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UE 2.11.S1: pharmacologie et thérapeutique
S.FIEVET
RAPPELS PHYSIOLOGIQUES
 Hémostase:
-Mécanismes qui facilitent la coagulation donc qui
limitent les pertes sanguines lors d’une brèche
vasculaire
-Mécanismes qui inhibent la coagulation donc qui
évitent les phénomènes de thrombose intravasculaire
-régit par 3 mécanismes:
1.vasculaire
2.plaquettaire
3.plasmatique
Mécanismes vasculaires
-Brèche vasculaire induisant une vasoconstriction locale
des fibres musculaires lisses du vaisseau (diminution
du débit sanguin)
-mécanismes insuffisants pour empêcher le saignement
Mécanismes plaquettaires
-Pour colmater la brèche vasculaire, 3phénomènes
agissent en synergie:
1.adhésion plaquettaire
2.agrégation plaquettaire
3.sécrétion plaquettaire
Mécanismes plasmatiques
Mise en jeu de nombreux facteurs, la plupart synthétisés par
le foie aboutissant à la formation d’un caillot de FIBRINE
Cf schéma: cascade d’activation des facteurs
Facteur ayant besoin de vitamines K pour être synthétisés:
Facteur II=prothrombine
Facteur VII=proconvertine
Facteur IX=facteur antihémophilique B
Facteur X=facteur Stuart
Régulation de l’hémostase
 Par des inhibiteurs physiologiques:
ANTITHROMBINE III ( inhibe les facteurs IX,X,XI)
 Par inhibition de la fibrinolyse (phénomène permettant la
destruction de fibrine par la PLASMINE n’existant dans le
sang sous forme d’un précurseur inactif le
PLASMINOGENE)
 L’hémostase est un équilibre instable entre les systèmes
activateurs de la coagulation (thromboses) et les systèmes
inhibiteurs de la coagulation (hémorragies)
MEDICAMENTS DES TROUBLES DE
L’HEMOSTASE
 ANTITHROMBOTIQUES
1.ANTICOAGULANTS
 ANTICOAGULANTS INJECTABLES
 ANTICOAGULANTS ORAUX
2.ANTIAGREGANTS PLAQUETTAIRES
3.THROMBOLYTIQUES
ANTICOAGULANTS INJECTABLES
A.HEPARINE DE HAUT POIDS
MOLECULAIRE
Substance naturelle d’origine animale détruite par les
enzymes digestives
Son administration ne peut être faite qu’en IV ou SC
 Propriétés et mécanisme d’action:
L’héparine se lie à l’antithrombine III ce qui permet
d’accentuer l’action d’inhibition de l’antithrombine III
sur les Facteurs IX , X et XI de la coagulation
Donc action d’inhibition de la thrombine activée et
inhibition de la formation de thrombine par l’action
effectuée sur le facteur X
=effet anticoagulant(inhibition de la thrombine
activée) +effet antithrombotique(inhibition de la
formation de thrombine)
Administration en IV
 Héparine sodique, héparine Choay
a.Indications

Traitement curatif:
-thromboses veineuse profondes et embolie pulmonaire
-infarctus du myocarde et angor instable
-Embolies artérielles extra cérébrales
-certains cas de coagulopathie(CIVD)
 Traitement préventif
-accidents thromboemboliques artériels en cas de
cardiopathie emboligène, de thérapeutique
endovasculaire et de chirurgie vasculaire artérielle
-dans les circuits de circulation extra-corporelle et
d’épuration extra-rénale
b.posologies
-Traitement préventif et curatif de la thrombose
artérielle; traitement curatif de la thrombose
veineuse:
Bolus IVD de 50UI/kg puis perf de 500UI/kg/j
Administration en SC
 Héparine calcique, calciparine
a.indications

Traitement curatif
-thromboses veineuses profondes et embolie pulmonaire
-IDM et angor instable en phase aigûe
-embolies artérielles extra-cérébrales

Traitement préventif
-accidents thromboemboliques veineux en
milieu chirurgical et chez les patients alités
b. posologies
-traitement curatif de la thrombose artérielle et veineuse:
500 UI/KG/J en 2 OU 3 injections SC
-traitement préventif de la thrombose veineuse:
5000 UI en 1 injection SC 2heures avant l’intervention
puis 5000 UI toutes les 12heures (8heures si risque
élevé) pendant 10 jours
B. Héparine de bas poids
moléculaire (HBPM)
 Propriétés et mécanisme d’action:
HBPM se lie à l’antithrombine III mais pas à la thrombine
activée
Donc pas d’inhibition de la thrombine activée et
inhibition possible du facteur X
=effet antithrombotique uniquement
 Lovenox=enoxaparine
 Fraxiparine/fraxodi=nadroparine
 Fragmine=daltéparine
 Innohep=tinzaparine
inhibiteur sélectif du facteur Xa:
 Arixtra=fondaparinux
a.Indications et posologies
1)traitement préventif de la maladie thromboembolique
veineuse en chirurgie:
toutes les HBPM sauf fraxodi
-risque modéré
1injection SC , 2 à 4 h avant l’acte chirurgical puis
quotidienne (pdt 10jrs)
Lovenox 2000UI/j (0,2ml)
Fragmine 2500UI/j (0,2 ml)
Fraxiparine 2850UI/j (0,25ml)
-risque fort
1 injection Sc la veille de l’intervention puis quotidienne
Lovenox 4000UI/j (0,4ml)pdt 10jrs en chirurgie générale ou 4
à 5 semaines en chirurgie orthopédique de hanche*
Fragmine 5000UI/j (0,4 ml) *idem
Innohep 3500 à 4500 UI/j(0,35 à 0,45ml)*idem
Fraxiparine 38UI/KG/j en SC jusqu’au 3eme jour puis
57UI/KG/j à partir du 4eme jour post-opératoire (0,4 à
0,6ml)
Arixtra 2,5mg/j indication spécifique
Arixtra: indiquée dans la prévention des événements
thromboemboliques veineux en chirurgie
orthopédique majeure du membre inférieur ou
chirurgie abdominale chez les patients jugés à haut
risque de complications thromboemboliques tels que
chez les patients soumis à une chirurgie abdominale
pour cancer (au moins 5 à 9 jours post-interventions);
chirurgie pour fracture de hanche (au moins 29 à 33
jours)
2)Traitement prophylactique des thromboses veineuses
profondes chez les patients alités en milieu médical,
pour une affection médicale aigüe
Lovenox 4000UI/j
Fragmine 5000UI/j
Arixtra 2,5mg/j
1injection SC quotidienne durant 6 à 14 jours
3)Traitement curatif des thromboses veineuses profondes
constituées avec ou sans embolie pulmonaire
1injection SC quotidienne:
Fraxodi 171UI/kg/j
Innohep 175 UI/kg/j
Arixtra 5mg/j si < 50kg; 7,5mg/j si entre 50 et 100kg; 100mg si
>100kg durée 5jrs
2injections SC quotidiennes(toutes les 12h):
Fragmine 100 UI/kg par injection
Fraxiparine 85UI/kg par injection
Lovenox 100UI/kg par injection
4)Traitement curatif de l’angor instable et de l’IDM à la
phase aigüe en association avec de
l’aspirine(=thrombose artérielle)
2 injections SC quotidiennes (toutes les 12h)
Fragmine 120 UI/Kg par injection durée 6jrs
Fraxiparine 85UI/kg par injection durée 6jrs
Lovenox 100UI/kg par injection durée 2 à 8 jrs
1 injection SC par jour
Arixtra 2,5mg durée 8jrs
5) Traitement de l’IDM aigu en association à un
traitement thrombolytique chez des patients éligibles
ou non à une angioplastie coronaire secondaire
Lovenox: bolus IV de 3000UI suivi d’une injection SC de
100 UI/kg dans les 15 minutes puis toutes les 12h en SC
durée max 8 jrs
Arixtra 2,5mg une fois par jour en IV pour la 1ere dose et
en SC les doses suivantes durée max 8 jrs
6)Prévention de la coagulation du circuit de circulation
extracorporelle en hémodialyse
Lovenox 50 à 100 UI/kg dans la ligne artérielle du circuit
Fraxiparine 65UI/kg dans la ligne artérielle du circuit
Fragmine 30 à 35 UI/Kg en IV directe puis 10 à 15 UI/kg/h
en perf IV continue
Innohep 4500UI dans la ligne artérielle du circuit
C.EFFETS INDESIRABLES
 TIH=thrombopénies induites par l’héparine
Très rare avec HBPM mais beaucoup plus fréquente avec
HHPM (formation de micro agrégats plaquettaires induit
par un mécanisme immun)
thrombopénies précoces(TIH 1): fréquentes,
modérées et bénignes survenant entre J2 et J5 avec une
chute des plaquettes (100 000/mm3)
thrombopénies tardives (TIH 2) : entre j7 et J15,
immunoallergique, plus rares, potentiellement graves
(thromboses veineuses ou artérielles)chute des plaquettes <
60 000/mm3
Si antécédents de trombopénie= CI HBPM et HHPM,
prescription d’ORGARAN
 Hémorragies
Facteurs favorisants: âge, association à d’autres
médicaments modifiant l’hémostase(antiagrégant
plaquettaire=aspirine, AVK, AINS), insuffisance
hépatique ou rénale, hypersensibilité individuelle
Conséquences: restaurer la masse sanguine par
transfusion sanguine, et neutraliser l’effet anti
coagulant par le sulfate de protamine
D.SURVEILLANCE
1)Surveillance des traitements par HBPM
-plaquettaire:
Avant traitement ou au plus tard dans les 24h après
instauration, puis à J5, puis 2fois par semaine pdt 21 jrs,
puis 1 fois par semaine
-activité anti-Xa: ne concerne que le traitement curatif
= contrôle de l’activité anticoagulante
À J2 entre la 3eme et 4eme h après l’injection pour connaitre
la sensibilité individuelle en cas d’inefficacité clinique ,
d’hémorragie ou d’IR
Valeur cible: 0,5 et 1 UI anti-Xa/ml
2) Surveillance des HHPM
-NFS-plaquettes à J0 J5 puis 2 fois par semaine pdt 3 semaines
-surveillance TCA
Efficacité de l’héparinothérapie considérée satisfaisante
quand le TCA du malade est compris entre 1,5 et 3 fois celui
du témoin
En IV: à H6 puis tous les jrs au moins 4 à 6 h après modif de
dose(cible: TCA malade/témoin entre 2 et 3)
En SC: Tt preventif (cible entre 1,2 et 1,3)
Tt curatif: 4 h après 1ere injection si 3injection /j ou 6h
si 2injections /j puis tous les 3-4j(cible entre 1,5 et 3)
ANTICOAGULANTS ORAUX
 Inhibiteurs directs de la thrombine
PRADAXA= dabigatran etexilate
indications:
Prévention primaire des événements
thromboemboliques veineux chez les patients adultes
ayant bénéficié d’une chirurgie programmée pour
prothèse totale de hanche ou de genou
Mécanisme d’action
Inhibiteur direct de la thrombine (facteur IIa), de la
thrombine liée à la fibrine et de l’agrégation plaquettaire
induite par la thrombine
Posologie
J0=jour intervention: 1 gélule 110mg, 1 à 4 h après la fin de
l’intervention chirurgicale puis 220mg en 1 seule prise
Durant 10 jrs pour prothèse totale de genou
Durant 28 à 35 jrs pour prothèse totale de hanche
Effets indésirables
Risque hémorragique
Contre indications
Saignements évolutifs cliniquement significatifs
Lésion organique susceptible de saigner(ulcère)
Altération de l’hémostase
Insuffisance rénale sévère
Insuffisance hépatique
Surveillance
Pas de surveillance biologique spécifique
Survenue de saignements
Surdosage
Pas d’antidote mais dialysable
 Inhibiteur de la vitamine K=AVK
Indications:
Prévention de la maladie thromboembolique
-tt des thromboses veineuses profondes et des embolies
pulmonaires en relais de l’héparinothérapie INR 2-3
-prévention secondaire de la maladie
thromboembolique récidivante INR 3-4
-prévention primaire des thrombose veineuses INR 2-3
Mécanisme d’action:
Les AVK inhibent au niveau hépatique, la synthèse
des facteurs de la coagulation vitamines k
dépendants qui sont les facteurs II,VII, IX et X
Posologie:
Selon l’INR
tt long : 3mois après thrombose veineuse
6 mois après embolie pulmonaire
12 mois lors de récidive et à vie si plusieurs
récidives
Effets indésirables:
Effets hémorragiques: hématomes
Effets non hémorragiques: troubles digestifs, réactions
cutanées
Contre indications
Association à des antiagrégants plaquettaires =risque
hémorragique
Grossesse
Allaitement sauf coumadine
Surveillance biologique:
INR, contrôle tous les jours au moment du relais entre
l’héparine et les AVK puis tous les 2 jours jusqu’à
obtention de l’équilibre thérapeutique
Puis tous les 15 jours et 1 fois par mois
Complications surdosage:
Injection IV vitamine K mais problème délai d’action
PPSB= facteurs déficitaires permettant de rétablir un
taux suffisant des facteurs II, VII, IX et X
molécules:
1) Coumariniques
Warfarine =coumadine 2 , 5mg
Acénocoumarol=minisintron 1mg, sintron 4mg
2) Dérivés de l’indanedione
Fluindione= préviscan 75mg
ANTIAGREGANTS PLAQUETTAIRES
 Ce sont des médicaments empêchant les plaquettes de
se fixer sur les parois et sur les surfaces étrangères
 Sont indiqués en prévention secondaire après un
accident vasculaire
 aspirine= Kardégic 75, 160, 300mg
 Ticlid 250mg
 Plavix
 effient
FIBRINOLYTIQUES
 Activateur tissulaire du plasminogène agissant en
transformant le plasminogène inactif en plasmine
active qui détruit la fibrine et dissout les caillots
 Ex actilyse