tosse stizzosa.

Esame obiettivo

-

Possibile cianosi, specie dopo sforzo; frequente “ippocratismo digitale semplice”. All’auscultazione del torace, nelle fasi iniziali, presenza di rantoli crepitanti fine inspirazione alle basi; nelle fasi avanzate possibile estensione a tutte le zone del torace e per tutta l’inspirazione.

Possibile comparsa, nelle fasi avanzate, di ipertensione polmonare e cuore polmonare.

Esami diagnostici

- Esami ematochimici: di scarsa utilità in quanto non specifici per l’IPF; possono essere d’aiuto permettendo di escludere altre patologie

(es: Ac anti nucleari in connettiviti).

- PFR: danno ventilatorio di tipo restrittivo con ridotta

D L CO.

- Lavaggio Broncoalveolare

(BAL)

della cellularità totale con neutrofilia (70-90%) e/o eosinifilia (40-60%); serve anzitutto on quanto permette d’escludere altre patologie quali infezioni, specialmente tbc, e neoplasie

.

: reperto aspecifico mostrando un aumento

Radiografia del torace:

usualmente reticolazione/reticolo-nodulazione bibasale (60 80%), prevalente alla periferia del polmone (60%); possibile comparsa di aspetto a “nido d’ape” nelle fasi avanzate”; perdita progressiva di “volume polmonare”.

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Tomografia compiuterizzata ad alta risoluzione (HRTC).

Ha completamente stravolto in questi ultimi 10 anni l’approccio diagnostico a questa patologia; la sua interpretazione è strettamente correlata all’esperienza del radiologo e va valutata insieme ai dati clinici. L’HRTC può evidenziare la malattia molto prima che questa si manifesti all’Rx. L’aspetto tipico evidenzia reticolazione grossolana nelle regioni basali, posteriore nelle prime fasi, periferica/sub-pleurica. Alterazioni cistiche “a nido d’ape”e bronchiectasie divengono evidenti per la trazione fibrotica.

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FIBROSI POLMONARE IDIOPATICA

Prognosi.

Infausta: 50% di mortalità a 3 anni dalla diagnosi, non solo per insufficienza respiratoria ma anche per la possibile comparsa di cardiopatia (20%), infezioni, carcinoma polmonare (10%). Non esistono indicatori sufficientemente certi che possano predire la progressione della malattia (giovane età di comparsa?, cellularità>fibrosi nelle biopsie?, effetto protettivo del fumo?).

Terapia.

49% Non vi è alcuna terapia standardizzata efficace nel trattamento dell’IPF.

L’IPF è attualmente la principale condizione in cui è indicato il trapianto polmonare: trapianto di polmone singolo con sopravvivenza a 1 e 5 anni è rispettivamente 71% e

(* dati USA 1999).

Polmoniti da ipersensibilità (AAE, Alveoliti Allergiche Estrinseche

)

Definizione

. Infiammazione immuno-mediata dei bronchioli

terminali e alveoli indotta, in soggetti predisposti, dalla inalazione ripetuta di antigeni organici.

- E’ quasi sempre una malattia professionale - Può essere acuta o cronica - Si sviluppa solo in una piccola parte dei soggetti esposti - La reazione immunologica è sempre la stessa,

indipendentemente dall’antigene

ANTIGENE Actynomiceti termofili B. cereus Deiezioni aviarie Penicillum casei Cryptosoma corticale Sitophylus granarius MALATTIA Polmone del contadino Bissinosi, bagassosi Mal. dei condizionatori Pidgeon’s lung Mal. dei lavoratori caseari Suberosi Mal. del mugnaio

Polmonite da ipersensibilità

Patogenesi.

L’antigene deve essere abbastanza piccolo da penetrare fino all’alveolo

(generalmente < 3



di diametro)

, dove sviluppa appunto un’alveolite; questa è sempre la lesione iniziale.

Deve esistere una predisposizione alla malattia.

La reazione iniziale è di tipo III (IgG ed IgA). Raramente si evidenziano IgE specifiche per l’antigene (tranne nel caso degli isocianati MDI e TDI). Importante anche la degranulazione dei mastociti, l’attivazione dei T citotossici (CD8+) e del complemento. Se l’esposizione persiste, la flogosi diventa cronica e cellulo-mediata (IV tipo).

Istopatologia

Forma acuta.

Alveolite linfocitaria con infiltrazione interstiziale, e alveolare, di linfociti, mastociti, macrofagi, neutrofili

(polmonite interstiziale cellulare).

Forma subacuta.

Caratterizzata dalla presenza di granulomi senza caseosi, simili a quelli della sarcoidosi.

Forma cronica.

Fibrosi interstiziale

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Polmonite da ipersensibilità

La gravità ed il tipo di sintomi dipendono dalla durata dell’esposizione e dalla quantità di antigene inalato.

FORMA ACUTA

Esposizione massiva ed episodica

Quadro simil-polmonite Quadro asmatico franco Si risolve con l’allontanamento dalla fonte antigenica FORMA CRONICA

Esposizione subdola e continuata

Quadro sfumato.

Febbricola, malessere Evoluzione verso la fibrosi interstiziale.

Insuff. respiratoria

AAE: INDAGINI Rx torace croniche).

.

Quadro radiologico di pneumopatia interstiziale (infiltrati interstiziali e alveolari, micronodulazione nelle fasi acute; fibrosi nelle forme

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AAE: INDAGINI BAL.

Aumento della cellularità totale con linfocitosi (CD8 + ) e conseguente riduzione del rapporto CD4 + /CD8 + presente anche neutrofilia).

nel BAL (nelle forme acute può essere Spirometria . Quadro restrittivo e riduzione della D L CO Precipitine ???

Test di esposizione specifico?

Polmoniti da ipersensibilità : criteri diagnostici fondamentali

• •

Rilievo di esposizione all’antigene documentata

•

Anamnesi lavorativa, indagini microbiologiche

•

Sintomi compatibili con una AAE, insorgenti dopo alcune ore dalla esposizione all’antigene aspetto radiografico compatibile sussidiari

• • • • •

rantoli crepitanti basali alterazioni del D

L CO

ipossiemia e deficit ventilatorio di tipo restrittivo alveolite linfocitaria nel BAL aspetti istologici compatibili con una PI

Polmonite da ipersensibilità : diagnosi differenziale

• •

FORME ACUTE : febbre da umidificatori (inalazione di endotossine

•

di origine batterica o fungina ) polmoniti interstiziali da virus, mycoplasmi, clamidie e rickettsie) Asma allergica

• •

FORME CRONICHE : sarcoidosi fibrosi primitive idiopatiche