Miksi tilastollinen malli kiinnostaa biologiassa?

Mikko J. Sillanpää Oulun yliopisto

BIOLOGIA TILASTOTIEDE GENETIIKKA BIOMETRIA ESITYS KESKITTYY TÄHÄN

• • • • • Wikipedia: Mikä on malli?

Malli voi tarkoittaa ainakin seuraavia asioita: henkilö , joka esittelee vaatteita kaavain , jota kutsutaan myös sapluunaksi Looginen malli eli loogisen kielen tulkinta (lauseen peruspropositioiden arvottaminen tosiksi tai epätosiksi) mallinnuksen tulos, todellisuuden osaa esittävä olio kuten käsitteellinen, kausaalinen tai matemaattinen malli

Mikä on tilastollinen malli?

- karkea kuvaus ilmiöön vaikuttavista tekijöistä sisältäen oletuksia tekijöiden todennäköisyysjakaumista ja tekijöiden välisistä

riippuvuuksista

- tekijöitä pyritään arvioimaan/oppimaan kerätyn mittausaineiston perusteella

Mitä biologia/genetiikka tarjoaa?

• • • • • • Kysymyksenasettelu / hypoteesit Biologinen tietämys esim. periytymissäännöt tai miten rekombinaatio ja mutaatio toimivat Tutkittavan lajin genomin koko Sukusiittoinen / ristisiittoinen Vapaapölytteinen jne.

Mitä mittausdata tarjoaa?

• - Usein tilastollisen mallin kiinnostuksen kohteena olevista suureista ei saada suoria

mittauksia

• -Tällöin niitä arvioidaan epäsuorasti olemassa olevan mittausaineiston perusteella

Esimerkkejä kysymyksistä ja epäsuorista mittauksista • Määritä verenpaineeseen vaikuttavien geenien paikat ja vaikutusten suuruudet ihmisen genomissa geenimerkkien perusteella?

• - verenpaineen ja 500 000 geenimerkin mittaukset 2000 ihmiseltä

Assosiaatiokartoituksessa, olemme kiinnostuneet estimoimaan geenimerkkikohtaiset vaikutukset β j

Geneettinen assosiaatio-malli

y i

  0  500 000 geenimerkin j arvo yksilöllä i tuntematon (virhe)varianssi

j p

  1 

j x ij



e i

yleiskeskiarvo virhe

e i

~N(0,

σ 2

) verenpaine yksilöllä i vaikutus geenimerkissä j

Geenimerkkien mittaukset • • • Genotyypille AA, koodi x ij = -1 AB, koodi x ij = 0 BB, koodi x ij = 1 • Näistä saadaan: -β j AA:lle β j x ij = 0 AB:lle β j BB:lle

Kiinnostavia menetelmällisiä kysymyksiä Koska mittauksia enemmän kuin yksilöitä, tarvitsemme dimensionpudotusta ja regularisaatiota – > erilaiset mallinvalintamenetelmät • Koska havaitsematon populaatiorakenne ja sukulaisuuden aiheuttavat vääriä assosiaatioita -> sekoittavien tekijöiden korjausmenetelmät • Toisistaan riippuvien mittauspisteiden riippuvuuden huomiointi mallissa -> erilaiset silotusmenetelmät

• Koska mittausdatassa puuttuvia havaintoja -> puuttuvan tiedon korvausmenetelmät • Koska mittausdatassa voi olla mittausvirhettä -> mittausvirhemallit

Muita tutkittavia eri lajeilla • • • • • • Epilepsia koirilla Sukasten lukumäärä banaanikärpäsellä Kukkimisaika lituruoholla Juomakäyttäytyminen hiirillä Tuotosominaisuudet viljakasveilla Lihan laatuominaisuudet lohikaloilla

Jalostusarvostelu • Määritä maidontuotannon jalostusarvo sonneilla jalostuspopulaatiossa • • Tunnettu sukupuu (sis. 3 000 000 lehmän ja 8000 sonnin tiedot) ja maidontuotantomittaukset lypsylehmillä Nykyään: 100 000 geenimerkki-mittausta kaikilta sonneilta pitkin niiden genomia

Jalostusarvostelumalli Y = Xb + Z

u

+

e

Y maitotuotokset b ympäristötekijät

u

~ N(0, G

σ 2

u ) jalostusarvot e ~ N(0, I

σ 2

) virhetermit e G sisältää sukulaisuudet

Kiinnostavia menetelmällisiä kysymyksiä • • Perinteisen tilastotieteen kehikossa tästä nousee yhtälöryhmä jossa yli 3 000 000 tuntematonta. Tässä tarvitaan iteratiivisia numeerisia menetelmiä ja harvamatriisitekniikoita Sekoittumisongelmat ja monihuippuiset posteriorit MCMC-estimoinnissa variansseja arvioitaessa

Mallin tekijöiden arviointi • Epäsuorien mittausten ja tehtyjen oletusten perusteella ei usein saada yksikäsitteistä ratkaisua mallin tekijöille mutta voidaan saadaa esimerkiksi todennäköisyysjakauma-muotoisia arvioita

Bayes-päättely

p

(  | data ) 

p

( data |  )

p

(  )

p

( data ) • • • p(data|θ) on uskottavuusfunktio p(θ) on priorijakauma p(data) on normalisoiva tekijä • usein ollaan kiinnostuttu

p

(  1 | data )  

p

(  1 ,  2 | data )

d

 2

Bayes-analyysin tulokset esitetään usein kertomalla • piste-estimaatti (esim. MAP) • posterioriväli

Koska malleissa voi helposti olla tuhansia tuntemattomia tekijöitä, pitää posteriori jakaumia varten arvioida tuhat-ulotteisia integraaleja

MCMC-menetelmät • Numeeriset integrointimenetelmät jotka saivat alkunsa Manhattan-projektista toisessa maailman sodassa • Käytetään nykyyään laajasti arvioitaessa posteriori jakaumia Bayesläisessä tilastotieteessä

POSTERIORI JAKAUMA

Vaikka tietokoneet ovat nopeita, niin MCMC-laskenta voi silti kestää nykytietokoneilla tapauksesta riippuen vielä useita päiviä ..koska tilastomatemaatikot haluavat käyttää monimutkaisempia malleja

Tutkimus kysymys ja biologinen tietämys Tilastolliset mallit ja estimointialgoritmit GENETIIKKA TILASTOTIEDE Mittaukset, tunnetut seikat ja oletukset tutkittavasta ilmiöstä

Tulokseksi parhaassa tapauksessa voidaan saada jotain epälineaarista • ELI ENEMMÄN KUIN OSIENSA SUMMA

Lopuksi jotakin alan työpaikoista • Matemaattisen yliopistokoulutuksen saaneita henkilöitä jotka ”puhuvat hyvin biologiaa” on työmarkkinoiden kysyntään nähden jatkuvasti liian vähän • Tästä johtuen työllistymisnäkymät kyseisellä alalla erityisen hyvät

Muuta aiheesta suomenkielellä Sillanpää MJ (2012) ”Perinnöllisyyttä ja tilastotiedettä” Solmu 3/2012.

Juga J, Sillanpää MJ, Mäntysaari E (2012) ”Lypsykarjan genominen valinta” Helsingin yliopiston maataloustieteiden pääsykoekirjassa ”Maailma muuttuu: muuttuuko maatalous”, sivut 165-172. Mervi Seppänen (ed.)

Kiitos!!!