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ACCRESCIMENTO NON NEOPLASTICO
Esso e’ caratterizzato dalla distrettualita’ e possibilita’ di
reversione al cessare dello stimolo:
- Ipertrofia
- Iperplasia
(Rudolf Virchow)
Tumori: una guerra, da 5000 anni
3000 aC. Papiro Edwin Smith: il cancro della mammella
Ippocrate ( 460 - 370 aC ) descrisse diversi tipi di tumore con la parola greca
carcinos (granchio)
Terapie:
Erodoto: Atossa, Regina di Persia (figlia di Ciro il Grande, moglie di Cambise e
Dario), che dopo essersi nascosto il seno malato nelle bende, ordina ad uno schiavo
di amputare il seno malato con un coltello.
500 aC
Angelina Jolie, 2013 dC
Italia oggi: cause di decesso/anno
~250 000 cardiovascolare,
~ 200 000 tumori :
carcinoma del polmone 35 000, colon-retto 20 000, mammella
12.000, stomaco 10 000, collegati al sistema immunitario 14 000.
John Bennet, 1840. Un caso di “suppurazione del sangue”
-il caso di un operaio, 28 anni. Da 20 mesi spossatezza. Poi,
giugno 1840, un rigonfiamento (“tumore”) nella parte sx
dell’addome (> milza), che cresce, e si arresta dopo 4 mesi.
Incontra Bennet. Passa qualche settimana: febbre, emorragie
improvvise, forti dolori addominali, a intervalli sempre più
brevi. Compaiono “tumori” alle ascelle, inguine, collo.
Terapia: purganti e sanguisughe.
Bennet all’autopsia trova un’enorme quantità di globuli
bianchi nel sangue. Pus! Infezione, che ha portato a morte il
paziente! Ma sorgente del pus? Allora, era il sangue che
spontaneamente si era trasformato in pus..
R. Virchow, 1840. Il caso della cuoca.
- un caso analogo a quello di Bennet. Milza ingrossata da un’enorme
quantità di leucociti, sangue pieno di leucociti, con insorgenza molto
lenta. Per R.W. il caso del “sangue bianco” > 1847 “leucemia”.
Michael Anton Biermer (studente di Virchow), 1860: Maria Speyer.
Bambina di 5 anni. Diventata improvvisamente apatica a scuola e
comparsa di lividi. Biermer la incontra. La mattina dopo febbre e
torcicollo. Striscio di sangue: milioni di cellule leucemiche. La
bambina è in preda a torpore. Il giorno dopo vomito di sangue rosso
vivo e coma. La sera stessa muore.
LA MALATTIA DEL SANGUE BIANCO
R.W. identifica nei “tumori” dei tessuti, ognuno diverso dagli altri,
una unità: nella sua ricerca di una teoria cellulare nella patologia >
“iperplasia patologica, incontrollata”, quindi ben diversa da una vera
iperplasia > oggi: “neoplasia”.
E mentre i seguaci di Bennet trovavano immaginari microrganismi nel
sangue bianco, leucemico, negli anni ‘80 del XIX secolo, altri,
basandosi su R. Virchow, videro nella patologia del “sangue bianco”
una “neoplasia” nel senso di R.W.
Negli anni di fine ‘800 nasceva la distinzione di una
- leucemia “acuta” (febbre, improvvise emorragie, rapidissima
crescita cellulare)
- leucemia “cronica” (indolente, con lento soffocamento di milza e
midollo)
in ogni caso una proliferazione incontrollata di un tipo cellulare, i
linfociti, che soffoca le altre componenti del sangue: scompaiono le
piastrine > lividi, scompaiono i globuli rossi (cefalea da carenza di
ossigeno).
E nella leucemia “acuta”, ai primi del ‘900 si identificarono due
gruppi:
- La leucemia mieloide acuta (di derivazione dalle cellule mieloidi)
- La leucemia linfoblastica acuta ( di derivazione dalle cellule linfoidi
immature) . Tipica del bambino, rapida e letale (il caso di Maria
Speyer)
- mentre se il quadro si originava dalle cellule linfoidi mature si
parlò di linfomi.
L’esito di una leucemia risultava comunque fatale .. (né radiazioni, né
chirurgia possibile:unici approcci nella prima metà del ‘900)
(Sydney Farber, New England Journal of Medicine, 1948: Temporary
remissions of Acute Leukemia in children produced by folic acid
antagonist, aminopterin)
NEOPLASIA (crescita nuova, incontrollata, di Rudolf
Virchow)
Insieme di una popolazione di cellule somatiche di origine
monoclonale che ha subito una serie di peculiari
modificazioni genetiche (trasformazione neoplastica) che la
portano all’ acquisizione della capacità alla proliferazione
autonoma.
Essa e’ (almeno teoricamente) illimitata e consegue alla
perdita della dipendenza dai meccanismi che controllano la
moltiplicazione.
Possono essere colpiti molteplici e diversi siti genomici.
Puo’ interessare qualunque citotipo (> diversi tipi di tumori)
CARATTERISTICHE DI CRESCITA
Complesso di malattie: in comune: crescita cellulare
abnorme per alterazione dei circuiti genetici che controllano
la divisione e la morte cellulare.
Crescita illimitata
Non distrettuale
In vitro: non dipendenza o scarsa dipendenza da siero.
TUMORE e NEOPLASIA
Tumefazione. Aspetto macroscopico di una massa rilevata
nel sito di origine. Di per sé non sinonimo di neoplasia.
Comunemente esso si definisce con il concetto di neoplasia:
cellule con nuove caratteristiche.
TUMORE e NEOPLASIA
Comunemente esso si definisce con il concetto di neoplasia:
cellule con nuove caratteristiche.
Origine monoclonale, anche se la popolazione e’ eterogenea:
-fenomeni mutazionali
-cambiamenti di espressione
-fenomeni selettivi nella crescita
(neoplasia come entita’ cellulare dinamica, in continua
evoluzione)
CANCRO
Da Cancer: granchio. Sono le chele del crostaceo:
propaggini che partono da un corpo centrale per avvinghiare
cio’ che lo circonda (infiltrazione e invasione dei tessuti
limitrofi). E’ la caratteristica dei tumori maligni epiteliali.
TUMORI BENIGNI
Sviluppo di tipo espansivo. Se di origine dall’ epitelio
ghiandolare (adenomi) sono avviluppati da una capsula di
tessuto connetivo fibroso che lo delimita.
Mantengono la maggior parte delle caratteristiche
morfologiche e funzionali delle corrispondenti cellule
normali.
Non invadono. Non infiltrano. Non recidivano se escissi.
Non danno metastasi (autotrapianto a distanza)
Non danno cachessia.
La citoarchitettura e’ abbastanza conservata.
E’ neoformazione locale.
TUMORI BENIGNI
Patologia da tumore benigno:
-da compressione (atrofia tessuti circostanti). Es. T.
benigno dell’ ipofisi > compressione del chiasma ottico.
-da iperfunzione
TUMORI MALIGNI
Il fenotipo e’ diverso da quello di origine, sia da un punto di
vista morfologico che funzionale > atipie morfologiche.
Se anaplastico: impossibile risalire al citotipo di origine.
E’ infiltrativo:
es., se epiteliale, non rispetta il confine della membrana
basale > nel derma forma focolai;
supera pareti dei capillari e dei vasi linfatici > emboli
neoplastici > diffusione metastatica.
Recidiva e dà cachessia: progressivo e rapido decadimento
dell’ organismo, perdita ponderale massiccia, astenia e
apatia; edemi (per squilibri metabolici, ipoalbuminemia) e
anemia. Cachectina.
TUMORI BENIGNI E BENIGNI
Un tumore benigno puo’ evolvere in maligno.
Distinzione benigno/maligno, comportamento biologico di
un tumore: esame morfologico e immunoistochimico del
tessuto da campioni bioptici o su frammenti di materiale
operatorio.
CLASSIFICAZIONE
Esistono alcune centinaia di tipi diversi. Quadri
microscopici differenti circa 1000.
Criteri: istogenetico (di derivazione epiteliale,
connettivale,..)
Vi sono eccezioni:
- c. morfofunzionale : APUDomi (da Amine Precursor
Uptake Decarboxilase): da elementi endocrini del sistema
gastrointestinale, sintetizzanti DOPA e 5-HT.
- c. dall’ Autore: Morbo di Hodgkin, tumore di Wilms..
CLASSIFICAZIONE
- “oma”: tumore (benigno o maligno), dal citotipo o tessuto
di origine:
benigno: fibroma (dal connettivo fibroso)
adenoma (dall’ epitelio ghiandolare)
maligno: epitelioma (dall’ epitelio)
sarcoma (dal connettivo)
GRADAZIONE e STADIAZIONE
A scopo diagnostico, prognostico e terapeutico sono stati
sviluppati i criteri di gradazione e stadiazione.
GRADAZIONE
Si stabilisce dall’ aspetto microscopico al fine di stabilire il
grado di anaplasia, cioe’ di sdifferenziazione.
I grado: tumore ben differenziato
IV grado: tumore molto sdifferenziato o anaplastico
Es. Carcinoma mammario:
I grado: 80% di sopravvivenza a 5 anni
IV grado: 20% di sopravvivenza a 5 anni.
STADIAZIONE
Si stabilisce dall’ estensione del processo tumorale.
Si utilizza il sistema TNM.
T (1-4): estensione del tumore
Tis: tumore in situ
N(0-4): grado di coinvolgimento dei linfonodi regionali
M(0-1): metastasi SI/NO
LESIONI PRECANCEROSE e DISPLASIA
Cheloidi e leucoplachia.
Displasia: alterazione delle dimensioni, aspetto e
organizzazione delle cellule differenziate in quel tessuto.
Es. cellule della cavita’ vaginale. PAP test per la
prevenzione del cancro della cervice uterina.
CIN (Cervical Intraepithelial Neoplasia) 1,2,3. Cis.
La membrana basale non viene superata
ASCUS. ASC-US. ASC-H
LSIL. HSIL
Lesione displastica di alto grado
Metaplasia
N
N
Metaplasia
ASC-US/LSIL
H-SIL
HSIL
HPV !:
Cancro della Cervice
Uterina
ONCOGENI E GENI ONCOSOPPRESSORI
(ANTIONCOGENI)
La scoperta degli oncogeni e dei geni oncosoppressori ha
confermato al di là di ogni dubbio che il cancro e’ causato
da alterazioni geniche, presentate in un clone cellulare.
Genesi dei Tumori
1) Alterazione a livello di uno o piu’ oncogeni
2) Instabilità genomica
3) Selezione Darwiniana
ONCOGENI E ANTIONCOGENI
Sono piu’ di 100, e molti rimangono ancora da identificare.
L’azione di molti e’ ancora sconosciuta, e sovente in
interazione reciproca tra loro.
Si ritiene comunque che essi agiscono sulle sequenze di
segnali che controllano, modulando positivamente o
negativamente, il ciclo cellulare o i programmi di
differenziazione.
ONCOGENI
Geni codificanti proteine, la cui funzione abnorme e’
responsabile della trasformazione cellulare e della
progressione neoplastica.
Generalmente corrispondono a segnali proliferativi positivi,
se negativi > antioncogeni o oncosoppressori.
ONCOGENI
Scoperti nei retrovirus e quindi nei tumori umani non di
origine virale, sono stati poi dimostrati presenti in forma
fisiologica nelle cellule normali (dove prendono il nome di
protooncogeni).
ONCOGENI
E’ dalla loro abnorme attivazione (es. mutazione indotta da
radiazioni, virus, cancerogeni chimici, o spontaneamente)
che i prodotti codificati inducono quelle peculiarita’
biologiche caratteristiche delle cellule maligne.
ANTIONCOGENI o GENI SOPPRESSORI DEL
CANCRO
Geni che modulano negativamente l’ espressione dei segnali
proliferativi , e quindi dei protooncogeni. La loro assenza
porta all’ abnorme espressione dei protooncogeni
(>oncogeni) o, comunque, alla rimozione dei segnali
negativi per la proliferazione. Sono caratteristici dei quadri
di familiarita’ ed ereditarieta’ del rischio tumorale.
ANTIONCOGENI o GENI SOPPRESSORI DEL
CANCRO
P110 RB-1 la sua delezione e’ causa di retinoblastoma
(proteina DNA-binding quale fattore di trascrizione
negativo)
p53: Inattivata da virus (papilloma, HPV 16/18). Ne
esistono forme mutate che si legano alla forma normale
inattivandola. Coinvolta nel 50% dei tumori umani.
Quando un Protooncogene diventa un ONCOGENE:
A) ABNORME ATTIVAZIONE
1)quantitativamente abnorme.
2) inappropriata fuori luogo
3) inappropriata fuori tempo
4) abnorme per mutazione
ONCOGENI: ABNORME ATTIVAZIONE
1)quantitativamente abnorme. Es. eccessiva espressione
della tirosinchinasi p60src
ONCOGENI: ABNORME ATTIVAZIONE
2)inappropriata fuori luogo. La proteina viene espressa in un
tessuto in cui di solito essa e’ assente. Le cellule esibiscono
impropriamente recettori o producono fattori di crescita
(oncogene sis/PDGF) impropri per quel tipo di cellule,
cosicche’ essa diventa bersaglio improprio o attrice di una
stimolazione autocrina.
ONCOGENI: ABNORME ATTIVAZIONE
3)inappropriata fuori tempo. Espressione di una proteina che
dovrebbe essere normalmente espressa in periodi particolari,
della vita embrionale o in processi riparativi. L’ attivazione
di geni della morfogenesi (oncogene rel) innesca una
impropria cascata di attivazione di altri geni (presenza di
antigeni carcino-embrionali, alfa-fetoproteina).
ONCOGENI: ABNORME ATTIVAZIONE
4) abnorme per mutazione.
Per mutazione puntiforme: es. il gene ras. La p21ras a causa
della sostituzione di 2 AA (12 e 59) presenti nel sito di
legame per il GTP, acquista una maggiore affinita’ per il GTP
> eccessivo segnale in senso proliferativo.
Per mutazione da delezione parziale. Vengono persi i
domini di modulazione negativa. Es l’ oncogene erb.B:
recettore troncato, liberamente solubile nel citosol, di cui
rimane solo il dominio catalitico tirosin-chinasico >
l’attivazione diventa costitutiva e il recettore non puo’ essere
disattivato.
B) ONCOGENI E E ANTIONCOGENI: ESEMPI DI
MECCANISMI MOLECOLARI DI ATTIVAZIONE E DI
INATTIVAZIONE
1) alterazione delle sequenze esoniche del gene stesso
2) fenomeni di amplificazione genica (polisomie: trisomie
6,8,18,21; HSR o homogenously staining regions : centinaia di copie
di N-myc – nel neuroblastoma; DMs – double minutes, cioè materiale
genomico extra-cromosomico)
3) i meccanismi di regolazione dell’ espressione di un gene
- un nuovo promoter o un nuovo enhancer portato da un
virus, o da un’alterazione cromosomica
- traslocazione o inversione- siti fragili: locus bcr (break
point cluster region) in 22q12.
- alterazione di microRNA regolatori
C) GENI COINVOLTI NELLA PROGRESSIONE
TUMORALE
- oncogeni: segnali positivi per la proliferazione
- oncosoppressori o antioncogeni: segnali negativi per la
proliferazione
- geni coinvolti nell’ apoptosi. bcl-2: protegge dall’
apoptosi. Attivato nel 70% dei linfomi follicolari e 20% dei
linfomi diffusi, oltre al K cutaneo, intestinale e polmonare.
- geni coinvolti nella differenziazione
- geni coinvolti nella relazione con il microambiente
Contribuiscono alla rapida crescita del tumore, all’
invasione o alla metastatizzazione o alla perdita della
differenziazione.
- sequenze regolatrici
D) Vie della tumorigenesi
- Per ogni tumore, in genere, alcuni tra un centinaio di
differenti geni possono essere coinvolti.
Raggruppabili in tutti i tumori in SETTE vie identificate:
- WNT
- Hedgehog
- Transforming growth factor-Beta
- Canali del Calcio
- Mitogen-activated protein Kinase (MAPK)
- Cell cycling
- Apoptosi
Peculiarita’ della cellula neoplastica in rapporto alle
caratteristiche di invasivita’ della cellula neoplastica
In vitro:immortali
perdita della inibizione da contatto (perdita della inibizione della
crescita da densita’). Le cellule normali in vitro esibiscono le seguenti
caratteristiche: moltiplicazione limitata nel tempo (30-50 generazioni
max.), perdita della mobilita’ e dell’ attivita’ moltiplicativa una volta
che esse giungono in contatto tra loro cosi’ da formare un singolo
mostrato, necessita’ di fattori di crescita per la loro moltiplicazione e
sopravvivenza (supplementati con siero fetale di vitello). Le cellule
tumorali risultano immortali (linee cellulari), non presentano
l’inibizione da contatto, accavallandosi le une sulle altre, con
formazione di tipici ciuffi, non hanno dipendenza (o molto poca) da
siero.
Peculiarita’ della cellula neoplastica in rapporto alle
caratteristiche di invasivita’ della cellula neoplastica
La produzione autocrina di fattori dicrescita (o di sostanze
fortemente omologhe) – prodotti da oncogeni – ne e’ la base
interpretativa, insieme a modifiche della superficie cellulare
(le cellule tumorali esposte ad emimolecole di una lectina
vegetale – concanavalina A, legantesi a specifici recettori
non piu’ mascherati come nella cellula normale –
riacquistano l’ inibizione da contatto).
Peculiarita’ della cellula neoplastica in rapporto alle
caratteristiche di invasivita’ della cellula neoplastica
modificazioni dell' adesivita' intercellulare: riduzione
dell' adesivita' omotipica, aumento adesivita' eterotipica
- diminuizione dell' adesivita' omotipica per aumento
negativizzazione della superficie (per > gruppi carbossilici
dell' acido sialico e > gruppi fosfolipidici) e per riduzione
quantita' ioni calcio
- ridotta o alterata espressione di CAM omofiliche
CAM (Cell-cell adhesion molecules): glicoproteine mobili
transmembranacee, emergenti dalla superficie della cellula, e
interagenti in sede intracitoplasmatica con proteine cellulari.
-superfamiglie delle integrine: calcio-dipendenti,
eterodimeriche -catene alfa e beta - interagiscono con le proteine
della matrice extra- cellulare: - VLA, FNR, VNR, LMR
o tra cellule: LFA-1 leucocitarie con l'endotelio ( con le IgCAM:
ICAM-1 e ICAM-2)
.
-superfamiglia delle immunoglobuline-like: IgCAM:
citoadesione omofilica ed eterofilica, calcio indipendenti
specifiche per il riconoscimento della superficie cellulare - N-CAM,
MAG (myelin associated glycoprotein); ICAM-1, ICAM-2, VCAM;
CEA, CD2, LFA-3, Contattina,….
-famiglia delle caderine: citoadesione omofilica,
calciodipendenti, costituite da 3-5 unita' ripetitive di 100 AA.
Uvomorulina o E-caderina, Desmogleina, L-CAM,..
- famiglia delle selectine:E-/P-/L-selectine, si legano ad
antigeni sialilati
Peculiarita’ della cellula neoplastica in rapporto alle
caratteristiche di invasivita’ della cellula neoplastica
produzione di sostanze attive sulla matrice
extracellulare: produzione di PA (attivatore del
plasminogeno -urochinasi- producente plasmina dal
plasminogeno presente nella matrice; la plasmina attacca
proteine della matrice quali la fibronectina), di collagenasi
(metalloproteasi, Ca++ e Zn++ dipendenti), catepsina B
(enzima lisosomiale che degrada actina, miosina, laminina,
proteoglicani, collageno IV). NB: la massiccia produzione di
lattato, per l’aumentata glicolisi anaerobia, rende acido il
mezzo, aumentando l’ attivita’ degli enzimi proteolitici
summenzionati.
Peculiarita’ della cellula neoplastica in rapporto alle
caratteristiche di invasivita’ della cellula neoplastica
aumentata locomozione nelle cellule neoplastiche: La
cellula neoplastica in linea di massima e’ piu’ veloce della
corrispondente cellula normale. Essa produce inoltre almeno
una proteina chemiocinetica, AME (Autocrine Motility
Factor). Il movimento cellulare, ancora poco conosciuto nel
suo meccanismo molecolare, avviene con l’emissione di
lamelle motorie dalla quale emergono dei pedicelli
denominati lamellipodi – diametro 70 nm – i quali fanno
perno sul substrato, la contrazione della membrana e la
rottura del contatto e la formazione di nuovi ne permettono
l’ avanzamento in modo lombrichiforme.
Peculiarita’ della cellula neoplastica in rapporto alle
caratteristiche di invasivita’ della cellula neoplastica
produzione di fattori per la formazione di vasi e stroma:
questo e’ il punto che segna la transizione dal noduletto di 1
mm di diametro (1 milione di cellule), avascolare,
corrispondente ad es. al carcinoma intraepiteliale o
carcinoma in situ, al tumore invasivo: con la neogenesi di
uno stroma proprio e di capillari, si assiste alla sua
moltiplicazione incontrollata, alla disgregazione litica del
derma e alla sua infiltrazione: sono avvenuti cambiamenti
genomici e processi selettivi che hanno fatto acquisire nuove
attivita’ funzionali e modificazioni morfologiche.
Peculiarita’ della cellula neoplastica in rapporto alle
caratteristiche di invasivita’ della cellula neoplastica
produzione di fattori per la formazione di vasi e stroma:
L’ attivita’ angiogenetica e’ un punto chiave nel passaggio
al tumore invasivo (Folkman: cellula trasformata >
iperplasia nel contesto del tessuto ospite > displasia >
neovascolarizzazione, neoformazione dello stroma, e
attivita’ invasiva > metastatizzazione NB: il processo puo’
arrestarsi ad uno degli stadi o puo’ proseguire).
Peculiarita’ della cellula neoplastica in rapporto alle
caratteristiche di invasivita’ della cellula neoplastica
produzione di fattori per la formazione di vasi e stroma:
La descrizione del fenomeno e’ dinamica e coinvolge il
resto dell’ organismo: da una parte i fattori angiogenetici
sono propri sia della cellula neoplastica che delle cellule
infiltranti il tumore quali i linfociti T, i macrofagi e i
mastociti (aFGF, bFGF, alfa e beta TGF, alfa TNF, IL-1
alfa, angiogenina, eparina), dall’ altra, fattori
antiangiogenetici possono essere prodotti dall’ organismo
bloccando la crescita tumorale. Parallelamente, la cellula
neoplastica appare in grado di sintetizzare stroma (con
possibili alterazioni non solo quantitative ma anche di tipo
qualitativo: collageno di tipo embrionale) e/o di indurre la
popolazione di fibroblasti ad incrementarne la sintesi.
TUMORI E ETIOLOGIA
Base della trasformazione neoplastica sono piu’ eventi
mutazionali (mutazioni puntiformi, delezioni, inserzioni,
traslocazioni, amplificazioni).
……………………………
Fattori ambientali: fisici, chimici e biologici: 80%
Fattori endogeni, senza substrato ereditario 10-15 %
“
“
con substrato ereditario
5-10% (?)
………………………………
TUMORI E ETIOLOGIA
Base della trasformazione neoplastica sono piu’ eventi
mutazionali (mutazioni puntiformi, delezioni, inserzioni,
traslocazioni, amplificazioni).
Fattori ambientali: fisici, chimici e biologici: 80%
- biologici (20%): papilloma virus, herpes virus, retrovirus, … Azione
“lenta” (inserzione c/o protooncogene) o “acuta” (v-onc)
- fumo (vita media -10 aa, 70 000 morti, 7 miliardi di euro), alcool, obesità.
- Bistecche “ben” cotte alla fiamma del gas, diete ricche di carne (carcinoma
intestinale +30%)
[ma: diete ricche di pomodoro (-30% tumore alla prostata)],
- muffa del pane,
- inquinanti ambientali (fibre di amianto >asbestosi>mesotelioma [1943--- 1992]
- SENTIERI, SSN, 2012: Italia: 57 aree sin, 10% popolazione > +15%. Taranto
(ILVA)
- radon nei muri, diagnostica con raggi-x e radioisotopi, esperimenti nucleari
LA STORIA NATURALE DEL TUMORE
La storia naturale di un tumore presenta uno sviluppo a
stadi. Si riconoscono dopo numero studi sperimentali,
almeno didatticamente, 3 fasi: di iniziazione, di promozione
e di progressione. Uno studio piu’ dettagliato, emblematico
della lesione neoplastica umana, e’ quello del carcinoma del
colon-retto in cui si evidenzia l’ evoluzione multistadio della
lesione neoplastica, rapportata alle modificazioni
genomiche.
LA STORIA NATURALE DEL TUMORE: IL TUMORE
DEL COLON-RETTO.
L’ epitelio colico normale evolve ad epitelio iperplastico,
questo primo stadio si correla a mutazione o delezione a
livello del cromosoma 5q21-q22 del gene oncosoppresssore
APC (Adenomatosis Polyposis Coly, ereditato gia’ mutato
nella Familial Adenomatosis Polyposis). APC e’ una
proteina che si associa ad una CAM: la E-caderina, legata
nel citoplasma all’ alfa e beta catenina.
LA STORIA NATURALE DEL TUMORE: IL TUMORE
DEL COLON-RETTO.
Si sviluppa quindi il polipo adenomatoso (adenoma villoso,
tubulo-villoso, tubulare) con alterazioni displastiche di vario
grado: lieve, moderata e grave. Lo sviluppo del polipo
adenomatoso e la sua ingravescenza (Adenoma di classe I, II
e III) si accompagna alla mutazione a livello di 12p12.1 del
gene k-ras (Kras2 nell’ uomo). Il k-ras e’ un protooncogene
codificante per una proteina G regolatrice causante una
cascata serina/treonina proteinchinasica. La mutazione porta
ad un perenne stato di attivazione, stimolando perennemente
la crescita cellulare. Si associano inoltre l’attivazione del cmyc e l’ipometilazione del DNA, condizionante instabilita’
genetica e favorendo successivi eventi mutazionali.
LA STORIA NATURALE DEL TUMORE: IL TUMORE
DEL COLON-RETTO.
La delezione a livello di 18q21 porta alla perdita dell’
oncosoppressore DCC (Deleted in Colorectal Cancer),
codificante per una molecola di adesione della superfamiglia
delle immunoglobuline, la N-CAM (riscontro nel 50% degli
adenomi con grave displasia), e la delezione successiva dell’
oncosoppressore p53 (attivita’ repressoria per numerosi
geni: DNA polimerasi, IL-6, Bcl2), per mutazione o
delezione del gene p53 posto nel cromosoma 17p13.1 (7595% dei carcinomi del colon), porta al quadro del
carcinoma.
Ulteriori danni genomici producono la metastatizzazione.
TUMORI E EREDITARIETA’
Per via dominante o recessiva
NB si eredita solo un “fattore di rischio
TUMORI E EREDITARIETA’
- rischio ereditario specifico, es. retinoblastoma, tumore
di Wilms
- rischio ereditario generico (es Xeroderma
pigmentosum) (deficienze del sistema enzimatico di
riparazione del DNA; difetto sistema immunitario).
TUMORI E EREDITARIETA’
Genetic testing
BRCA1- BRCA2 (proteine di riparazione del DNA)
www3.unisi.it/.../Il%20carcinoma%20mammella%20e%20ovaio_Mattina.
BRCA1 mutato: 10-20% dei tumori alla mammella (e ovaio).
46 000/anno > 5000, con rischio 70-80%(8% nella p. normale)
TUMORI E EREDITARIETA’: IL RETINOBLASTOMA
Retinoblastoma: come in tutti i tumori a substrato
ereditario e’ coinvolto un oncosoppressore, che risulta
inattivo o mancante. Il soggetto eredita una mutazione a
carico del locus RB1 situato in uno dei due cromosomi 13
(condizione di emizigosi, per mutazione a carico di una
cellula germinale): la proteina p110RB1 risulta inefficiente
(fase di iniziazione della cancerogenesi chimica).
TUMORI E EREDITARIETA’: IL RETINOBLASTOMA
Se dopo la nascita l’ altro cromosoma 13 ha una mutazione
dello stesso locus (mutazione somatica a carico delle cellule
della retina, in questo caso) si ha, in eta’ pediatrica, lo
sviluppo del tumore (fase di promozione della cancerogenesi
chimica).
TUMORI E EREDITARIETA’: IL RETINOBLASTOMA
Lo stesso tumore puo’ avvenire per sviluppo di ambedue le
mutazioni di tipo somatico (ma allora e’ di tipo monofocale
e di comparsa piu’ tardiva – forma non ereditaria ). Da
notare che per quanto sia indispensabile la mutazione nei 2
alleli per la p110, perche’ il tumore possa svilupparsi altre
alterazioni genomiche risultano necessarie (ad es.
amplificazione del c-myc) (fase di progressione dei tumori).
TUMORI E EREDITARIETA’: IL RETINOBLASTOMA
La p110 ha ruoli chiave: se gli occhi vengono enucleati
prima della comparsa della metastasi rimane un alto rischio
per un osteosarcoma, inoltre, molti altri tumori presentano
assenza o in attivazione dello stesso gene (carcinoma
mammario, della vescica, della prostata,..). Viceversa, le
proteine trasformanti di virus oncogeni, quali l’ Epstein-Barr
o il virus del papilloma, causano l’inattivazione della p110.
Oggi nel mondo, vengono diagnosticati/anno 13 milioni di tumori maligni
8 milioni di persone morte/anno di tumore
LA TERAPIA DEL “CANCRO”
Roma imperiale:
Celso: chirurgia; Galeno: purganti (e fino al XIX secolo).
Ai primi decenni del ‘900: chirurgia + radioterapia
Nuove strade: S. Farber, 1948 (chemioterapia: LLA oggi: 70% di guarigione con la
chemioterapia)
Oggi: Chirurgia, radioterapia, chemioterapia, terapia ormonale
& bioterapia specifica tumorale (target)
GLIVEC
BIOTERAPIA SPECIFICA
TUMORALE
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GIST
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GLIVEC
GLIVEC
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Her2/neu (c-erb-B2): recettore EGF
HERCEPTIN
TARCEVA
Full Prescribing Information
Tarceva is a small molecule
human epidermal growth
factor type 1/epidermal
growth factor receptor
(HER1/EGFR) inhibitor which
demonstrated, in a Phase III
clinical trial, an increased
survival in advanced nonsmall cell lung cancer
(NSCLC) patients.
RITUXAN
Cellule immunitarie riprogrammate
Leucemia linfoblastica acuta a cellule B, chemioterapia resistente
Linfociti T addestrati
con HIV disattivato (*)
contro i B mutati
10 maggio 2013
Un altro trial per LLA di adulti con recidiva
dopo chemioterapia utilizzando linfociti T a cui
viene inserito il gene per il CD19 ha originato
risultati positivi: Science Transnational Medicine,
marzo 2013