Transcript Scompenso cardiaco diastolico

Medicina Interna: futuro e prospettive
Firenze, 18 giugno 2011
Ospedale San Giovanni di Dio
Scompenso cardiaco diastolico
Giovanni Maria Santoro
S.C. Cardiologia
Ospedale San Giovanni di Dio
Firenze
Caso clinico

Donna di 78 anni

Storia di ipertensione

Ricovero per palpitazione insorta da alcune ore e
dispnea progessivamente ingravescente
 All’ingresso:
PA 180/90
fibrillazione atriale tachicardica
rantoli polmonari bilaterali
- congestione polmonare
- cuore di dimensioni normali
- incremento spessore parete del ventricolo sinistro
- cavità ventricolare sinistra di dimensioni normali
- dilatazione dell’atrio sinistro
- frazione di eiezione normale
VolumeVolume
telesistolico
telesistolico
Volume
telediastolico
Volume
telediastolico
(massimo)
(minimo)
40 ml
120 ml
Volume telediastolico – Volume telesistolico = Volume di eiezione
120 ml
–
40 ml
80 ml
67%
Volume di eiezione
x 100 =
Volume telediastolico
120 ml
80 ml
Frazione di eiezione
Scompenso cardiaco
con FE ridotta
disfunzione sistolica
dilatazione
VS normale
Scompenso cardiaco
con FE preservata
disfunzione diastolica
ipertrofia
“Diastolic Heart Failure:
Miles to Go Before We Sleep”
“Patients with diastolic heart failure likely
represent the largest group of patients
with a cardiovascular disorder of
substantial public health impact who have
not been sistematically studied”
Lynne W. Stevenson
Am J Med, 2000
Andamento temporale della prevalenza
Owan ET et al. NEJM 2006
Prevalenza di scompenso cardiaco
USA
prevalence %
10
(CHS)
Finland
(Helsinki)
England
(Poole)
Sweden
(Vasteras)
Den.
(Copen.)
Spain
(Asturias)
Portugal
(EPICA)
Nether.
(Rotter.)
9
Proportion with decreased
LV systolic function
8
Proportion with preserved
LV systolic function
7
6
8.8
8.2
7.5
6.7
6.4
5
4
4.9
4.2
3
2
1
2.1
4.8
4.2
5.1
3.1
4.5
2.9
1.7
1.5
66-103
75-86
70-84
75
> 50
> 40
>25
55-95
-
76
75
-
60
68
65
0
age
mean
78
Caratteristiche cliniche
- Età avanzata > 65 anni
- Sesso femminile
- Ipertensione >>> cardiopatia ischemica
- Comorbilità: diabete mellito, obesità, BPCO, IRC
- FA spesso presente (talora parossistica e scatenante ICA)
- Ipertrofia miocardica
- Altre
cardiache:
stenosi
aortica,
Locondizioni
scompenso
cardiaco
con
FE cardiomiopatia
preservata è
ipertrofica, malattie infiltrative (amiloidosi, etc.), cardiomiopatia restrittiva
predominantemente
uno scompenso cardiaco acuto
(cardiomiopatia eosinofila, etc.)
- Esordio spesso con EPA
- Decorso clinico con episodi acuti ricorrenti intervallati da
periodi di remissione con sintomi lievi
FE preservata
vs
FE ridotta
prognosi migliore
vs
prognosi peggiore
Ahmed A et al: Am Heart J 2002
(n = 2.258)
Smith GL et al: JACC 2003
Varadarajan P et al: J Cardiac Fail, 2003
Meccanismi della disfunzione diastolica
ridotta compliance diastolica
lento rilasciamento VS
Borlaug B and Paulus WJ, 2010, Eur Heart J
Perivascular fibrosis
Decrease coronary reserve
Schwartzkopff B. Circulation 1993
Kozakova M. Hypertension 2003
Nei pazienti con ipertrofia è presente
una ridotta degradazione della
matrice extracellulare a causa della
downregulation delle
metalloproteinasi e della upregulation
degli inibitori tissutali delle
metalloproteinasi
Curve pressione-volume
In presenza di un’elevata pressione di riempimento VSx
elevata pressione polmonare, sono sufficienti modeste
variazioni della volemia per innescare uno stato di
congestione polmonare
Diagnosi
Paulus WJ et al., Eur Heart J 2007
Diagnosi di SC con FE preservata
 sintomi o segni di scompenso cardiaco

FE preservata > 50%

disfunzione diastolica
gold standard
di riferimento
 Doppler
flusso transmitralico
cateterismo cardiaco
 Doppler tissutale
Pressione di riempimento VS
 dimensioni atrio sinistro
P telediastolica VS >16 mmHg
 BNP
o NT-proBNP
P capillare
polmonare > 12 mmHg
E
S’
A
E’ A’
Doppler transmitralico
Doppler tissutale
Disfunzione diastolica
E’
E’
E/E’
indice accurato di P riempimento VSx
PCWP (mm Hg)
Il rapporto E/E’ correla con la PCWP
Nagueh SF, et al. J Am Coll Cardiol 1997
E/E’ ratio
Un E/E’ <8 indica
normali pressioni di
riempimento
(<15 mmHg)
Un E/E’ > 15 indica
aumentate pressioni di
riempimento
Ommen, et al, Circulation 2000
Reperti clinici
EF >50%
Evidenza di
disf. diastolica
Diastolic Heart Failure
2007 ESC Consensus statement on the diagnosis of heart
failure with normal left ventricular ejection fraction
Stesso
trattamento?
Regressione dell’ipertrofia VSx nell’ipertensione essenziale
Meta-analisi dei trial randomizzati controllati
Diuretics
Cab-blockers antagonist
ACEinhibitors
ARBs
0
-2
-4
LV mass
reduction
(%)
-6%
-6
-8
-10
-8%
-10%
-11%
-12
-14
-13%
80 randomized controlled trials
4,113 patients
-16
Klingbeil AU et al. Am J Med. 2003;115:41-46.
Riduzione dell’ipertrofia VSx durante trattamento antiipertensivo e rischio di insorgenza di scompenso cardiaco
ipertrofia
ipertrofia
Okin PM. Ann Intern Med. 2007;147:311-319.
Finalità del trattamento
- controllare i sintomi
- migliorare la prognosi
Trattamento dei sintomi
• ridurre P riempimento VS
diuretici, Ace-i/ARBs
• controllare la FC
beta-blocc, calcioantag,
digitale (FA)
• mantenere contrazione atriale
CV per FA, antiaritmici
• controllare ipertensione art.
farmaci anti-ipertensivi
 dosaggi eccessivi di diuretici possono ridurre il riempimento
ventricolare e causare riduzione della gettata e ipotensione

il controllo eccessivo della FC può bloccare il più importante
meccanismo del cuore ipertrofico per incrementare la gettata
Effetto sulla prognosi
FE preservata
FE ridotta
Effetto sulla prognosi
FE preservata
OPTIMIZE-HF Registry
FE ridotta
Caso clinico
IN FASE ACUTA

Donna di 78 anni
•ridurre P. riempimento VS
diuretici, Ace-i, nitrati ev
• contenere la FC
beta-blocc , digitale (FA)

Storia di ipertensione

Ricovero per
palpitazione
da alcune
ore
• mantenere
contrazione
atrialeinsorta
amiodarone
ev, CVE
dispnea progessivamente ingravescente
 All’ingresso:
ALLA DIMISSIONE
PA 180/90
ramipril 10 mg, amlodipina 10 mg, idroclorotiazide 25 mg,
fibrillazione atriale tachicardica
amiodarone 200 mg
rantoli polmonari bilaterali
e
Conclusioni
 Lo
SC con FE preservata è un problema crescente di salute
pubblica, rappresentando circa il 50% di tutti i pz con SC

Nonostante i recenti progressi nella conoscenza della
malattia, non esistono trattamenti di provata efficacia per
migliorare la prognosi dei pazienti
 Il
miglioramento dell’accuratezza diagnostica potrà
consentire il riconoscimento precoce della malattia in modo
da poter applicare il trattamento quando la probabilità di
arrestare la progressione è maggiore
 Esistono
numerosi nuovi approcci terapeutici finalizzati a
contrastare le anomalie della fisiopatologia emodinamica e
cellulare
Definizione
Disfunzione diastolica
Scompenso cardiaco
diastolico
Scompenso cardiaco
con frazione di eiezione
preservata
HFpEF
Scompenso cardiaco
sistolico
Scompenso cardiaco
con frazione di eiezione
ridotta
HFrEF
2009 Focused Update
to ACC/AHA
Guidelines
Scompenso
con2005
frazione
di for the Diagnosis and
Management
of Chronic
Heart Failure in Adults
eiezione
ridotta
Solo 3 pagine (su 90 pagine
totali) sono dedicate allo
scompenso con FE preservata
Scompenso
conand
frazione
di
2008 ESC Guidelines for the
Diagnosis
Treatment
eiezione conservata
of Chronic and Acute
Heart Failure
Solo 1 pagina e mezza (su 55
pagine totali) è dedicata allo
scompenso con FE preservata
Fisiopatologia
disfunzione diastolica
alterato riempimento ventricolare

alterato rilasciamento del VS
 ridotta compliance diastolica del VS
La
FE è un indice di performance globale di pompa
L’alterata
funzione delle
Altri meccanismi
fibre longitudinali può essere il singolo o più
importante
segnosistolica
di disfunzione
cardiaca
nel HFpEF
 Disfunzione
a riposo
aggravata
dall’esercizio
 Alterato
accoppiamento
ventricolo-vascolare
Una
FE preservata
indica soltanto
che le fibre radiali
(o
 Anormale vasodilatazione
flusso-mediata
indotta delle fibre
cinconferenziali)
del VS hanno compensato
la disfunzione
dall’esercizio
longitudinali
 Incompetenza cronotropa
Pertanto
una FE preservata
non significa necessariamente che la
 Ipertensione
arteriosa polmonare
funzione sistolica della pompa muscolare è normale
Nuovi Approcci terapeutici
AGENTI CHE AUMENTANO LA PRODUZIONE DI CGMP
BNP e NO aumentano la produzione di cGMP
cGMP fosforila e attiva la proteina chinasi cGMP
dipendente (PKG)
PKG agisce favorevolmente su numerosi fattori di
trascrizione convolti nell’ipertrofia, rigidità e
compliance.
Riduzione del catabolismo
Inibitori delle fosfodiesterasi tipo 5 (PDE5I)
RELAX trial (Sildenafil vs Placebo) in corso
Riduzione della disaccoppiamento della ossido nitrico sintasi (NOS)
Tetraidrobiopterina (BH4)
Studi pre-clinici  positivi
Tsai EJ, 2009, Pharmacol Ther.
Nuovi Approcci terapeutici
ALTRI
Inibitori dell’aldosterone
Aldosterone ha un importante ruolo nella patogenesi della disfunzione diastolica
Primi risultati sulla capacità di esercizio e il rapporto E/E’ con Spironolattone
Inibitori della rho-kinasi
Fasudil e Y-27632 hanno dato buoni risultati in animali
NB: anche le statine sono inibitori rho-kinasi
Farmaci Cronotropi negativi
Per anni ritenuti utili ma ci sono dubbi:
Ridurre la frequenza in normofrequenti agisce solo sulla diastasi
L’incompetenza cronotropa è associata a riduzione della tolleranza allo sforzo
Ivabradina  trial in programmazione
Beta-bloccanti  SENIOR trial ha suggerito benefici ma non disegnato allo scopo
Ranolazina  suggerita, anche perché riduce il calcio intracellulare
Tsai EJ, 2009, Pharmacol Ther.
Nuovi Approcci terapeutici
ALTRI
Pacing atriale adattativo
La riserva cronotropa è l’unico meccanismo per aumentare la gittata
RESET trial  terminato per basso arruolamento
Modificazione della matrice extracellulare
Alagebrium Chloride e ALT-711 rompono i ponti di glucosio nel collagene
Anticorpi anti TGF-β riducono la produzione di collageno
Nuove tecniche come la RM offrono possibilità di valutare l’entità della fibrosi e
quindi potenziali misure di outcome per questi farmaci
Energia cellulare
La disfunzione sistolica e diastolica è legata anche a anomalie nella disponibilità e
utilizzo di energia cellulare (ATP)
Nuove terapie volte a migliorare l’utilizzo dell’energia sono in corso di valutazione
Fattori responsabili per l’incremento della
pressione diastolica VS
• Fibrosis
•  Stiff titina
• Concentric
hypertrophy
Passive
chamber
stiffness
Diastolic
pressure
• Asynchrony
• Cellular
disarray
• Ischemia
• Abnormal
Ca++ flux
Relaxation
Curve pressione-volume
DISFUNZIONE SISTOLICA
Funzione sistolica radiale e longitudinale
Nello HFPEF la FE è conservata ma studi TDI dimostrano alterazioni della
End-systolic elastance (Ees)
Misura gold standard della contrattilità sulla curva pressione-volume
Elevata nei pazienti con HFPEF, in cotnrasto con i dati TDI
Probabilmente legato a “rigidità sistolica”
Borlaug B and Paulus WJ, 2010, Eur Heart J
Accoppiamento ventricolo-vascolare
Disfunzione vascolare
Elevata elasticità arteriosa (Arterial elastance – Ea) che Ees sono elevate in
tandem causando un sistema ad alto guadagno dove ogni cambiamento del
precarico e del postarico determinano notevole variabilità dei valori pressori.
Disfunzione endoteliale proporzionale con l’intensità dei sintomi (razionale
per l’uso di NO in terapia)
Ipertensione polmonare
Borlaug B and Paulus WJ, 2010, Eur Heart J
Incompetenza cronotropa
Ridotta riserva cardiovascolare
Borlaug B and Paulus WJ, 2010, Eur Heart J
DIAGNOSI
VALUTAZIONE INVASIVA DELLA DISFUNZIONE DIASTOLICA
Costante di tempo di rilasciamento del ventricolo sinistro (τ) > 48 ms
Pressione telediastolica del ventricolo sinistro > 16 mmHg
Pressione di incuneamento capillare media > 12 mmHg
Indice di rigidità diastolica del ventricolo sinistro > 0.27
Paulus WJ et al., Eur Heart J 2007
DIAGNOSI
FLUSSO DOPPLER TRANS MITRALICO
Paulus WJ et al., Eur Heart J 2007
DIAGNOSI
FLUSSO DOPPLER TRANS MITRALICO

Numerosi studi hanno dimostrato un outcome variabile degli indici
in termini di predittività dell’HFPEF

La presenza della pseudonormalizzazione (non esistente con il
TDI) è una forte limitazione

Combinare il Doppler transmitralico con il flusso nelle vene
polmonari ha un buon valore predittivo

Tuttavia l’utilizzo del flusso transmitralico non è più
raccomandato in prima battuta ma:


solo quando le misurazioni eseguite con il TDI sono
elevate ma non diagnostiche
in presenza di elevati livelli di peptide natriuretico
Paulus WJ et al., Eur Heart J 2007
DIAGNOSI
TISSUE DOPPLER IMAGING (TDI)

E/E’si correla direttament con le pressioni di riempimento
polmonare
Paulus WJ et al., Eur Heart J 2007
HFPEF Algoritmo diagnostico
Heart Failure and Ecocardiography Associations of ESC
Paulus WJ et al., Eur Heart J 2007
Ruolo della RMN
Ruolo del test da sforzo
Molti pazienti con HFPEF in stadio precoce presentano sintomi di intolleranza
allo sforzo in assenza di un sovraccarico volemico.
In pazienti che non hanno i criteri tipici per HFPEF ma nei quali c’è un
ragionevole sospetto clinico, la valutazione invasiva deve essere presa in
considerazione con sforzo se le misure di base sono negative.
Ruolo dell’eco da sforzo.
Le pressioni polmonari si associano in modo molto preciso con l’aumento delle
pressioni di riempimento delle sezioni sinistre per cui possono essere usati
come valido indice durante lo sforzo.
Il rapporto E/E’ ancora da validare
TERAPIA CONVENZIONALE
ACE-inibitori
PEP-CHF (Perindopril vs Placebo)
TERAPIA CONVENZIONALE
ARBs
CHARM-preserved (Candesartan vs Placebo)
TERAPIA CONVENZIONALE
Beta-bloccanti
OPTIMIZE-HF (Betabloccanti vs Placebo)
TERAPIA CONVENZIONALE
Statine
Fukuta et al. (Statine vs Placebo)
- congestione polmonare
- cuore di dimensioni normali
-
incremento spessore parete del ventricolo sinistro
cavità ventricolare sinistra di dimensioni normali
dilatazione dell’atrio sinistro
frazione di eiezione normale
Doppler del flusso transmitralico
Doppler
Paulus WJ et al., Eur Heart J 2007
Dopo terapia
pattern
restrittivo
alterato
rilasciamento
diastole
sistole
- congestione polmonare
- cuore di dimensioni normali
- incremento spessore parete del ventricolo sinistro
- cavità ventricolare sinistra di dimensioni normali
- dilatazione dell’atrio sinistro
- frazione di eiezione normale
Diversità fenotipica dello scompenso cardiaco
Tipo di
carico emodinamico
 età
sesso
 funzione del circolo coronarico
 malattie metaboliche (diabete, obesità)
 funzione endoteliale
 genetica individuale

 L’evoluzione verso il rimodellamento concentrico (ipertrofia) o
eccentrico (dilatazione) è condizionata dal tipo di carico emodinamico ma
l’espressione fenotipica è influenzata dalle caratteristiche del paziente
(disease modifiers).
 L’insieme di questi fattori determina la specificità individuale dello
scompenso cardiaco, che copre un ampio spettro di fenotipi
BNP sierico
Bursl F et al JAMA 2006
Dimensioni dell’atrio sinistro
Indice sensibile della
funzione diastolica
 < 28 ml/m2: normale

> 40ml/m2: severa
disfunzione diastolica VS
J Am Coll Cardiol 2011;57:1676-86
Circulation 2005;112:357-63
Effetto del trattamento
sulla mortalità in 18 RCT
11243 pazienti
J Am Coll Cardiol 2011;57:1676-86