Transcript Cholestases_DES_2012

Canalicules biliaires
CD 10
ACEp
MRP1
MRP3
MRP4
MRP5
MRP6
OATP1A2
MDR3
BRCP
NTCP
OATP1B3
MDR1
OCT1
Bile
FIC1
BSEP
OATP1B1
OAT2
OATP2B1
ABCG5/G8
MRP2
Hépatocytes
Shunt bilio-hépatique
Cholangiocyte
MRP3
MRP2
OATP1A2
OSTa Ostb
ASBT
AH
CBIL
VP
Canal de Hering
Canalicule
CD 56
CK 7
CK 19
Canalicule
Cholangiole = ductule
Artère
hépatique
Canal Biliaire
Interlobulaire
Veine porte
Ponction biopsie hépatique
Nombre de canaux biliaires interlobulaires
• Foie normal
Absence de canal biliaire interlobulaire dans
7  6% des espaces portes
• Ductopénie
Absence de canal biliaire interlobulaire dans
au moins 20% des espaces portes
Crawford et al. Hepatology 1998 ; 28 : 323.
Ductopénie
• ≥ 1 artériole hépatique sans canal biliaire
associé dans >10% des espaces portes
• ≥ 2 espaces portes différents sans canal
biliaire associé à une artériole hépatique
Moreira et al. Am J Surg Pathol 2011 ; 35 : 392.
Cholestases
Cholestase ictérique Cholestase anictérique
• bilirubine élevée
• phosphatases alcalines
élevées
 gGT élevée
• bilirubine normale
• phosphatases alcalines
élevées
 gGT élevée
Cholestase ictérique
Cholestase
isolée
histologique
Lésions
hépatocytaires
prédominantes
Lésions
portales
prédominantes
Cholestase ictérique
Cholestase histologique isolée
•
•
•
•
Médicaments
Obstacle débutant sur les voies biliaires
Septicémie
Foyer infectieux intra- ou extrahépatique
Cholestase ictérique
Cholestase
isolée
histologique
Lésions
hépatocytaires
prédominantes
Lésions
portales
prédominantes
Cholestase ictérique
Lésions hépatocytaires prédominantes
Hépatites aiguës cholestatiques
•virales
•médicamenteuses
•autres
Cholestase ictérique
Cholestase
isolée
histologique
Lésions
hépatocytaires
prédominantes
Lésions
portales
prédominantes
Cholestase ictérique
Lésions portales prédominantes
•
•
•
•
•
Obstacle sur les voies biliaires
Septicémie
Foyer infectieux intra- ou extrahépatique
Lésions de l’artère hépatique
Evolution des ductopénies
Prolifération
cholangiolaire
CK 7
CK 19
Cholangite aiguë par obstacle
•
•
•
•
•
•
Accumulation de bile
Lésions hépatocytaires minimes ou absentes
Espaces portes ronds et oedémateux
Cholangite aiguë
Prolifération cholangiolaire périportale
Evolution possible vers une cholangite
sclérosante
Cholestase anictérique
Absence de lésions des
voies biliaires
intrahépatiques
Présence de lésions des
voies biliaires
intrahépatiques
Cholestase anictérique
Absence de lésions des voies biliaires
• Stéatose
• Lésions mineures non spécifiques
– Inflammation portale
– Inflammation lobulaire
• Granulomes épithélioïdes
• Lésions vasculaires
• Hyperplasie nodulaire régénérative
Cholestase anictérique
Présence de lésions des voies biliaires
Maladies cholestatiques chroniques avec
destruction des canaux biliaires
interlobulaires
Ductopénies
Ductopénies de l’adulte
• Cirrhose biliaire primitive
• Cholangite autoimmune
• Maladie du greffon contre
l'hôte
• Rejet de greffe hépatique
•
•
•
•
•
Sarcoïdose
Lymphome
Médicaments
Cholangite sclérosante
Ductopénie idiopathique
Cirrhose biliaire primitive
• Stade 1 : cholangite chronique destructrice
• Stade 2 : prolifération cholangiolaire
• Stade 3 : fibrose portale et périportale
• Stade 4 : cirrhose
Scheuer PJ. Proc R Soc Med 1967 ; 60 : 1257-60.
Cholangite autoimmune
• Femme de plus de 45 ans
• Histopathologie
– ductopénie
– cholangite chronique destructrice
– granulomes épithélioïdes et gigantocellulaires
• Expression de la sous-unité E2 de la
pyruvate déshydrogénase à la surface des
cellules épithéliales biliaires
Cholangite autoimmune
• Absence d’anticorps antimitochondries
• Taux sérique bas des IgM
• Présence fréquente d’anticorps antinucléaires et
anti-muscle lisse
• Présence d’anticorps anti-anhydrase carbonique
Cholangite autoimmune
=
Cirrhose biliaire primitive sans anticorps
antimitochondries
Cholangite autoimmune
(cirrhose biliaire primitive)
• Phase précoce non ductopénique
– Inhibition de la cholérèse par les médiateurs
chimiques de l’inflammation et les cytokines
– Inhibition réversible sous AUDC ou budésonide
– Expression normale des transporteurs canaliculaires
• Phase tardive ductopénique
– Altérations des transporteurs canaliculaires
Syndrome de chevauchement
CBP-HAI
• Au moins deux critères de CBP
– Phosphatases alcalines > 2N ou gGT > 5N
– Anticorps antimitochondries ≥ 1/40
– Cholangite lymphocytaire destructrice
• Au moins deux critères d’HAI
– ALAT > 5N
– IgG > 2N ou présence d’anticorps anti-mucle lisse
– Activité nécroinflammatoire histologique
modérée ou marquée (critère obligatoire)
Ductopénies de l’adulte
• Cirrhose biliaire primitive
• Cholangite autoimmune
• Maladie du greffon contre
l'hôte
• Rejet de greffe hépatique
•
•
•
•
•
Sarcoïdose
Lymphome
Médicaments
Cholangite sclérosante
Ductopénie idiopathique
LT
CD4
CMH II
Ag
LT
CD8
CMH I
Ductopénie et maladie de Hodgkin
•Infiltration portale par le lymphome ?
•Action cytotoxique des cytokines
– sécrétées par les cellules tumorales intra- ou
extrahépatiques ?
– sécrétées par les cellules inflammatoires
recrutées par la tumeur ?
Hubscher et al. Hepatology 1993 ; 17 : 70.
Ductopénies de l’adulte
• Cirrhose biliaire primitive
• Cholangite autoimmune
• Maladie du greffon contre
l'hôte
• Rejet de greffe hépatique
•
•
•
•
•
Sarcoïdose
Lymphome
Médicaments
Cholangite sclérosante
Ductopénie idiopathique
Cholestase chronique médicamenteuse
•
•
•
•
•
•
•
•
•
•
Phénothiazines
Imipramine
Ajmaline
Halopéridol
Thiabendazole
Amitriptyline
Amineptine
Tolazamide
Troléandomycine
Carbutamide
•
•
•
•
•
•
•
•
•
•
Tolbutamide
Méthyltestostérone
Tiopronine
Xénélamine
Arsenic
Cyproheptadine
Carbamazépine
Phénytoïne
Barbituriques
Toxic oil syndrome
MRP1
MRP3
MRP4
MRP5
MRP6
OATP1A2
MDR3
BRCP
NTCP
OATP1B3
MDR1
OCT1
Bile
FIC1
BSEP
OATP1B1
OAT2
OATP2B1
ABCG5/G8
MRP2
Hépatocytes
Shunt bilio-hépatique
Cholangiocyte
MRP3
MRP2
OATP1A2
OSTa Ostb
ASBT
Ductopénies de l’adulte
• Cirrhose biliaire primitive
• Cholangite autoimmune
• Maladie du greffon contre
l'hôte
• Rejet de greffe hépatique
•
•
•
•
•
Sarcoïdose
Lymphome
Médicaments
Cholangite sclérosante
Ductopénie idiopathique
Cholangite sclérosante primitive
•
•
•
•
Prédominance masculine
Age moyen lors du diagnostic : 40 ans
Survie médiane : 12 ans
Maladie inflammatoire du colon associée
(rectocolite hémorragique) : 75%
• Absence de relation entre l’évolution de la
maladie biliaire et de la rectocolite
hémorragique
Cholangite sclérosante primitive
(22 patients)
• Lésions histologiques caractéristiques : 36%
• Ductopénie : 34%
• Absence de canal biliaire interlobulaire:24%
Chapman et al. Gut 1980 ; 21 : 870.
Cholangite sclérosante primitive
•
•
•
•
Stade 1 : cholangite et fibrose concentrique
Stade 2 : fibrose portale et périportale
Stade 3 : ductopénie marquée et ponts fibreux
Stade 4 : cirrhose
Ludwig et al. In : Liver pathology. Peters, Craig, eds. 1986, 193.
Cholangite sclérosante primitive
Complications
• Infections des voies biliaires
– chirurgie
– manipulations endoscopiques
• Cholangiocarcinome
– diagnostic difficile
– incidence : 1% par an
– justifie une transplantation hépatique précoce
• Risque accru d’adénocarcinome colorectal
(quand maladie inflammatoire intestinale associée)
Cholangite sclérosante primitive
Physiopathologie
• Infections bactériennes ou virales
• Toxines ou métabolites toxiques des
acides biliaires produits par la flore
intestinale
• Mécanisme immunologique
• Prédisposition génétique
Cholangite sclérosante
• Cholangite sclérosante primitive
• Cholangite sclérosante secondaire
–
–
–
–
–
–
–
–
–
infectieuse
toxique (formol, NaCl hypertonique)
ischémique (FUDR, réanimation)
pancréatite autoimmune
pseudotumeur inflammatoire
cholangite à éosinophiles
mastocytose
cavernome portal
autres (histiocytose X, amylose, sarcoïdose, métastases)
Cholangite sclérosante
• Cholangite sclérosante primitive
• Cholangite sclérosante secondaire
–
–
–
–
–
–
–
–
–
infectieuse
toxique (formol, NaCl hypertonique)
ischémique (FUDR, réanimation)
pancréatite autoimmune
pseudotumeur inflammatoire
cholangite à éosinophiles
mastocytose
cavernome portal
autres (histiocytose X, amylose, sarcoïdose, métastases)
Ductopénies de l’adulte
• Cirrhose biliaire primitive
• Cholangite autoimmune
• Maladie du greffon contre
l'hôte
• Rejet de greffe hépatique
•
•
•
•
•
Sarcoïdose
Lymphome
Médicaments
Cholangite sclérosante
Ductopénie idiopathique
Ductopénie idiopathique
Apparition d’une
cirrhose : 4 cas
5 patients
Aggravation de la
fibrose : 1 cas
Décès : 2 cas
( après 3 et 11 ans)
Transplantation :
2 cas
Ductopénie idiopathique de l’adulte
(24 patients)
•
•
•
•
•
•
•
17 femmes et 7 hommes
Age moyen : 41 ans (27 à 57ans)
Asymptomatique : 100%
gGT élevée : 100%
ALAT élevées : 75%
Ductopénie discrète sur la biopsie initiale
Stabilité clinique et réponse à l’ursodiol
Moreno et al. N Engl J Med 1997 ; 336 : 835.
Ductopénie idiopathique de l’adulte
•
•
•
•
Ductopénie de l’enfant à début tardif ?
Cholangite destructrice d’étiologie virale ?
Cholangite destructrice médicamenteuse ?
Cholangite sclérosante primitive intrahépatique?
Cholangite autoimmune
Rejet de greffe
hépatique
Maladie du greffon
contre l’hôte
Lymphomes
Infections
CBIL
Sarcoïdose
Lésions vasculaires
Agents iatrogènes
Sénescence
Cholangite sclérosante
Réponse immune
Infections
Agents iatrogènes
CBIL
Cholestase
Activation des cellules
étoilées
Fibrose et
ductopénie
Apoptose
Prolifération
Transition épithéliomésenchymateuse
Ductopénie
Xénobiotiques
Endotoxines
Autoimmunité
Alloimmunité
Infections
Lésion épithéliale biliaire
Réaction inflammatoire
Résolution
Inflammation chronique des canaux biliaires
Ductopénie
Fibrose
Cancer
Maladies cholestatiques de l’adulte
• Maladies génétiques des transporteurs
– canaliculaires hépatocytaires
– cholangiocytaires
• Maladies inflammatoires
– hépatocytaires
– cholangiocytaires
Maladies héréditaires cholestatiques
• Cholestases intrahépatiques familiales
progressives (PFIC)
• Mucoviscidose : mutations de CFTR (ABCC7)
Cholestases intrahépatiques familiales
progressives (PFIC)
• Type 1 : mutations de FIC1 (ATP8B1)
– Maladie de Byler
– Cholestase récurrente bénigne de type 1 (BRIC 1)
• Type 2 : mutations de BSEP (ABCB11)
– Maladie cholestatique sévère
– Cholestase récurrente bénigne de type 2 (BRIC 2)
• Type 3 : mutations de MDR3 (ABCB4)
– Cirrhose biliaire avec cholangite destructrice
– Microlithiase du sujet jeune (syndrome LPAC)